Câncer de Colo de Útero

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Câncer de colo de útero
Referências: - BRASIL. Instituto Nacional de Câncer. Diretrizes brasileiras para o rastreamento do câncer do colo do útero. 2 ed. Rio de Janeiro: INCA, 2016. BRASIL. - Caderno de Atenção Básica: Controle dos cânceres do colo do útero e da mama. 2ª ed. Ministério da Saúde./ - Rastreio, diagnóstico e tratamento do câncer de colo de útero, FEBRASGO, 2017./ - Oncologia Básica. – Carlos Viera 1. ed./ e Conceito e Magnitude Do CCU do site do INCA.
Objetivos: Explicar o mecanismo do HPV no desencadeamento do CCU e na história natural da doença. / Analisar o CCU (epidemiologia, fatores de risco, quadro clínico, tipos histológicos, diagnóstico, prognóstico, tratamento)/ relacionar os fatores socioeconômicos, étnicos e culturais relacionados a doença e os programas do MS na prevenção da doença/ Interpretar o exame citopatológico (BETHESDA) e a conduta.
ANATOMIA E HISTOLOGIA DO ÚTERO
O útero é um órgão oco com paredes espessas e faz parte do aparelho reprodutor feminino que está situado no abdome inferior, na pelve menor (não gravídico), com o corpo sobre a bexiga urinária e o colo entre a bexiga urinária e o reto. É dividido em corpo (2/3 superiores e inclui o fundo uterino), istmo (mede +- 1 cm e separa o corpo e colo) e colo (porção inferior do útero, que tem uma porção supravaginal e outra que se projeta pro canal vaginal – parte superior da parede anterior). 
O colo do útero apresenta uma parte interna, que forma o canal cervical (endocérvice), revestido por epitélio colunar simples. A parte externa, que mantém contato com a vagina, é chamada de ectocérvice e é revestida por epitélio escamoso e estratificado. Então o endo tem um tecido mais simples e fino que o ecto. Entre esses dois epitélios, encontra-se a junção escamocolunar (JEC) ou zona de transformação, que é uma “linha” que pode estar tanto na ecto como na endocérvice, dependendo da situação hormonal da mulher.
 Na infância e no período pós-menopausa, geralmente, a JEC situa-se dentro do canal cervical. Já durante a fase reprodutiva da mulher, geralmente, a JEC situa-se no nível do orifício externo ou para fora desse (ectopia ou eversão). Nesse caso, a JEC, o epitélio colunar fica em contato com um ambiente vaginal ácido, hostil a essas células. Assim, ocorre metaplasia escamosa das células tentar adaptar a esse novo local. 
Nessa região pode haver a presença de estruturas císticas sem significado patológico, chamadas de Cistos de Naboth. Além de ser nessa zona onde se localiza 90% das lesões precursores ou malignas do colo uterino.
CONCEITO E EPIDEMIOLOGIA
O CCU é caracterizado pela replicação desordenada do epitélio de revestimento do útero, comprometendo o estroma (que é o tecido subjacente) e, por ser um câncer, pode invadir estruturas e órgãos contíguos ou a distância. 
É uma doença lenta, sua progressão pode durar de 10 a 20 anos. Há 2 principais categorias de carcinomas invasores do colo do útero, dependendo da origem do epitélio comprometido. Os dois são causados por infecção persistente por tipos oncogênicos de HPV: 
 Carcinoma epidermoide: mais incidente e acomete o epitélio escamoso ( chega até a representar 90% dos casos). 
 Adenocarcinoma: mais raro e que acomete o epitélio glandular. 
O câncer do colo do útero é o 3º tipo de câncer que mais leva mulheres a óbito no Brasil. Em 2019, ocorreram 6.596 óbitos por esta neoplasia, representando uma taxa de mortalidade por este câncer de 5.33/100 mil mulheres. Anualmente morrem no mundo 311 mil mulheres por esse câncer. Ficando atrás do câncer de mama e de brônquios e pulmões. 
E como a fase inicial costuma cursar sem sintomas, o diagnóstico sem prevenção acaba sendo mais tardio, e isso reflete na taxa de incidência e mortalidade no Brasil quando comparadas com outros países-> Comparando com países em desenvolvimento apresentam valores intermediários, mas em relação aos países desenvolvidos, com programas de detecção precoce bem estruturados, as taxas do Brasil são bem mais altas.
Os países da América Latina e, sobretudo, de regiões mais pobres da África, apresentam valores bastante elevados, mostrando a influência dos fatores socioeconômicos na incidência desse câncer. 
Segundo o INCA, existe diferenças regionais da incidência da doença no Brasil. Sendo na região norte onde mais ocorre e onde tem a mortalidade mais alta, seguida do centro-oeste/nordeste, sudeste e sul.
É o único câncer genital feminino que pode ser prevenido por uma técnica de rastreamento eficiente e de baixo custo, que permite diagnóstico e tratamento ainda na fase pré-maligna. 
ETIOLOGIA (HPV) E FATORES DE RISCO
O fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer de colo uterino é a presença do vírus HPV (papilomavírus humano) com seus subtipos oncogênicos, principalmente o 16 e 18. Obs! A infecção pelo HPV é muito comum, até 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-la ao longo de suas vidas. Cerca de 290 milhões de mulheres são portadoras do HPV, sendo que 32% estão infectadas pelos tipos 16, 18 ou ambos; indicando que o câncer é um desfecho raro, mesmo na presença da infecção pelo HPV.
ENTÃO-> a infecção pelo HPV é um fator necessário, mas não suficiente para o desenvolvimento do CCU. 
Na maioria das vezes, a infecção é transitória e regride espontaneamente, entre 6 a 2 anos após a exposição. Quando a infecção persiste é causada por um tipo viral oncogênico, logo o tipo e carga viral atuam na regressão/ persistência do quadro. 
Outros fatores associados incluem: 
 A idade, sendo que a maioria das infecções por HPV em mulheres < 30 anos regride espontaneamente, ao passo que acima dessa idade a persistência é mais frequente. 
 Início precoce de atividade sexual (< 16 anos), alto número de parceiros sexuais e história de verrugas genitais. 
 Pacientes imunossuprimidas usando drogas imunossupressoras. 
 Tabagismo/ exposição ao ambiente do tabaco: agentes carcinogênicos específicos do tabaco, presentes no muco e epitélio cervical, podem danificar o DNA das células do colo uterino, propiciando o processo neoplásico. 
 Genética
ETIOPATOGENIA
Os HPV são vírus capazes de infectar a pele ou as mucosas. Existem mais de 150 tipos diferentes, dos quais 40 podem infectar o trato genital. Destes, 12 são de alto risco e podem provocar câncer e outros podem causar verrugas genitais. 
 Baixo risco: 6 e 11 
 Provável risco: 26,53, 66 
 Alto risco: 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58, sendo que o 16 e 18 são responsáveis por cerca de 70 % dos CCU. 
O HPV se insere nas células escamosas imaturas da zona de transformação através de alguma microlesão e depois integra seu DNA ao DNA do hospedeiro. Usando o DNA do hospedeiro, o HPV produz grandes quantidades de duas de suas proteínas, E6 e E7, assim elas são importantes na amplificação do genoma viral. Essas proteínas são responsáveis por BLOQUEAR A AÇÃO DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR, “EMPURRANDO” as células escamosas maduras através do ciclo de replicação celular, como a p53 e a pRB. O resultado final é a replicação descontrolada de células epiteliais cervicais que são resistentes a apoptose ou a morte celular programada normal.
SINAIS CLÍNICOS DO HPV
O HPV inicialmente apresenta-se, na maioria dos casos, assintomático+ lesões subc
Lesões subclínicas-> lesões subclínicas (inaparentes) visíveis apenas após o Papanicolau e/ou colposcopia, geralmente essas lesões são precursoras do CCU. 
Lesões clínicas-> (lesão macroscópia) também são conhecidas como verruga genitais ou condiloma acuminado. Podem ser únicas ou múltiplas, restritas ou disseminadas, de tamanho variável, planas ou exofíticas (externizam pelo órgão), dolorosas, que se fragmenta facilmente e/ou pruriginosas. As localizações + frequentes são a vulva, períneo, região perianal, vagina e colo. Menos frequente podem estar presentes em áreas extragenitais como conjuntiva, mucosa nasal, oral e laríngea.
Lesões precursoras-> 
As alterações pré-cancerosas podem ser divididas em alterações escamosas - neoplasias intraepiteliais escamosas (NIC), grau I, II e III, conforme o comprometimento do epitélioescamoso. 
NIC I: tem taxas de regressão espontânea muito altas e baixa probabilidade de progressão para câncer. Normalmente não é considerada lesão pré-invasiva, diferentemente das NIC II e III e do adenocarcinoma in situ, quando é acometimento do epitélio glandular (10%). 
OBS: Classificação de Richardt (1967): considerou as displasias como um processo de proliferação neoplásica intraepitelial e introduziu o termo Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC): 
NIC I: Baixo grau, presença de células atípicas em até 1/3 do epitélio proximal da membrana. 
NIC II: alto grau, presença de células atípicas avançando 2/3 proximais do epitélio. 
NIC III: alto grau, presença de células atípicas em mais de 2/3 do epitélio.
Carcinoma in situ: quando a atipia celular atinge todas as espessuras do epitélio, mas não ultrapassa a membrana basal.
QUADROS CLÍNICOS
Fase inicial: assintomática ou pouco sintomática. A disseminação ocorre, na maioria das vezes, por via linfática, envolvendo os linfonodos pélvicos. 
Progressão/ Invasão: CCU cresce localmente, atingindo vagina, tecidos paracervicais e paramétricos. Há, nesse caso: 
 Secreção vaginal amarelada, fétida e até sanguinolenta. 
 Ciclos menstruais irregulares, sangramento (durante ou após relação, esforço), dispaureunia (dor genital durante relação). 
 Dor pélvica 
Fase avançada: a dor pélvica se intensifica e aparecem outros sintomas 
 Anemia: em virtude do sangramento 
 Dor lombar: comprometimento da uretra 
 Hematúria e alterações miccionais: invasão da bexiga 
 Alterações no habito intestinal: invasão do reto
EXAMES PARA DIAGNÓSTICO E RASTREIO
 História clínica + exame ginecológico: O exame físico deve ser completo com avaliação das mamas, linfonodos supraclaviculares, axilares e inguinais (para avaliar metastáse), tórax, abdome e vulva. 
Já no exame ginecológico, deve-se realizar: toque vaginal e retal, exame de fundo vaginal dos dois lados e o exame especular. É necessário avaliar o aspecto e a extensão da lesão. 
No toque vaginal, quando alterado, observa-se colo uterino irregular, endurecido, tumoral e vegetante. E no toque retal verifica a presença de invasão parametrial, comprometimento de mucosa retal. 
 PCCU: preventivo do câncer de colo uterino (Papanicolau): É um método de rastreamento do CCU e de suas lesões precursoras, tendo como objetivo detectar células negativas ou positivas para neoplasia intraepitelial ou malignidade na ecto e endocérvice. 
 Durante o exame são coletadas algumas células da zona de transformação com uma escova, que são examinadas para detectar displasia. O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já tiveram ou têm atividade sexual. Os dois primeiros exames devem ser realizados com intervalo anual e, se ambos os resultados forem negativos, os próximos devem ser realizados a cada 3 anos. Os exames periódicos devem seguir até os 64 anos de idade, sendo que: 
- Mulheres sem história prévia de doença neoplásica pré-invasiva: interromper quando tiverem pelo menos 2 exames negativos consecutivos nos últimos 5 anos. - Maiores de 64 anos que nunca se submeteram ao exame citopatológico: realizar dois exames com intervalo de 1 a 3 anos. Se negativos, estão liberadas. 
OBS: Mulheres submetidas à histerectomia total por lesões benignas, sem história prévia de diagnóstico ou tratamento de lesões cervicais de alto grau, podem ser excluídas do rastreamento, desde que apresentem exames anteriores normais. 
Imunossuprimidas: deve ser realizado neste grupo após o início da atividade sexual com intervalos semestrais no primeiro ano e, se normais, manter anualmente enquanto se mantiver imunossupressão. 
Gestantes: deve seguir as recomendações de periodicidade e faixa etária como para as demais mulheres, sendo que a procura ao serviço de saúde para realização de pré-natal deve sempre ser considerada uma oportunidade para o rastreio.
 Mulheres sem história de atividade sexual: não há indicação para rastreamento do câncer do colo do útero e seus precursores. 
Há algumas recomendações prévias que devem ser seguidas para a qualidade do exame: 
 Evitar e lubrificantes, espermicidas ou medicamentos vaginais 48h antes da coleta. 
 Evitar a realização de exames intravaginais, como a ultrassonografia 48h antes da coleta. 
 Evitar a coleta no período menstrual. 
A coleta é feita em consultório ginecológico, com a utilização de alguns materiais, como: espéculo vaginal, espátula de Ayre, escova endocervical, luvas, pinça Cherron, lâminas. A coleta do material deve ser realizada na ectocérvice e na endocérvice em lâmina única. 
 Ectocérvice: utiliza-se espátula de Ayre, do lado que apresenta reentrância. Encaixar a ponta mais longa da espátula no orifício externo do colo, apoiando-a firmemente, fazendo uma raspagem em movimento de 360° em torno de todo o orifício cervical, para que toda superfície do colo seja raspada e representada na lâmina, procurando exercer uma pressão firme, mas delicada e sem agredir o colo. Endocérvice: utilizar a escova endocervical. Recolher o material introduzindo a escova endocervical e fazer um movimento giratório de 360°, percorrendo todo o contorno do orifício cervical. 
O material é encaminhado para análise em laboratório. Pode ser detectado através da citologia cérvico vaginal: DSTs (sífilis, clamídia e gonorreia), presença da infecção pelo HPV, CCU, presença de alterações anormais e fungos (candidíase).
Laudos:
Antigamente os laudos descreviam: 
Classe I: ausência de células anormais. 
Classe II: alterações celulares benignas, geralmente causadas por processos inflamatórios. 
Classe III: presença de células anormais. 
Classe IV: sugestiva de malignidade. 
 Classe V: indicativa de CCU (única classe conclusiva).
Classificação por estágios: 
 NIC grau 1: afeta o terço inferior do epitélio 
 NIC grau 2: afeta 2/3 do epitélio. 
 NIC grau 3: afeta quase todo o epitélio. 
Atualmente, a classificação utilizada é a de 2006, descrevendo as características da amostra com os tipos de células presentes, a flora microbiológica e a presença de células malignas ou pré-malignas, se identificadas. 
 Normal Alterações benignas 
 Atipias de significado indeterminado: decorre de inflamações, infecções ou atrofia vaginal durante a menopausa. Na grande maioria dos casos, é um achado benigno que desaparece sozinho com o tempo, desde que não esteja associado a infecção pelo HPV. 
 Lesão intraepitelial de baixo grau (LSIL): uma lesão prémaligna com baixo risco de progressão para carcinoma invasivo e que pode ser causada por qualquer tipo de HPV. 
 Lesão intraepitelial de alto grau (HSIL): são predominantemente causadas por tipos de HPV oncogênicos, tendo comportamento de lesão precursora do carcinoma invasivo. Embora o exame citopatológico seja o principal rastreio, o diagnostico baseia-se numa tríade: citologia, colposcopia, histologia.
Conduta após o resultado:
 Colposcopia: Utiliza-se um dispositivo de ampliação chamado colposcópio para obter uma visão ampliada do colo do útero, permitindo identificação de lesões microscópicas por meio da visualização de imagens. 
Avalia o nível da lesão e a extensão das células neoplásicas em relação às camadas histológicas do colo uterino. Além disso, utiliza-se o teste de Schiller que tem a finalidade de demarcar áreas de epitélio escamoso cervicovaginal. Aplica-se lugol com iodo no colo uterino para avaliar a reação dele com o glicogênio das células do epitélio. 
 Teste de Shiller negativo (iodo-positivo): o epitélio se cora, demonstrando a interação do iodo com as células. 
 Teste de Shiller positivo (iodo-negativo): o epitélio não se cora, uma vez que as células não possuem glicogênio para reagir com o iodo e gerar a coloração.
 Biópsia/ Histologia: É o padrão-ouro para diagnóstico, uma vez que avalia as características das células. A coleta será realizada nos locais do colo em que o teste de Shiller foi positivo. Deve-se constatar de que o tecido colhido está vivo. 
A biópsia pode ser realizada de 2 formas: 
1. Curetagem endocervical ou raspagem endocervical: é removidoum fragmento do tecido uterino da zona de transição, que é enviado para análise. Geralmente, após o procedimento, as pacientes podem apresentar algum sangramento ou sentir cólicas. 
2. Biópsia em cone ou conização: é removido um fragmento do tecido do útero em forma de cone. Na maioria dos casos, esse tipo é utilizado como tratamento para a remoção completa de alguns cânceres em estágio inicial e de muitas lesões pré-cancerosas. 
ESTADIAMENTO
Após a confirmação do diagnóstico, é possível realizar o estadiamento do CCU, que descreve aspectos do câncer, como localização, se disseminou, e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo. Conhecer o estágio do tumor ajuda na definição do tipo de tratamento e a prever o prognóstico da paciente. 
Para determinar o estágio do tumor após um diagnóstico, os médicos tentam responder às perguntas: qual o tamanho do tumor? Ele atingiu estruturas próximas? Se espalhou para os linfonodos próximos ou para outros órgãos? Essas informações são obtidas através dos exames físicos e de imagem realizados, assim como os exames de rastreamento/ diagnóstico. 
O estadiamento é definido no momento do diagnóstico e não muda com o passar do tempo, mesmo se o câncer reduzir, se disseminar ou retornar após tratamento. Consiste em 4 estágios:
TRATAMENTO
O objetivo é curativo, podendo ser cirurgia ou radioterapia. A definição do tratamento depende do estádio clinico e a conduta é realizada de acordo com o grau das lesões e dimensão da invasão. 
A cirurgia pode ser desde uma conização até uma histerectomia total. Em mulheres jovens, realiza-se o ooforopexia (ovário é suspenso e preso na parede abdominal) do ovário direito para manter a fertilidade, enquanto que em pós-menopáusicas, geralmente faz-se ooforectomia. 
Criocirurgia: óxido nitroso é usado para congelar e matar células anormais. Conização: é a remoção cirúrgica de toda ou parte da endocérvice. Ela pode ser com bisturi, chamada de conização a frio, ou por aquecimento, cirurgia de alta frequência (CAF). 
O tratamento do CCU precoce é remover cirurgicamente apenas o tumor ou também o útero e linfonodos associados. Se o câncer é mais avançado, radio e quimioterapia podem ser feitas. Nesse caso, a radioterapia é mais invasiva, pois esteriliza os ovários, afeta a função sexual devido a sequelas vaginais como encurtamento vaginal e fibrose. 
O seguimento das mulheres tratadas por CCU devem ser agendadas em um intervalo de 3 a 6 meses durante 2 anos, dependendo dos fatores prognósticos.
PROFILAXIA
É feita por medidas educativas, vacinação, rastreamento, diagnóstico e tratamento das lesões subclínicas. 
 Primária: está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo HPV. O uso de preservativos durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV (que também pode ocorrer através do contato com a pele da vulva, região perineal, perianal e bolsa escrotal). 
Parceiros sexuais: é fundamental que sejam aconselhados e examinados. Pode acontecer de a infecção inicial ter ocorrido no parceiro sexual que não apresente qualquer sinal ou sintoma. Sendo necessária a realização de uma consulta. 
Vacinação-> é o principal meio atualmente, ela protege contra os subtipos 6, 11 (que causam verrugas) e 16 e 18 (causa 70% dos CCU), com recomendações: 
MS: recomenda-se 2 doses com intervalo de 6 meses (esquema 0-6). A vacina utilizada é a HPV4. Faixa etária é direcionada pra essa idade porque a vacina é mais eficaz se aplicada antes do início da vida sexual:
 Meninas: 9 a 14 anos 
 Meninos: 11 a 14 anos 
A vacina também está disponível para indivíduos imunodeprimidos e vivendo com HIV/Aids, que deverão receber o esquema de três doses (esquema 0-2-6) para ambos os sexos com idade entre 9 e 26 anos. 
SBP: recomendada para meninos e meninas a partir dos 9 anos. A HPV4 está disponível para ambos os sexos, enquanto a HPV2 apenas para o sexo feminino. 
 9-14 anos: 2 doses com intervalo de 6 meses (esquema 0-6) 
 > 15 anos: 3 doses (esquema 0- 1/2-6). 
A vacina HPV também está disponível para indivíduos imunodeprimidos e vivendo com HIV/Aids, que deverão receber o esquema de três doses (esquema 0-1/2-6) para ambos os sexos. 
Lembrando que: Mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, deverão realizar o exame preventivo, pois a vacina não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV.
 Secundária: detecção precoce. Diagnóstico precoce (abordagem de indivíduos com sinais e/ou sintomas da doença) e o rastreamento-PCCU (aplicação de um teste ou exame em uma população assintomática, aparentemente saudável, com objetivo de identificar lesões precursoras ou sugestivas de cânceres).
PROGNÓSTICO
Depende de fatores como: grau de estadiamento, tipo histológico, idade, grau de infiltração, metástases, volume e diâmetro do tumor. 
 Tumor IIB: sobrevida em 5 anos de 60% 
 Tumor IIIB: sobrevida de 40% 
 Tumor III e IVA: resposta completa de 65% e sobrevida de 40%. Quando acomete cadeia linfonodal pré-aórtica, há sobrevida de 40% em 5 anos. 
 IVA: sobrevida de 20%
PROGRAMAS GOVERNAMENTAIS
Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero e de Mama-> 
Objetivo: reduzir a mortalidade e as repercussões físicas, psíquicas e sociais desses canceres na mulher brasileira, por meio da oferta de serviços para prevenção e detecção em estágios iniciais, tratamento e reabilitação. 
Desta forma, as diretrizes e estratégias traçadas para o Programa contemplam a formação de uma rede nacional integrada, com base em um núcleo geopolítico gerencial, sediado no município, que permitirá ampliar o acesso da mulher aos serviços de saúde. 
Além disso, a capacitação de recursos humanos e a motivação da mulher para cuidar da sua saúde fortalecerão e aumentarão a eficiência da rede formada para o controle do câncer. 
Atualmente, as estratégias principais para o controle desta doença, no Brasil, baseiam-se na disponibilização do exame citopatológico (Papanicolaou) para as mulheres entre 25 e 64 anos de idade, no tratamento adequado da doença e de suas lesões precursoras em 100% dos casos e no monitoramento da qualidade do atendimento à mulher, nas suas diferentes etapas.