INFLAMAÇÃO MEDIADORES E MECANISMOS FLOGÍSTICOS

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Cora M Rocha. Fonte: Patologia, Robbins
INFLAMAÇÃO AGUDA
- A inflamação aguda possui três componentes principais:
1.Dilatação de pequenos vasos levando ao aumento no fluxo sanguíneo
2.Aumento da permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da
circulação
3.Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da lesão e sua ativação para eliminar o invasor.
- As reações vasculares da inflamação aguda consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos,
ambas destinados à maximização do movimento das proteínas e leucócitos do plasma para fora da circulação, em direção ao
local da infecção ou lesão.
-O deslocamento de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou das
cavidades corporais é conhecido como exsudação;
- A presença de exsudato implica que há aumento da permeabilidade dos pequenos vasos provocada por lesão tecidual e
reação inflamatória contínua → o EDEMA denota excesso de fluido por um exsudato, por exemplo, no tecido intersticial ou
cavidade serosa.
Alterações no fluxo e no calibre vascular:
- Vasodilatação induzida por mediadores, principalmente histamina nos músculos lisos vasculares;
- A vasodilatação envolve as arteríolas e leva à abertura de novos leitos capilares → fluxo sanguíneo aumentado → calor e
vermelhidão no local da inflamação;
- A vasodilatação é seguida por aumento da permeabilidade com extravasamento do fluido por aumento dos espaços
interendoteliais → perda de fluido e diâmetro aumentado leva a fluxo sanguíneo mais lento → concentração de hemácias em
pequenos vasos e aumento da viscosidade do sangue → obstrução de pequenos vasos → congestão vascular e
vermelhidão;
- à medida que a estase ocorre os leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio
vascular → as céls endoteliais são ativadas por mediadores produzidos no local de infecção e dano tecidual
- O aumento da permeabilidade vascular permite que as proteínas e os leucócitos do plasma, os mediadores da defesa do
hospedeiro, entrem nos locais de infecção ou de dano tecidual.
**Na inflamação o fluxo linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido ao aumento de
permeabilidade vascular. Com frequência, os linfonodos inflamados são aumentados por causa da hiperplasia dos folículos
linfoides e do aumento no número de linfócitos e macrófagos. Essa constelação de alterações patológicas recebe o nome de
linfadenite reativa ou inflamatória.
Recrutamento de leucócitos
- As mudanças no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular são rapidamente seguidas por influxo de leucócitos no
tecido;
- Em especial, neutrófilos e macrófagos.
1. Na luz: marginação, rolamento e adesão ao endotélio. O endotélio vascular, em seu estado normal não ativado, não se liga
às células circulantes nem impede sua passagem. Na inflamação, o endotélio é ativado e pode ligar-se aos leucócitos, como
um prelúdio de sua saída dos vasos sanguíneos. As duas famílias mais importantes de moléculas envolvidas na adesão e
migração de leucócitos são as selectinas e integrinas, e seus ligantes.
2. Migração através do endotélio e da parede do vaso e miigração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos.
- Em resposta a infecção e lesão há expressão das citocinas como o TNF e a IL-1 agem nas células endoteliais das vênulas
pós-capilares adjacentes à infecção e induzem a expressão coordenada de numerosas moléculas de adesão.
- A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucócitos é a migração dos leucócitos através do endotélio, chamada de
transmigração ou diapedese → ocorrem principalmente nas vênulas pós-capilares;
- Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e
entram no tecido extravascular.
- Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um processo chamado
quimiotaxia, Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos (descritos adiante): (1) citocinas,
particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema complemento, particularmente o
C5a, e (3) metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4) enquanto os exógenos são os produtos bacterianos.
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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
- Os mediadores mais importantes da inflamação aguda são as aminas vasoativas, os produtos lipídicos (prostaglandinas e
leucotrienos), as citocinas (incluindo as quimiocinas) e os produtos da ativação do complemento.
- São secretados a partir de céls ou produzidos a partir de proteínas plasmáticas;
- Os principais tipos de céls que produzem os mediadores são as sentinelas, que detectam invasores e danos teciduais, como
os macrófagos, céls dendríticas e mastócitos.
- São produzidos em resposta a vários estímulos, os quais incluem substâncias e produtos microbianos liberados a partir de
céls necróticas → deflagram receptores específicos e vias de sinalização.
Aminas vasoativas
- As principais são a histamina e a serotonina;
- A histamina advém dos mastócitos, normalmente presente no tec conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos, mas também
pode ser encontrada nos basófilos do sangue e nas plaquetas;
- O mastócito degranula sob: lesão física como trauma, frio ou calor, ligação de anticorpo em reação alérgica ou como
produto do complemento de anafilatoxinas (C3a e C5a)
- Histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas, produz espaços interendotelias. Seus
efeitos vasoativos são mediados pelo receptor H1 nas céls endoteliais microvasculares;
- Possui capacidade de contração na musculatura lisa (ex. no pulmão faz broncoconstrição);
Ác araquidônico
- Mediadores lipídicos como as PG e leucotrienos são produzidos a partir do AA, estimulando reações vasculares e celulares
na inflamação aguda;
- Estímulos mecânicos, químicos e físicos liberam AA
- As prostaglandinas são produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células endoteliais e muitos outros tipos celulares, e
estão envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação.
- Geradas por COX-1( em resposta a estímulos anti-inflamatórios) e, COX-2 (estímulos inflamatórios)
- A PGE2 e PGD2 (prod pelos mastócitos) causam vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas → EDEMA.
- Além de seus efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre na inflamação. APGE2 é
hiperalgésica e torna a pele hipersensível ao estímulo doloroso;
- Leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos pela ativação da lipoxigenase e são envolvidos nas reações
vasculares e do músculo liso, bem como no recrutamento de leucócitos.
- Causam vasoconstrição intensa, broncoespasmo e aumento da permeabilidade de vênulas.
- Os leucotrienos são muito mais potentes do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar
broncoespasmo.
- Lipoxinas são geradas a partir do AA através da via lipoxigenase, tem função de suprimir a inflamação ao inibir o
recrutamento de leucócitos
Citocinas e quimiocinas
- produzidas por linfócitos, céls dendríticas e macrófagos ativados, mas também céls endoteliais, epiteliais e do tec conjuntivo
que medeiam e regulam as reações imunológicas inflamatórias;
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF) E A INTERLEUCINA (IL-1)
- A TNF e a Il-1 desempenham papel crítico no recrutamento de leucócitos ao promover sua adesão ao endotélio, além de
sua migração através dos vasos;
- As ações do TNF e da IL-1 contribuem para as reações locais e sistêmicas da inflamação;
- Ativação endotelial - aumento de expressão das moléculas de adesão endotelial, na maior parte E- e P- selectinas e ligantes
para integrinas de leucócitos; aumento na produção de vários mediadores, incluindo outras citocinas e quimiocinas;
- Ativação do leucócito e de outras céls, aumenta a resp dos neutrófilos e inicia atividade microbicida dos macrófagos por
induzir NO.
- Resposta sistêmica de fase aguda, IL-1e TNF.
EDEMA DOR CALOR E RUBOR PERDA DE FUNÇÃO
Aumento da
permeabilidade vascular,
com aumento do espaço
interendotelial, diferenças
entre as pressões
hidrostáticas e do coloide
osmotico a nível vascular
com extravasamento de
líquido pelos espaços.
Ação da histamina,
serotonina e
prostaglandinas
O aumento de fluido e
proteínas e cels
sanguíneas do tecido
vascular para o intersticial
ou cavidades serosas é
denominada exsudação.
O edema denota excesso
de fluido, exsudato, por
exemplo.
Causada pela irritação
química nas terminações
nervosas e pela
compressão mecânica
(edema).
PG, bradicinina,
leucotrieno, H+
Hiperemia e aumento do
metabolismo local.
Vasodilatação e aumento do
fluxo sanguíneo local.
O sangue mais próx do
capilar gera perda de calor.
Com a vasodilatação
ocasionada pelos
mediadores há perda de
fluido pelos espaços
interendoteliais e o diâmetro
aumentado leva ao fluxo
sanguíneo mais lento →
concentração de hemácias
em pequenos vasos e
aumento da viscosidade
sanguínea → obstrução de
pequenos vasos →
vermelhidão/rubor
O acúmulo de céls também
leva ao aumento da
temperatura local
Com a progressão da
inflamação há perda de
função, sendo a soma dos
fatores: edema + dor + calor e
rubor, pelas alterações locais
e inflamação progressiva.
O edema pode levar à
compressão nervosa e de
artérias, progressivamente
gera isquemia, necrose e
perda.