tutoria 1- oncologia

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problema 1 – oncologia
cancer de colo de utero
1-descrever as fases da mitose, identificando os pontos e mecanismos de regulaçao;
A função básica do ciclo celular é duplicar a imensa quantidade de DNA nos cromossomos e, então, segregar as cópias em duas células-filhas geneticamente idênticas. Esses processos definem as duas principais fases do ciclo celular.
A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de DNA), que requer de 10 a 12 horas e ocupa cerca de metade do tempo do ciclo celular de uma célula típica de mamífero. Após a fase S, a segregação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M de mitose), que requer muito menos tempo (menos de 1 hora em uma célula de mamífero).
A fase M compreende em dois eventos, a divisão nuclear quando os cromossomos são divididos em um par de núcleos filhos; e a citocinese, quando a célula se divide em duas.
No começo da mitose, em um estágio chamado de prófase, as duas moléculas de DNA são gradativamente desembaraçadas e condensadas em pares de bastonetes rígidos e compactos chamados de cromátides-irmãs, as quais permanecem ligadas por meio da coesão de cromátides-irmãs. Quando posteriormente o envelope nuclear se desfaz na mitose, os pares de cromátides-irmãs ficam ligados ao fuso mitótico, um gigantesco arranjo bipolar de microtúbulos . As cromátides-irmãs são fixadas a polos opostos do fuso, e, por fim, alinham-se na placa equatorial do fuso em um estágio chamado de metáfase.
A destruição da coesão de cromátides-irmãs, no início da anáfase, separa as cromátides-irmãs, que são puxadas para polos opostos do fuso. Em seguida, o fuso se desfaz e os cromossomos segregados são empacotados em núcleos separados na
telófase. Então, a citocinese cliva a célula em duas, de forma que cada célula-filha herde um dos dois núcleos.
A fim de reservar, em parte, tempo para o crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases de intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase S e a mitose. As fases G1, S e G2 são, em conjunto, chamadas de interfase Em uma célula humana típica se proliferando em cultura, a interfase pode ocupar 23 horas de um ciclo celular de 24 horas, com 1 hora de fase M. O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a mitose.
As fases de intervalo são importantes para analisar o meio externo e interno da célula e garantir que as condições do corpo estão adequadas para a divisão celular. Nesse aspecto, a fase G1 é importante, uma vez que sua duração pode variar dependendo da condição da célula, se for desfavorável o G1 pode ser retardado voltando ao G0.
Se as condições da célula forem favoráveis eles avançam de G0 ou G1, ate o inicio, ou também conhecido ponto de restrição.
controle do ciclo celular
O sistema de controle do ciclo celular opera de forma muito semelhante a um cronômetro que aciona os eventos do ciclo celular em uma sequência determinada. O sistema de controle do ciclo celular tem como base em uma série conectada de interruptores bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo celular.
Em primeiro lugar, os interruptores geralmente são binários (ativo/inativo) e desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível. Seria claramente desastroso, por exemplo, se eventos como a condensação dos cromossomos ou a desintegração do envelope nuclear fossem iniciados apenas parcialmente ou começados e não completados. Em segundo lugar, o sistema é altamente confiável uma vez que possuem mecanismos de reserva caso alguma coisa falhe, eles conseguem funcionar em varias condições. E por fim, é altamente adaptável e pode ser modificado para se adequar a tipos celulares específicos e para responder a sinais intracelulares ou extracelulares específicos.
Na maioria das células, o sistema controla o ciclo em três partes: o primeiro é o ponto de transição no G1, onde a célula se compromete a entrada do ciclo e a duplicação de cromossomos; a segunda parte transição de G2/M, onde o sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase. O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. Se detecta problemas dentro ou fora da célula, o sistema de controle impede a progressão através de cada uma dessas transições. Se o sistema de controle identifica problemas na realização da replicação de DNA, por exemplo, isso manterá a célula na transição G2/M até que esses problemas sejam resolvidos
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de uma família de cinases conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks;). As atividades dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. Um aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas que controlam a condensação de cromossomos, o rompimento do envelope nuclear, agrupamento no eixo e outros eventos que ocorrem nas etapas iniciais da mitose.
As mudanças cíclicas na atividade das CDKs são controladas por ciclinas. As ciclinas possuem esse nome porque variam de quantidade ao decorrer do ciclo, já a CDK se mantem constante.
As modificações cíclicas nos níveis das proteínas ciclinas resultam no agrupamento e ativação cíclicos dos complexos ciclina-Cdk nos estágios específicos do ciclo celular.
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e em que atuam.
As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início, resultando comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S.
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis de M-ciclinas diminuem na metade da mitose.
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais da atividade das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos adicionais ajudam a controlar a atividade das Cdks em estágios específicos do ciclo.
A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do sítio ativo da cinase inibe a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como Wee1 inibe a atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks.
A ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) inativam complexos ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela que a ligação de CKI estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo.
A progressão através da transição metáfase-anáfase é desencadeada não pela fosforilação proteica, mas pela degradação de proteínas, levando a estágios finais da divisão celular. O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática de ubiquitinas-ligase.
O APC/C éativado na mitose por associação a Cdc20, e catalisa a ubiquitinação e a destruição de dois tipos principais de proteínas. A primeira é a securina, que protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs unidos no início da mitose. A destruição de securinas na metáfase ativa a protease que separa as cromátides-irmãs e desencadeia a anáfase, como descrito mais tarde. As S-ciclinas e as M-ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C.
A destruição dessas ciclinas inativa a maioria das Cdks da célula . O resultado é que muitasproteínas fosforiladas por Cdks da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias fosfatases na célula em anáfase. Essa desfosforilação de alvos das Cdks é necessária para a conclusão da fase M, incluindo as etapas finais da mitose e citocinese.
O sistema de controle do ciclo celular também utiliza outra ubiquitina-ligase chamada SCF .Ela tem várias funções na célula, mas seu principal papel no ciclo celular é ubiquitinar certas proteínas CKI em G1 tardio, ajudando, portanto, o controle da ativação de S-Cdks e replicação de DNA. SCF é também responsável pela destruição das ciclinas G1/S na fase S inicial.
Resumo
O sistema de controle do ciclo celular desencadeia eventos do ciclo celular e assegura que eles sejam apropriados e coordenados. O sistema de controle responde a vários sinais intracelulares e extracelulares e interrompe o ciclo quando a célula falha em completar um processo essencial do ciclo celular ou encontra condições ambientais ou intracelulares desfavoráveis.
Os componentes centrais do sistema de controle são proteínas-cinase dependentes de ciclina (Cdks), que dependem de subunidades de ciclina para suas atividades. As oscilações nas atividades de diferentes complexos de ciclina-Cdk controlam vários eventos do ciclo celular. Dessa maneira, a ativação de complexos de ciclina-Cdk da fase S (S-Cdk) inicia a fase S, ao passo que a ativação de complexos de ciclina-Cdk da fase M (M-Cdk) desencadeia a mitose. Os mecanismos que controlam as atividades dos complexos de ciclina-Cdk incluem a fosforilação das subunidades das Cdks, a ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs), a proteólise de ciclinas e mudanças na transcrição de genes que codificam reguladores das Cdks. O sistema de controle do ciclo celular também depende decisivamente de dois complexos enzimáticos adicionais, o APC/C e as ubiquitinas-ligase SCF, que catalisam a ubiquitinação e a consequente degradacão de proteínas reguladoras específicas que controlam eventos críticos do ciclo.
FASE S
Durante a fase S, a replicação do DNA é iniciada nessas origens quando a helicase de DNA desenrola a dupla-hélice e as enzimas da replicação de DNA se ligam às duas fitas-molde simples. Isso leva à fase de alongamento da replicação, quando a maquinaria de replicação se distancia da origem em duas forquilhas de replicação.
A fim de garantir que a duplicação dos cromossomos ocorra somente uma vez por ciclo celular, a fase de iniciação da replicação do DNA é dividida em duas etapas distintas, que ocorrem em etapas diferentes do ciclo celular . O primeiro passo ocorre na mitose tardia e G1 inicial, quando um par de helicases de DNA inativas se ligam à origem de replicação, formando um grande complexo, chamado de complexo pré-replicativo ou pré-RC.
O segundo passo ocorre na fase S, quando helicases de DNA são ativadas devido a ativação da SCDK , resultando no desenrolamento do DNA e no início da síntese de DNA. Uma vez que a origem de replicação tenha sido iniciada nessa via, as duas helicases se movem para fora da origem na forquilha de replicação, e a origem não pode ser reutilizada até que uma nova pré-RC seja adicionada no final da mitose. O resultado é que as origens podem ser ativadas somente uma vez por ciclo celular.
A ativação de S-Cdk leva à ativação de helicases de DNA, que desenrolam o DNA nas origens para iniciar a sua replicação. Duas forquilhas de replicação partem e se afastam de cada origem, até que o cromossomo inteiro seja duplicado. Os cromossomos duplicados são, então, segregados na fase M. A ativação de S-Cdk na fase S também previne o agrupamento de novos pré-RCs em qualquer origem até o seguinte G1 – assegurando, dessa forma, que cada origem seja ativada apenas uma vez em cada ciclo.
A produção de proteínas da cromatina aumenta durante a fase S, a fim de que sejam fornecidas as matérias-primas necessárias para empacotar o DNA recém-sintetizado. Mais do que isso: as S-Cdks estimulam um grande aumento da síntese das quatro subunidades de histonas que formam os octâmeros de histonas no núcleo de cada nucleossomo. Essas subunidades são agrupadas em nucleossomos no DNA por fatores de associação de nucleossomos, que normalmente se associam à forquilha de replicação e distribuem nucleossomos para ambas as fitas do DNA à medida que emergem da maquinaria de síntese de DNA.
No final da fase S, cada cromossomo replicado consiste em um par de cromátides-irmãs idênticas, ligadas uma à outra ao longo de sua extensão. Essa coesão de cromátides-irmãs monta o palco para uma mitose bem-sucedida, pois facilita bastante a ligação das duas cromátides-irmãs a polos opostos do fuso mitótico. Imagine o quão difícil seria alcançar essa conexão bipolar se as cromátides-irmãs se separassem independentemente depois da fase S. Além disso, defeitos na coesão de cromátides-irmãs – em leveduras mutantes, por exemplo – causam inevitavelmente grandes erros na segregação dos cromossomos.
A coesão de cromátides-irmãs depende de um grande complexo de proteínas chamado coesina, que se liga a diversos locais ao longo do comprimento de cada cromátide-irmã assim que o DNA é replicado na fase S. Duas das subunidades da coesina são membros de uma grande família de proteínas chamada proteínas SMC (Manutenção Estrutural de Cromossomos;
Resumo 
A duplicação dos cromossomos na fase S envolve a replicação exata de toda a molécula de DNA em cada cromossomo, assim como a duplicação das proteínas da cromatina que se associam ao DNA e controlam vários aspectos da função dos cromossomos. A duplicação dos cromossomos é desencadeada pela ativação da S-Cdk, que ativa as proteínas que desenrolam o DNA e iniciam sua replicação em origens de replicação. Uma vez ativada uma origem de replicação, a S-Cdk também inibe proteínas necessárias para que a origem inicie novamente a replicação do DNA. Assim, cada origem de replicação é ativada uma vez e somente uma vez em cada fase S, não podendo ser reutilizada até o próximo ciclo celular.
Mitose
O início da mitose, durante a qual as cromátides-irmãs são separadas e distribuídas (segregadas) para o par de núcleos-filhos idênticos, cada um com sua própria cópia do genoma. A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas – prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase –, inicialmente definidas com base no comportamento do cromossomo como visto em microscópio. Uma vez concluída a mitose, o segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, cada uma com um núcleo idêntico.
No aspecto de regulação, a mitose pode ser dividida em duas partes principais: primeiro o aumento abrupto da M-CDK na transição de G2 pra fase M que desencadeia o inicio da mitose. A M-CDK induz a formação do fuso mitótico, e assegura que cada cromátide irma esteja ligada ao polo oposto do fuso, realiza ainda a condensação dos cromossomos. Ademais, acredita-se que o processo seja iniciado quando a M-CDK fosforila proteínas especificas desse processo.
Embora a mais importante, a M-CDK não atua sozinha nesse processo, juntamente com ela estao duas famílias adicionais de cinases, cinases similares a POLO e cinases aurora, . A cinase Plk similar a Polo, por exemplo, é necessária à formação normal de um fuso mitótico bipolar, em parte porque fosforila proteínas envolvidas na separação dos polos do fuso no início da mitose. A cinase Aurora A também ajuda a controlar proteínas que promovem a formação e a estabilidade do fuso, ao passo que a Aurora B controla a ligação das cromátides-irmãs ao fuso.
A ativação da M-Cdk começa com o acúmulo de M-ciclina. O aumento da proteína M-ciclina leva a um correspondente acúmulo da M-Cdk (o complexo de Cdk1 e M-ciclina) à medida que a célula se aproxima da mitose. No entanto, a CDK eé ativada pela proteína ativadora de CDK mas também pode ser inibida. O evento crucial é a ativação da proteína-fosfatase Cdc25, que remove os fosfatos inibidores que restringem a M-Cdk
Profase
Na prófase, os cromossomos replicados, cada um deles composto por duas cromátides-irmãs condensadas. Fora do
núcleo,a formação do fuso mitótico entre dois centrossomos que se replicaram e se separam. Para simplificar, apenas três cromossomos são mostrados. Em células diploides, haveria duas cópias de cada cromossomo presente. 
prometafase
A prometáfase inicia de forma abrupta com a fragmentação do envelope nuclear. Os cromossomos podem, então, ligarem-se aos microtúbulos do fuso via seus cinetocoros e entrar em movimento ativo.
metafase
Na metáfase, os cromossomos são alinhados na placa equatorial do fuso, entre os polos do fuso. Os microtúbulos do cinetocoro ligam-se às cromátides-irmãs em polos opostos ao fuso.
anafase
Na anáfase, as cromátides-irmãs separam-se de forma sincronizada para formar dois cromossomos-filhos, e cada um é puxado lentamente em direção ao polo do fuso.
Os microtúbulos do cinetocoro ficam menores e os polos do fuso também se afastam; ambos os processos contribuem para a segregação cromossômica
telofase
Durante a telófase, os dois conjuntos de cromossomos-filhos chegam aos polos do fuso e descondensam. Um novo envelope nuclear se forma ao redor de cada conjunto, completando a formação de dois núcleos e marcando o fim da mitose. A divisão do citoplasma começa com a contração do anel contrátil.
citocinese
Durante a citocinese, o citoplasma é dividido em dois por um anel contrátil de actina e filamentos de miosina, que comprime a célula em duas partes para criar duas células-filhas, cada uma com um núcleo.
2-identificar os fatores que interferem na regulaçao da divisao celular:
As células normais dispõem de alguns mecanismos de controle, que são alvos das alterações genéticas específicas do câncer. A progressão de uma célula ao longo do ciclo de divisão celular é regulada em alguns pontos de conferência por diversos genes. 
 Na primeira fase (G1), a célula faz os preparativos para replicar o material genético. A célula interrompe esse processo antes de entrar na fase de síntese do DNA (ou fase S) para fazer um inventário. Estamos prontos para replicar nosso DNA? O mecanismo de reparação do DNA está a postos para corrigir quaisquer mutações detectadas? As enzimas de replicação do DNA estão disponíveis? Há suprimento adequado de nucleotídios? Há energia suficiente? 
 O principal mecanismo de controle desse processo é a proteína do retinoblastoma (Rb). Quando a célula determina que está preparada para ir adiante, a ativação sequencial das quinases dependentes da ciclina (CDKs) resulta na inativação desse controle (Rb) por fosforilação. A Rb fosforilada libera o fator de transcrição regulador da fase S (E2F/DP1) e os genes necessários à progressão da fase S são expressos. Quando a célula define que não está pronta para iniciar a replicação do DNA, alguns inibidores conseguem bloquear as ações das CDKs, inclusive a p21, a p16 e a p27. Quase todos os cânceres têm um ou mais danos genéticos na etapa de verificação da G1, que permite a progressão para a fase S. 
 Ao final da fase S, quando a célula duplicou seu DNA com precisão, há um segundo inventário na etapa de verificação desta fase. Todos os cromossomos foram completamente duplicados? Algum segmento do DNA foi copiado mais de uma vez? Dispomos do número exato de cromossomos e da quantidade certa de DNA? Em caso afirmativo, a célula passa para a fase G2, na qual se prepara para a divisão sintetizando o fuso mitótico e outras proteínas necessárias à formação das duas células descendentes. Quando a célula detecta algum dano ao DNA, a via da p53 é ativada normalmente. Conhecida como guardiã do genoma, a p53 é um fator de transcrição presente normalmente na célula em níveis muito baixos. Em geral, o nível desse fator é regulado por seu turnover rápido. Em condições normais, a p53 fica ligada à mdm2, que a transporta para fora do núcleo para ser decomposta no proteassomo. Quando se detecta alguma lesão, a via da ATM (ataxia-telangiectasia mutante) é ativada; a ATM fosforila a mdm2, que se desliga da p53, que então interrompe a progressão do ciclo celular, dirige a síntese das enzimas reparadoras ou, se a lesão for muito extensa, inicia a apoptose celular para evitar a propagação de uma célula danificada. O segundo mecanismo de ativação da p53 consiste na indução da p14ARF (p19 nos camundongos) pelos oncogenes. A ARF compete com a p53 pela ligação à mdm2 e permite que este primeiro fator escape aos efeitos da mdm2 e acumule-se na célula. Em seguida, a p53 bloqueia a progressão do ciclo celular por ativação dos inibidores das CDKs (inclusive p21) e/ou iniciação da via da apoptose. 
 As mutações do gene da p53 localizado no cromossomo 17p são encontradas em mais de 50% dos cânceres humanos. Na maioria dos casos, essas mutações são adquiridas pelos tecidos malignos em um alelo, enquanto o segundo alelo é deletado, deixando a célula desprotegida dos agentes lesivos ao DNA. Algumas exposições ambientais produzem mutações de assinatura na p53; por exemplo, a exposição à aflatoxina causa substituição (mutação) da arginina por serina no códon 249 e estimula o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. Em casos raros, as mutações da p53 afetam a linhagem de células germinativas (síndrome de Li-Fraumeni) e geram uma síndrome neoplásica familiar. A ausência da p53 causa instabilidade cromossômica e acumulação de danos ao DNA, inclusive a aquisição de propriedades que conferem vantagens proliferativas e de sobrevivência à célula anormal. Assim como ocorre com a disfunção da Rb, a maioria dos cânceres tem mutações que inabilitam a via da p53. Na verdade, a importância da p53 e da Rb no desenvolvimento dos cânceres é ressaltada pelo mecanismo de transformação neoplásica dos papilomavírus humanos. Esses vírus têm dois oncogenes principais (E6 e E7). O oncongene E6 aumenta o turnover rápido da p53, enquanto o E7 inibe a função da Rb; a inibição destes dois alvos é suficiente para causar neoplasia. Outra etapa de verificação do ciclo celular ocorre quando a célula entra em processo de divisão, também conhecida como etapa verificação do fuso mitótico. Os detalhes desse processo ainda não estão esclarecidos; contudo, aparentemente, se o fuso mitótico não se alinha adequadamente nos cromossomos para a divisão, se o número de cromossomos estiver alterado (isto é, maior ou menor que 4n), se os centrômeros não estiverem corretamente pareados com seus correspondentes duplicados, a célula inicia o processo de morte celular para evitar a produção de descendentes aneuploides. As anormalidades da etapa de verificação do fuso mitótico facilitam a ocorrência de aneuploidia. Com alguns tumores, a aneuploidia é um componente genético predominante. Em outros, a instabilidade dos microssatélites é a anormalidade genética principal. A instabili- dade dos microssatélites origina-se das anormalidades dos genes de reparo das discrepâncias do DNA. Em geral, os tumores apresentam anormalidades do número de cromossomos ou instabilidade dos mi- crossatélites, mas não as duas ao mesmo tempo. As anormalidades que resultam no câncer incluem etapas anormais de verificação do ciclo celular, reparo inadequado do DNA e incapacidade de preservar a integridade do genoma. Hoje, pesquisadores têm realizado esforços para recuperar as falhas da regulação do ciclo celular que caracterizam o câncer.
3- Entender todos os aspectos do cancer de colo de utero
Importante tema da saúde publica, a incidência desse tipo de câncer vem diminuindo nos últimos anos. È mais comum em países menos desenvolvidos e sua prevalência em idade começa a partir de 30 anos progredindo e atingindo o pico etário entre 50 e 60 anos.
O tipo histológico mais comum eé o carcinoma de células escamosas, sendo esses praticamente 85 por cento dos casos, seguido logo do adenocarcinoma. O fator de risco principal para o câncer de colo uterino eé a infecção pelo vírus da HPV. Infecções persistentes por HPV podem levar atransformações intraepiteliais progressivas, que podem evoluir para lesões intraepiteliais precursoras do câncer de colo do útero, as quais, se não diagnosticadas e tratadas oportunamente, evoluem para o câncer de colo do útero.
A associação com outros fatores de risco, como o tabagismo e a imunossupressão (pelo vírus da imunodefciência humana – HIV ou outras causas), influencia no surgimento desse câncer. A vacina contra o HPV é um dos instrumentos para o combate ao câncer de colo do útero.
O rastreamento do câncer de colo do útero no Brasil, recomendado pelo Ministério da Saúde, é o exame citopatológico em mulheres de 25 a 64 anos. A rotina é a repetição do exame a cada três anos, após dois exames normais consecutivos realizados com um intervalo de um ano.
A efetividade do programa de controle do câncer de colo do útero é alcançada com a garantia da organização, da integralidade e da qualidade dos serviços, bem como do tratamento e do seguimento das pacientes.
O câncer de colo do útero caracteriza-se pela replicação desordenada do epitélio de revestimento do órgão, comprometendo o tecido subjacente (estroma). Pode invadir estruturas e órgãos contíguos ou à distância.
Epidemiologia
Estima-se cerca de 16000 casos novos de câncer de colo uterino no brasil para cada ano do biênio. Segundo dados do Ministerio da saúde, no Brasil existem cerca de 6.000.000 de mulheres entre 30 e 49 anos que nunca fizeram o exame citopatologico, e nessa idade a taxa desse tipo de câncer eé alta. Porem, o câncer de colo uterino geralmente possui praticamente 100 por cento de chance de cura se diagnosticado no inicio.
História natural da doença
A presença do HPV na quase totalidade dos casos de câncer de colo uterino e as altas medidas de associação demonstradas implicam na maior atribuição de causa específca já relatada para um câncer em humanos. Dessa forma, está determinado que a infecção pelo HPV é causa necessária para o desenvolvimento do câncer de colo do útero.
A infecção pelo HPV eé comum, cerca de 80 por cento das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-los. Geralmente a infecção é instalada cervicalmente e eé transitória, demorando cerca de seis meses a 2 anos para curar. Entretanto, em alguns casos a infecção persiste, causada por um tipo viral oncogenico, podendo ocorrer lesões uterinas precursosas, cujo o diagnostico e tratamento podem evitar o carcinoma cervical incisivo.
Além de aspectos relacionados à própria infecção pelo HPV (tipo e carga viral, infecção única ou múltipla), outros fatores ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual parecem influenciar os mecanismos ainda incertos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e também a progressão para lesões precursoras ou câncer. A idade também interfere nesse processo, sendo que a maioria das infecções por HPV em mulheres com menos de 30 anos regride espontaneamente, ao passo que acima dessa idade a persistência é mais frequente. O tabagismo aumenta o risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero, proporcionalmente ao número de cigarros fumados por dia e ao início em idade precoce.
Os estudos da HNA referem que lesões epiteliais escamosas de baixo grau, não possuem lesões verdadeiramente precursoras de câncer. Entretanto,as lesões de alto grau efetivamente potencial para a progressão, o que torna sua identificação primordial para a prevenção segundaria do câncer.
Dados do Ministério da Saúde ratifcam a evolução natural do câncer de colo uterino e o descrevem como uma afecção iniciada com transformações intraepiteliais progressivas que podem evoluir para uma lesão cancerosa invasora em um prazo de dez a quinze anos.
Prevenção primaria
A prevenção primaria esta relacionada com a diminuição do vírus HPV.
A transmissão da infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente por meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos (camisinha) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer por intermédio do contato com a pele da vulva, a região perineal, a perianal e a bolsa escrotal.
Tambem como método de prevenção primaria, estao as vacinas contra o HPV, atualmente duas vacinas estao sendo usadas no Brasil: a quadrivalente, e a bivalente, ambas as vacinas possuem partículas semelhantes a vírus. Estas partículas ocas não contêm o DNA infectante do vírus, mas sim seu capsídeo viral, a proteína L1 do HPV sem poder infectante. Essas VLPs são produzidas em um fungo.
Após a administração da dose de vacina contra HPV por via intramuscular, acontece uma enorme produção de anticorpos circulantes no sangue periférico, que se mantém em níveis elevados durante anos. Atualmente, sabe-se que a proteção, após esquema vacinal completo (três doses), possui duração de mais de cinco anos. Ainda não está defnido se haverá necessidade de uma quarta dose de reforço. Já existe um estudo em andamento, mas será necessário aguardar seus resultados para uma resposta definitiva.
O colo uterino
O colo uterino tem a forma cilíndrica e apresenta uma parte interna, que constitui o chamado canal cervical ou endocérvice, e uma parte externa, que mantém contato com a vagina e é identifcada como ectocérvice.
A endocérvice é revestida por uma camada única de células cilíndricas produtoras de muco, chamada de epitélio colunar simples, enquanto a ectocérvice é revestida por um tecido de várias camadas de células planas, chamado de epitélio escamoso e estratifcado. Entre esses dois epitélios, encontra-se a Junção Escamocolunar (JEC), que é uma linha que pode estar tanto na ecto como na endocérvice, dependendo da situação hormonal da mulher.
Na fase reprodutiva damulher, geralmente a JEC situa-se ao nível do orifício externo ou para fora desse e recebe o nome de ectopia ou eversão.
Nessa situação, o epitélio colunar fca em contato com um ambiente vaginal ácido, hostil a essas células. Assim, células subcilíndricas bipotenciais, de reserva, se transformam por meio de metaplasia em células mais adaptadas (escamosas), dando origem a um novo epitélio situado entre os epitélios originais, chamado de terceira mucosa ou zona de transformação.
Prevenção secundaria
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, as estratégias para a detecção precoce são o diagnóstico precoce (abordagem de indivíduos com sinais e/ou sintomas da doença) e o rastreamento (aplicação de um teste ou exame em uma população assintomática, aparentemente saudável, com objetivo de identificar lesões precursoras ou sugestivas de câncer e encaminhá-las para investigação e tratamento).
Anamnese
· O câncer de colo de útero tem inicio lento e silencioso;
· As fases iniciais do câncer e as lesões intraepiteliais podem ser totalmente assintomáticos;
· Podem se manifestar ainda por corrimento vaginal, dor, prurido e perda sanguínea anormal.
· Hemorragia vaginal sintoma mais especifico;
· Corrimento vaginal fétido e dor pélvica, são sintomas mais relacionados a casos mais avançados.
· Em casos mais avançados, o câncer de colo uterino pode avançar para parede pélvica, causando dor ciática ou lombar;
· Ainda em casos mais avançados, pode avançar para o sistema renal e urinário , causando hematúria.
Fatores de risco
Infecção pelo papilomavirus humano:
A infeccão pelo HPV apresenta-se na maioria das vezes de forma assintomática, com lesões subclínicas (inaparentes) visíveis apenas após aplicação de reagentes, como o ácido acético e a solução de Lugol, e por meio de técnicas de magnifcação (colposcopia).
Epidemiologia: em relação a idade , o mais comum é entre 20 e 40 anos,período de maior atividade sexual. . É a infecção sexualmente transmitida mais comum do trato genital feminino. E é simples entender o porquê! O aumento da promiscuidade sexual, a diminuição da idade da primeira relação sexual e a abolição do uso de condom pelo uso regular da contracepção oral aumentam a frequência de infecção por HPV.
Agente: trata-se de um parasita intracelular, capaz de acelerar a velocidade dasmitoses celulares, o que aumenta a chance de desenvolvimento de atipias. Estudos recentes revelaram que o HPV possui proteínas que interagem com os genes supressores de tumor p53 e erb.
Os HPV são vírus capazes de infectar a pele ou as mucosas. Existem mais de 150 tipos diferentes de HPV, dos quais 40 podem infectar o trato genital. Destes, 12 são de alto risco e podem provocar câncer (são oncogênicos) e outros podem causar condilomas (verrugas) genitais.
O tipo 16 é o mais prevalente e o mais frequente entre os carcinomas de células escamosas. O tipo 18 é o responsável por 20% dos tumores e o mais comum entre os adenocarcinomas.
Clinica: após a exposição, o vírus coloniza todo o epitélio do trato genital inferior. Pode, então, existir uma ampla variação individual de manifestações clínicas, que, provavelmente, são reguladas pela resposta imunológica local ou sistêmica do hospedeiro, além da presença ou ausência de cofatores.
Pode ter diferentes evoluções:
· Cura espontânea, com eliminação natural do vírus em cerca de 18 meses, sem que ocorra nenhuma manifestação clínica;
· Persistência do vírus no organismo por vários anos, sem causar nenhuma manifestação clínica e/ou subclínica. A diminuição da resistência do organismo pode desencadear a multiplicação do HPV e, consequentemente,provocar o aparecimento de lesões clínicas e/ou subclínicas;
· Provocar o aparecimento de lesões, como os condilomas genitais (visíveis a olho nu) ou “lesões microscópicas” que só são visíveis através da colposcopia ou, ainda, alterações celulares só identifcadas na citologia. Sabe-se que o condiloma genital é altamente contagioso e que a infecção subclínica tem menor poder de transmissão, porém esta particularidade ainda continua em estudo. Tipos mais relacionados a esta lesão eé o 6 e o 8.
diagnostico
 pode atualmente ser realizada por meio de exames de biologia molecular, que mostram a presença do DNA do vírus. Entretanto, não é indicado procurar diagnosticar a presença do HPV, mas sim suas manifestações.
O diagnóstico dos condilomas anogenitais pode ser realizado em mulheres e homens por meio do exame clínico. Em caso de suspeita de malignidade, a confrmação histopatológica se impõe.
As lesões subclínicas são, em geral, surpreendidas em colpocitologia de rotina. Uma vez identifcadas, na dependência do tipo de lesão,está indicado o acompanhamento citológico ou a realização de colposcopia com biópsia da área alterada.
tratamento
é importante salientar que o objetivo principal do tratamento não é a erradicação do vírus, pois ainda não temos medicamentos ou
métodos capazes de alcançar este objetivo, mas sim de destruição da lesão que está causando.
É notório que a simples presença do vírus, sem ocasionar nenhuma lesão, não necessita de tratamento, além do que, boa parte das lesões, principalmente condilomas pequenos e lesões de baixo grau, tem grande potencial de regressão espontânea.
Deve-se pensar no tratamento, devido a:
· Erradicar condilomas acuminados por questões estéticas, para evitar infecções secundárias e para prevenção de possível malignidade, pois, apesar de os condilomas viróticos estarem associados principalmente a vírus de baixo risco (HPV 6 e 11), em 5% dos casos podemos encontrar também vírus de alto risco
· Prevenir evolução das lesões para malignidade;
· Prevenir a trasmissao vertical;
· Prevenir trasmissao horizontal;
Como em toda infecção, estão indicadas medidas gerais como higiene, recomendação do uso de preservativo nas relações sexuais, encaminhamento do parceiro para investigação e orientação e tratamento das infecções secundárias.
Tratamento condiloma aculminado: Pode ser destruído por cauterização com eletrocautério, laser, substâncias químicas (podoflina ou ácido tricloroacético), imunomoduladores ou ressecção cirúrgica. A escolha vai depender do número, gravidade e tamanho das lesões, disponibilidade de recursos, efcácia e efeitos adversos, estado imunológico da paciente, capacidade técnica do médico e aceitação pela paciente.
· Lesões extensas na vulva, preferível laser;
· Lesões volumosas, ressecção cirúrgica;
Tratamento para o HPV:
· Preparado de podofilina: : é uma resina extraída de plantas associada a duas substâncias sabidamente carcinogênicas (quercetin e quenferol), que interfere na mitose celular e causa danos na microcirculação com lesão endotelial, que resultam em necrose celular. Uso abandonado do últimos anos devido a baixa eficácia e alta toxidade, gravidas não podem utilizar.
· Acido tricloroacético: substância cáustica que atua localmente, ocasionando desnaturação proteica tanto em tecidos sadios quanto nos infectados pelo HPV. Não é absorvido e não apresenta efeitos sistêmicos, mas leva à ulceração local. Pode ser usado com segurança em gestantes;
· 5-Fluoracil: é um citostático potente, utilizado inclusive como quimioterápico, com efeito antimetabólico (bloqueia a síntese de DNA, que impede a divisão celular e a síntese de RNA) que resulta em necrose tissular. Atualmente, sua utilização é bem restrita. Deve ser utilizado em casos selecionados, aplicando-se uma camada fna, uma ou duas vezes por semana, por dez semanas, com controle rigoroso. As indicações são: pacientes imunossuprimidas, focos multicêntricos de neoplasia intraepitelial de alto grau e falhas terapêuticas;
inicio de atividade sexual precoce
É um importante fator de risco. A coitarca precoce (idade menor que 16 anos) deve ser desestimulada nos primeiros dois anos após a menarca.
numero de parceiros sexuais
Quanto maior o número de parceiros sexuais, maior a chance de um dos parceiros ser portador de um vírus de alto risco e, consequentemente, maior a chance de a parceira desenvolver uma lesão de alto grau ou mesmo um câncer invasor.
parceiro sexual
á um risco quatro a cinco vezes maior de câncer de colo em mulheres que tiveram parceiros com câncer de pênis. Além disso, parceiros com início precoce da atividade sexual com vários episódios prévios de DST, com visitas frequentes a profssionais do sexo e tabagistas aumentam a chance de a parceira apresentar câncer cervical.
outras DSTs
A presença de outras doenças sexualmente transmissíveis, como herpes, gonorreia, síflis ou clamídia, aumenta o risco de câncer de colo uterino.
uso de anticoncepcional oral
Esta mais relacionado com o comportamento das mulheres, que com o efeito da pílula. Alguns estudos correlacionam o uso prolongado deste medicamento a um efeito carcinogênico no epitélio glandular. Estes estudos sugerem que este fator está mais relacionado ao adenocarcinoma de colo uterino
deficiencias vitaminicas
No colo do útero, a vitamina A parece ser um importante fator na manutenção da integridade do epitélio escamoso. A carência desta vitamina está associada ao aumento da incidência do câncer de colo, e os níveis séricos de vitaminas A e C tendem a ser progressivamente mais baixos à medida que a doença se torna mais avançada.
tabagismo
É um importante fator na gênese do câncer de colo. Está diretamente relacionado com a carga tabágica (tempo de consumo e número de cigarros). O mecanismo de ação está relacionado com o efeito carcinogênico direto da nicotina e cotinina no muco cervical e com a redução da resposta imune a partir da menor atividade das células natural killer e da redução de IgG e IgA.
imunidade
Pacientes HIV positivas, lúpicas, diabéticas,
transplantadas em uso de corticoterapia ou quimioterapia e/ou radioterapia apresentam comprometimento da sua imunidade e estão sob maior risco de desenvolver câncer de colo uterino.
outros fatores de risco
· mULtiPariDaDE;
· DEsnUtriÇão;
· má HigiEnE gEnitaL;
· agEntEs qUímicos;
· ExPosiÇão à raDiaÇão ionizantE.
· Baixo nível sócio econômico;
· Deficiência de alfa 1 antiripsina, mais comum na raça negra.
exame fisico
· Inspeçao cuidadosa da vagina, vulva e colo uterino:Deve ser observado o aspecto, a forma, a presença de lesões ou tumores (pólipos, condilomas, papilomas), a aparência, a cor, a fluidez ou a viscosidade das secreções cervicovaginais. É importante lembrar que o espéculo deve ser mobilizado, poispode ocultar lesões.
· Toque vaginal: Procurar por espessamentos ou irregularidades nas paredes vaginais, que muitas vezes não são visualizadas no exame especular. Investigar a extensão do tumor para os fórnices vaginais. O exame do tumor deve ser estimado pelo toque bimanual, que deve ser gentil para minimizar a dor e o sangramento da lesão. Não se esquecer de aplicar o exame bimanual para avaliação do útero e dos anexos.
· Toque retal: É o exame clínico mais importante na avaliação da infltração dos paramétrios. Os objetivos deste exame incluem: avaliação do volume do tumor, avaliação da extensão para os paramétrios e, em caso de acometimento dos paramétrios, avaliação da presença de fxação à parede pélvica
rastreamento
O rastreamento do câncer de colo uterino pela colpocitologia tem o objetivo de identifcar lesões precursoras ou sugestivas dessa malignidade e de encaminhá-las para investigação e tratamento.
 Evoluçao das lesões do colo uterino:Nos estádios pré-invasivos, o câncer cervical só apresenta alteraçõe à colposcopia (mais detalhes adiante). A avaliação à vista desarmada é normal. Em outras palavras, o câncer de colo uterino pode estar presente em colo macroscopicamente normal, bem epitelizado.
Com a progressão do tumor, o colo começará a apresentar lesões que já poderão ser identifcadas na colposcopia, ou até mesmo ao exame especular. Essas lesões podem evoluir de diferentes formas, a saber:
Lesões tipo couve-flor: crescimento com vegetações para a ectocérvice;
Lesões de aspecto nodular: as lesões tornam-se infltrativas e endurecidas;
Lesões tipo barrel-shaped (formato de barril): as lesões podem se expandir para endocérvice;
Ulcerações: podem estar acompanhadas de necrose e/ou infecção, com odor desagradável característico; Associação de áreas vegetantes com áreas ulceradas e/ou áreas infltrativas.
Coleta de colcipotologia
O exame citopatológico é conhecido popularmente como exame preventivo. Ele é o método de rastreamento do câncer do colo uterino e de suas lesões precursoras. 
Segundo o Ministerio da Saude, O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já tiveram atividade sexual. Os exames devem seguir até os 64 anos e podem ser interrompidos quando, após essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos últimos cinco anos. O intervalo entre os exames deve ser de três anos, após dois exames negativos, com intervalo anual.
Lei 11.664/08, que entrou em vigor em 29 de abril de 2009, garante exame citopatológico do colo uterino a todas as mulheres que já tenham iniciado sua vida sexual, independentemente da idade.
· Intervalo recomendado : O intervalo entre as coletas deve variar de um a três anos, baseado na presença dos fatores de risco. três anos, após a obtenção de dois resultados negativos com intervalo de um ano
· não há indicação para rastreamento do câncer de colo do útero e seus precursores nesse grupo de mulheres que não começaram sua vida sexual;
· técnica realizada: No Brasil, o método usado é o convencional, que emprega a espátula de Ayre e a escova endocervical ou cito-brush .A combinação da espátula e da escova é o método mais efciente para diminuir a porcentagem de falso-negativos. A técnica de coloração para citopatologia mais utilizada é a de Papanicolaou. Existe ainda outra técnica, em base líquida, mas não utilizada nos serviços brasileiros.
· cuidados para a coleta: não utilizar duchas vaginais 48 horas antes do exame, abstinência sexual de 48 horas a 72 antes da realização, não utilizar cremes vaginais 7 dias antes do exame, não utilizar nenhuma espécie de lubrificante no especulo.
· A época mais propício é o período periovulatório. Não é recomendável a coleta no período menstrual, pois o sangue difculta a leitura da lâmina.
nomenclatura citologica
 Classificação de Betesda , mais utilizada;
interpretaçao citologica
 Pode ser amostra insatisfatória para a avaliação, nesse caso deve repetir o teste depois de algumas semanas e amostra satisfatória para a avaliação.
celulas presentes na amostra
Células escamosas e células glandulares ( não inclui epitélio endometrial), células metaplasicas
exame citopatologico normal
resultado normaL – Dentro Dos Limites Da normalidade no material Examinado: é um diagnóstico completamente normal. A inclusão da expressão “no material examinado” visa a estabelecer, de forma clara e inequívoca, aspectos do material submetido ao exame.
inflamação sEm identificação DE agente:
caracterizada pela presença de alterações celulares epiteliais, geralmente determinadas pela ação de agentes físicos, os quais podem ser radioativos, mecânicos ou térmicos, ou, ainda, químicos como medicamentos abrasivos ou cáusticos, quimioterápicos e acidez vaginal. Ocasionalmente, podem-se observar alterações, em decorrência do uso do Dispositivo Intrauterino (DIU), em células endometriais e mesmo endocervicais.
OBS: em caso de corrimentos vaginais ou sintomas a paciente deve ser transferida ao exame ginecológico.
resultado citológico indicando reparação: decorre de lesões da mucosa com exposição do estroma e pode ser originado por quaisquer dos agentes que determinam inflamaçao.
rEsULtaDo citoLÓgico inDicanDo mEtaPLasia Escamosa imatUra: a palavra “imatura”, em metaplasia escamosa, foi incluída na Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos buscando caracterizar que esta apresentação é considerada como do tipo reparativa.
Resultado indicando atrofia com inflamação: na ausência de atipias, é um achado fsiológico após a menopausa, pós-parto e durante a lactação. Existem evidências apontando para difculdade em se fazer o diagnóstico diferencial entre atrofa vaginal e lesões intraepiteliais escamosas de baixo e alto grau. O uso de terapia estrogênica tópica diminui as alterações celulares degenerativas e proporciona um esfregaço com um fundo limpo (evidência moderada).
Resultado indicando alteração por radiação ou quimioterapia;
Achados microbiológicos: achados, como Lactobacillus sp., cocos, outros bacilos são considerados normais, pois fazem parte da microbiota normal da vagina. Na ausência de sinais e sintomas, sua presença não caracteriza infecção que necessite de tratamento.
Recomendações: seguir a rotina de rastreamento citológico. A paciente com sintomas, como corrimento, prurido ou odor genital anormal, na presença de agentes patogênicos (Gardnerella/mobiluncus sp. Trichomonas vaginalis, Candida sp.), deve ser encaminhada para avaliação ginecológica e seguir conduta específca.
Citologia com células endometriais fora do período menstrual: pode indicar anormalidade nas células glandulares. Avaliar investigação da cavidade endometrial.
Células escamosas atípicas de significado inderteminado, possivelmente não neoplásicas: a conduta na mulher com trinta anos ou mais será a repetição desse exame num intervalo de seis meses. A segunda coleta deve ser precedida, quando necessário, do tratamento de processos infecciosos e de melhora do trofsmo genital, com uso prévio de estrogênio.
Células escamosas atípicas de significado indeterminado, que podem excluir lesão de alto grau: todas as mulheres com laudo citopatológico de ASC-H devem ser encaminhadas para uma unidade de referência para colposcopia. Realizada a colposcopia, deve-se considerar se a JEC é visível. No caso de colposcopia com visão total da JEC (ou seja, nas ZT tipos 1 ou 2) e achados maiores, deve ser realizada a biópsia, mas a excisão tipo 1 ou 2 são aceitáveis. Na presença de achados colposcópicos anormais, sem visão da JEC (ZT tipo 3), deve-se proceder à biópsia e avaliação do canal endocervical, e a conduta dependerá deste resultado. Caso seja confrmada a presença de NIC II ou mais relevante na biópsia ou material endocervical, seguir recomendação específca. Caso mostre NIC I ou o resultado dessa investigação for negativo, iniciar o seguimento, repetindo a citologia e a colposcopia em seis meses.
estudo histopatologico
O estudo histopatológico permanece como
método diagnóstico padrão-ouro no diagnóstico das afecções cervicais. É eleque vai definir. a conduta terapêutica.
propagaçao do cancer de colo de utero
O câncer de colo pode se propagar diretamente, por continuidade (vagina e corpo uterino) e contiguidade (paramétrios, paracolpos, bexiga e reto), e, indiretamente, por via linfática ou hemática.
Extensão direta por contiguidade: inicialmente envolve a região paracervical e parametrial, propagando-se em direção à parede óssea. Pode causar obstrução ureteral, uropatia obstrutiva e hidronefrose. Em seguida, pode invadir a porção superior da vagina (50% dos casos) e, até mesmo, todo o seu restante. A extensão para a parede pélvica pode causar dor ciática ou dor lombar associada à hidronefrose.
Disseminação linfática: segue um padrão ordenado e razoavelmente previsível. A propagação se faz inicialmente para o grupo primário (linfonodos paracervicais, parametriais, obturadores, ilíacos internos, externos e sacros) e, posteriormente, para o grupo secundário (ilíacos comuns, para-aórticos e inguinais). O envolvimento metastático dos linfonodos ilíacos e para-aórticos pode se estender para as raízes nervosas lombossacras e também provocar dor lombar.
Disseminação hematogênica: pouco comum e tardia (5% dos casos). Os órgãos mais acometidos são: fígado, pulmões, ossos, cavidade peritoneal, linfonodos supraclaviculares e cérebro
estadiamento
Estádio 0 – Carcinoma in situ, carcinoma
intraepitelial.
Estádio I – carcinoma restrito ao colo
uterino.
IA – a invasão do estroma é limitada à profundidade de 5 mm e extensão de 7 mm.
IA1 – invasão até 3 mm em profundidade e extensão até 7 mm.
IA2 – invasão entre 3 a 5 mm de profundidade e extensão até 7 mm. Envolvimento do espaço vascular ou linfático não altera o estadiamento.
Obs.: O diagnóstico dos estádios Ia1 e Ia2
deve se basear no exame microscópico
do tecido removido, de preferência um
cone, que deve incluir toda a lesão.
IB – tumor clinicamente visível limitado
ao colo ou tumores pré-clínicos maiores
do que o estádio IA.
IB1 – lesões até 4 cm.
IB2 – lesões maiores de 4 cm.
Estádio II – o carcinoma estende-se além
do colo, mas não há extensão para a parede, ou seja, o carcinoma acomete a vagina, mas não o terço inferior.
II A – invasão da vagina, sem atingir seu
terço inferior, e ausência de comprometimento parametrial.
II A1 – tumor clinicamente visível ≤ 4 cm em
seu maior diâmetro.
II A2 – tumor clinicamente visível > 4 cm em
seu maior diâmetro.
II B – acometimento visível do paramétrio,
mas sem atingir a parede pélvica.
Estádio III – o carcinoma estendeu-se até
a parede pélvica. Ao exame retal, não há
espaço livre de câncer entre o tumor e a
parede pélvica. O tumor acomete o terço
inferior da vagina. Todos os casos de hidronefrose ou rim não funcionante devem
ser incluídos, desde que excluídas outras
causas.
III A – extensão ao terço inferior da vagina,
mas não à parede pélvica, se houver comprometimento parametrial.
tratamento
 O tratamento do câncer de colo uterino assemelha-se ao de qualquer outro tipo de malignidade, já que tanto a lesão primária quanto os possíveis locais de disseminação devem ser avaliados e tratados. As modalidades terapêuticas incluem tratamento primário com cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou quimiorradioterapia.
A cirurgia isolada é limitada às
pacientes com câncer invasivo em estágios I e
IIa. A radioterapia pode ser utilizada em todos
os estágios de doença, sendo geralmente acompanhada por quimioterapia radiossensibilizante
definir nomenclaturas e neoplasia
DISTÚRBIOS DA PLORIFERAÇÃO
 Proliferação e diferenciação celulares são processos complexos e altamente controlados por um sistema integrado que mantém a população celular dentro de limites fisiológicos. Alterações no processo regulatório resultam em distúrbios ora da proliferação, ora da diferenciação, ora das duas ao mesmo tempo. As lesões resultantes são muito numerosas e têm enorme importância para os profissionais de saúde, por sua alta prevalência e gravidade.
	Hipotrofia: redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, com diminuição do volume das células e dos órgãos. Aumento da degradação de proteínas celulares (em lisossomos e pelo sistema ubiquitina-proteassomos) é o principal mecanismo de hipotrofia. A hipotrofia pode ser fisiológica ou patológica. A primeira ocorre na senilidade, quando todos os órgãos e sistemas do organismo reduzem as suas atividades metabólicas. Como afeta todo o indivíduo, não há prejuízo funcional importante. A hipotrofia patológica resulta de: (1) inanição. Deficiência nutricional resulta em hipotrofia generalizada; (2) desuso. Ocorre em órgãos ou tecidos que ficam sem uso por algum tempo, como em músculos esqueléticos imobilizados; (3) compressão. Resulta da pressão exercida por uma lesão expansiva, como tumores, cistos, aneurismas etc.; (4) obstrução vascular. Sem O2 e nutrientes, surge hipotrofia; (5) substâncias tóxicas que bloqueiam enzimas e a produção de energia, como a encontrada nos músculos do antebraço na intoxicação pelo chumbo;
	Hipertrofia: é o aumento dos constituintes estruturais e das funções celulares, o que resulta em aumento volumétrico das células e dos órgãos afetados. Para que ocorra hipertrofia, são necessários: o fornecimento de O2 e de nutrientes deve suprir o aumento de exigência das células; as células devem ter organelas e sistemas enzimáticos íntegros; células lesadas não conseguem hipertrofiar-se como as células normais; estímulo nervoso, no caso das células musculares. A hipertrofia é uma forma de adaptação a maior exigência de trabalho;
	Hiperplasia: aumento do número de células de um órgão, por aumento da proliferação e/ou por diminuição da destruição celular. Hiperplasia só acontece em órgãos que contêm células com capacidade replicativa. O órgão fica aumentado de volume e de peso. Em órgãos com hiperplasia, ocorrem aumento na síntese de fatores de crescimento e de seus receptores, além de ativação de rotas intracelulares de estímulo a divisão celular. Hiperplasia também é reversível: se a causa é eliminada, a população celular volta ao normal. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Os principais exemplos de hiperplasia fisiológica são as que ocorrem no útero durante a gravidez, nas mamas na puberdade ou na lactação e nas hiperplasias compensadoras. A causa mais importante de hiperplasia patológica é hiperestimulação hormonal;
	Hipoplasia: diminuição da população celular de um órgão ou de parte do corpo. A estrutura afetada fica menor e menos pesada que o normal Para que ocorra hipertrofia, são necessários: o fornecimento de O2 e de nutrientes deve suprir o aumento de exigência das células; as células devem ter organelas e sistemas enzimáticos íntegros; células lesadas não conseguem hipertrofiar-se como as células normais; estímulo nervoso, no caso das células musculares. A hipertrofia é uma forma de adaptação a maior exigência de trabalho;
	Hiperplasia: aumento do número de células de um órgão, por aumento da proliferação e/ou por diminuição da destruição celular. Hiperplasia só acontece em órgãos que contêm células com capacidade replicativa. O órgão fica aumentado de volume e de peso. Em órgãos com hiperplasia, ocorrem aumento na síntese de fatores de crescimento e de seus receptores, além de ativação de rotas intracelulares de estímulo a divisão celular. Hiperplasia também é reversível: se a causa é eliminada, a população celular volta ao normal. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Os principais exemplos de hiperplasia fisiológica são as que ocorrem no útero durante a gravidez, nas mamas na puberdade ou na lactação e nas hiperplasias compensadoras. A causa mais importante de hiperplasia patológica é hiperestimulação hormonal;
	Hipoplasia: diminuição da população celular de um órgão ou de parte do corpo. A estrutura afetada fica menor e menos pesada que o normal. Hipoplasia pode ocorrer durante a embriogênese (hipoplasia pulmonar, hipoplasia renal etc.) ou após o nascimento, esta por diminuição do ritmo de renovação celular, aumento da destruição das células ouambos. Hipoplasia pode ser fisiológica ou patológica. As hipoplasias fisiológicas mais comuns são involução do timo a partir da puberdade e de gônadas no climatério. Na senilidade, além de hipotrofia também existe hipoplasia de órgãos, por aumento de apoptose. Entre as hipoplasias patológicas, a de maior interesse é a da medula óssea por agentes tóxicos ou por infecções. Com isso, surge anemia aplásica (mais corretamente, hipoplásica), com ou sem redução das demais células sanguíneas. Outra hipoplasia importante é de órgãos linfoides na AIDS ou em consequência de destruição de linfócitos por corticoides;
	Metaplasia: significa mudança de um tipo de tecido adulto em outro da mesma linhagem; um tipo de epitélio transforma-se em outro tipo epitelial, mas um epitélio não se modifica em tecido mesenquimal. Metaplasia resulta da inativação de alguns genes (cuja expressão define a diferenciação do tecido que sofre metaplasia) e desrepressão de outros (que condicionam o novo tipo de diferenciação). Os tipos mais frequentes de metaplasia são: transformação de epitélio estratificado pavimentoso não ceratinizado em epitélio ceratinizado, como ocorre no epitélio da boca ou do esôfago por irritação prolongada (p. ex., alimentos quentes); epitélio pseudoestratificado ciliado em epitélio estratificado pavimentoso, ceratinizado ou não. O exemplo clássico é a metaplasia escamosa brônquica por agressão persistente, cujo protótipo é o tabagismo; epitélio mucossecretor em epitélio estratificado pavimentoso, como ocorre no epitélio endocervical (mucíparo), que se transforma em epitélio escamoso do tipo ectocervical. É um processo reversível;
	Displasia: é empregada para denominar condições patológicas muito diferentes, e, por isso mesmo, é um termo confuso. No contexto deste capítulo, displasia é uma condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celulares com redução da diferenciação. Muitas vezes, displasias estão associadas a metaplasia ou se originam nela. As mais importantes são displasias de mucosas, como do colo uterino, de brônquios e gástrica, pois muitas vezes precedem os cânceres que se formam nesses locais. Displasia é também processo reversível, podendo estacionar ou até regredir. Certas lesões morfológicas ou algumas condições patológicas associam-se a maior risco de aparecimento de um câncer; são, por isso, conhecidas como lesões ou condições pré-cancerosas;
3- Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com o aparecimento de neoplasias.
4- Definir Neoplasias, sua classificação e nomenclatura.
NEOPLASIAS E SUAS CLASSIFICAÇÕES
 A taxa de proliferação de cada tipo de célula é controlada por um sistema integrado que permite replicação celular apenas dentro dos limites que mantêm a população normal em níveis homeostáticos. A neoplasia pode ser entendida como a lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução da diferenciação, em consequência de alterações em genes ou proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação das células. O que diferencia uma neoplasia de uma hiperplasia é exatamente a autonomia de proliferação. Quando ocorre em um órgão sólido, o maior número de células de uma neoplasia forma um tumor.
 Dos pontos de vista clínico, evolutivo e de comportamento, as neoplasias são divididas em duas grandes categorias: Benignas e Malignas. As Benignas geralmente não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro; por isso mesmo, podem evoluir durante muito tempo e não colocam em risco a vida do seu portador. Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, significando que ele permanece localizado, não consegue se disseminar para outros sítios e geralmente pode ser removido por cirurgia local. As Malignas em geral têm crescimento rápido, muitas vezes disseminam-se no organismo (formam metástases) e muitas provocam perturbações homeostáticas graves que acabam levando o indivíduo à morte. Na maioria dos casos, as características macro e microscópicas das neoplasias permitem que elas sejam separadas em benignas e malignas.
 Na prática, as neoplasias são chamadas de tumores. A palavra “tumor” é mais abrangente, pois significa qualquer lesão expansiva ou intumescimento localizado, podendo ser causado por muitas lesões (inflamações, hematomas etc.). O termo câncer significa neoplasia maligna. Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios: comportamento clínico (benignos ou malignos); aspecto microscópico (critério histomorfológico); origem da neoplasia (critério histogenético). 
 Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transformadas, e o estroma, constituído por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias (macrófagos e linfócitos) derivadas do hospedeiro. O parênquima da neoplasia determina principalmente o seu comportamento biológico, e é desse componente que deriva o seu nome. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. Embora o comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o comportamento das células parenquimatosas, existe uma percepção crescente de que as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão dupla que influencia o crescimento do tumor.
NOMENCLATURA DAS NEOPLASIAS MALÍGNAS E BENÍGNAS
	Tumores Benignos
 Em geral, os tumores benignos são designados pela ligação do sufixo -oma à célula de origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra. Por exemplo, um tumor benigno que surge nos tecidos fibrosos é denominado fibroma, enquanto um tumor cartilaginoso benigno é denominado condroma. Por outro lado, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de forma diversificada, alguns com base em suas próprias células de origem, outros no padrão microscópico, e ainda outros em sua arquitetura macroscópica. O termo adenoma e aplicado a um neoplasma epitelial benigno derivado de glândulas, apesar de poderem, ou não, formar estruturas glandulares. As neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e macroscopicamente projeções visíveis, semelhantes a dedos ou verrucosas, que surgem a partir de suas superfícies epiteliais, são referidas como papilomas. Aquelas que formam grandes massas císticas, como no ovário, são referidas como cistadenomas. Alguns tumores produzem padrões papilares que se projetam nos espaços císticos e são denominados cistadenomas papilares.
	Tumores Malignos 
 A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para as neoplasias benignas, com adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem do tecido mesenquimal geralmente são denominados de sarcomas (do grego sar = feito de carne), pois eles apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e, portanto, são carnosos (p. ex., leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma). Os sarcomas são designados pelo tipo celular de que são compostos, que é presumivelmente sua célula de origem. Assim, um câncer com origem no tecido fibroso é um fibrossarcoma, enquanto uma neoplasia maligna composta por condrócitos é um condrossarcoma. Os neoplasmas malignos de origem nas células epiteliais, derivados de qualquer uma das três camadas germinativas, são denominados carcinomas. Os carcinomas podem ser ainda mais qualificados. O termo carcinoma de células escamosas denota um câncer em que as células tumorais lembram o epitélio escamoso estratificado, e adenocarcinoma denota uma lesão em que as células epiteliais neoplásicas crescem em padrões glandulares.
 Aqueles surgidos de células mesenquimais sanguíneas são chamadas de leucemias ou linfomas. Pode-se notar algumas inconsistências flagrantes. Por exemplo, são usados os termos linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas. Há outros casosde terminologia confusa: Hamartoma é uma massa de tecido desorganizado nativo de um local específico. Os hamartomas são tradicionalmente considerados malformações desenvolvimentares, mas alguns estudos genéticos mostraram a presença de translocações adquiridas, sugerindo origem neoplásica. Coristoma é uma anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de células. 
 *Obs: Os teratomas são tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes. Mais comuns nos testículos e ovários, os teratomas são constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto embrionário. Em teratomas benignos, há diferenciação de tecidos, que formam estruturas (pele e anexos, ossos, dentes, olho etc.). Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada (são imaturos), encontrando-se apenas raros esboços organoides de permeio com as células que sofreram transformação maligna.
COMO DIFERECIAR TUMORES BENÍGNOS E MALÍGNOS?
 Em geral, os tumores benignos parecem ser geneticamente “simples”, abrigando menos mutações que os cânceres, e geneticamente estáveis, com poucas alterações no genótipo com o tempo. Na prática, a determinação de benigno versus maligno é efetuada com notável acurácia usando critérios clínicos e anatômicos bem estabelecidos, mas algumas neoplasias desafiam a fácil caracterização. Certas características podem indicar inocência e outras podem indicar malignidade. Tais problemas não são a regra, contudo, e há quatro características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase.
	Diferenciação e Anaplasia
 A diferenciação e a anaplasia são características observadas apenas em células parenquimatosas que constituem os elementos transformados das neoplasias. A diferenciação das células tumorais parenquimatosas refere-se à extensão em que se assemelham aos seus antepassados normais morfológica e funcionalmente. 
 Neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes normais. Um lipoma é constituído por células adiposas maduras carregadas com vacúolos lipídicos, e um condroma é constituído por células de cartilagem maduras que sintetizam sua matriz cartilaginosa — evidência de diferenciação funcional e morfológica. Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são raras e sua configuração é normal. 
 Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas. Por exemplo, adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide podem conter folículos com aparência normal. Algumas vezes pode ser difícil distinguir esses tumores das proliferações benignas. Entre os dois extremos situam-se os tumores livremente referidos como moderadamente bem diferenciados. O estroma que contém o suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento de tumores, mas não ajuda na separação dos tumores benignos dos malignos. A quantidade de tecido conjuntivo estromal determina, porém, a consistência da neoplasia. Certos cânceres induzem um estroma fibroso abundante (desmoplasia), tornando-os duros, os chamados tumores cirrosos.
 Diz-se	que	as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade. O termo anaplasia significa literalmente “formação retrógrada” — sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células normais. Sabe-se agora, contudo, que pelo menos alguns cânceres surgem de células-tronco nos tecidos; nesses tumores, a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células especializadas, é a responsável por sua aparência indiferenciada. Estudos recentes também indicam que, em alguns casos, a desdiferenciação de células aparentemente maduras ocorre durante a carcinogênese. As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática que pode se aproximar de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. Células gigantes que são consideravelmente maiores que suas vizinhas podem se formar e têm um núcleo enorme ou vários núcleos. Os núcleos anaplásicos são variáveis e têm tamanho e forma bizarros. A cromatina é grosseira e grumosa, e os nucléolos podem ter tamanho surpreendente. O mais importante é que as mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares. Além disso, células anaplásicas normalmente falham em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para um outro padrão (isto é, elas perdem a polaridade normal). Elas podem crescer em lâminas, com perda total de estruturas comunais, como glândulas ou arquitetura escamosa estratificada.
 Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais. Neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas geralmente elaboram os hormônios característicos de sua origem. Os carcinomas de células escamosas bem diferenciados produzem queratina, assim como os carcinomas hepatocelulares bem diferenciados secretam bile. Em outros casos, emergem funções imprevistas. Alguns cânceres podem elaborar proteínas fetais não produzidas por células comparáveis no adulto. Os cânceres de origem não endócrina podem produzir os chamados hormônios ectópicos. Por exemplo, certos carcinomas pulmonares podem produzir hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio do tipo hormônio paratireóideo, insulina, glucagon e outros. Apesar das exceções, quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos probabilidade haverá de que tenha atividade funcional especializada. É relevante, na discussão da diferenciação e anaplasia, a displasia, referindo-se à proliferação desordenada, mas não neoplásica. A displasia é encontrada principalmente em lesões epiteliais.
	Taxa de Crescimento
 Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa, eventualmente disseminando-se localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte. Mas há muitas exceções a essa generalização, e alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres. Por exemplo, a taxa de crescimento dos leiomiomas (tumores benignos da musculatura lisa) do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos. Eles podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessar o crescimento, tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa. Outras influências, como a adequação de suprimento sanguíneo ou restrições de pressão, também podem afetar a taxa de crescimento dos tumores benignos. Observa-se que os adenomas da hipófise encerrados na sela túrcica encolhem-se subitamente. Presumivelmente, eles sofrem uma onda de necrose, à medida que o aumento progressivo comprime seu suprimento sanguíneo. Apesar dessas advertências e da variação na taxa de crescimento de uma neoplasia para outra, geralmente é verdadeiro que muitos tumores benignos aumentam de tamanho lentamente no período de meses a anos. 
 A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação. Em outras palavras, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados. Entretanto, há ampla variação na taxa de crescimento. Alguns crescem lentamente durante anos e então entram em fase de crescimento rápido, significando a emergência de um subclone agressivo de células transformadas. Outros crescem de forma relativamente lenta e uniforme; em casos excepcionais, o crescimento pode chegar quase a parar. De forma ainda mais excepcional, alguns tumores primários (particularmentecoriocarcinomas) podem se tornar totalmente necróticos, deixando apenas implantes metastáticos secundários. Apesar dessas raridades, a maioria dos cânceres aumenta progressivamente de tamanho com o tempo, alguns lentamente, outros rapidamente, mas a noção de que eles “são completamente inesperados” não é verdadeira. Muitas linhas de evidência experimentais e clínicas documentam que a maioria dos cânceres, se não todos, leva anos e às vezes décadas para evoluir em lesões clinicamente manifestas. Isso é verdadeiro mesmo nas leucemias “agudas” da infância, que muitas vezes começam durante o desenvolvimento fetal, apesar de se manifestarem anos depois. Os tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral, derivado do hospedeiro, falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa celular em expansão.
 O crescimento e a manutenção contínuos de muitos tecidos que contêm células de vida curta, como os elementos formados do sangue e as células epiteliais do trato gastrointestinal e da pele, requerem uma população residente de células-tronco teciduais de vida longa e capazes de autorrenovação. As células-tronco teciduais são raras e existem em um nicho criado por células de suporte, que produzem fatores parácrinos que sustentam as células-tronco. Os cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa, indicando que, como os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades do “tipo tronco”. A hipótese de célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. O conceito de células-tronco cancerosas tem várias implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, segue-se que essas células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado. Elaborou-se a hipótese de que, como as células-tronco normais, as células-tronco cancerosas são resistentes às terapias convencionais, devido à sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o fator 1 de resistência a múltiplas drogas (MDR-1), que reage contra os efeitos das drogas quimioterapêuticas. Assim, o limitado sucesso das terapias atuais pode ser explicado por sua falha em matar as células-tronco malignas que estão na raiz do câncer. As células-tronco cancerosas podem surgir de células-tronco teciduais normais ou de células mais diferenciadas, que, como parte do processo de transformação, adquirem a propriedade de autorrenovação. Estudos de certas leucemias sugerem que ambas as possibilidades ocorrem, já que essa leucemia mielógena crônica origina-se da contraparte maligna de uma célula-tronco hematopoética normal, enquanto certas leucemias mieloides (mielógenas) agudas são derivadas de precursoras mieloides mais diferenciadas que adquirem a capacidade anormal de autorrenovação. A identificação das “células-tronco da leucemia” estimula a pesquisa sobre células-tronco em tumores sólidos.
	Invasão Local
 Uma neoplasia benigna permanece localizada em seu sítio de origem. Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, como as neoplasias malignas. Por exemplo, como os adenomas apresentam lenta expansão, a maioria desenvolve uma cápsula fibrosa envoltória que os separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula provavelmente deriva do estroma do tecido hospedeiro, uma vez que as células parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. O estroma do próprio tumor também pode contribuir para a cápsula. Note-se, porém, que nem todas as neoplasias são encapsuladas. Por exemplo, o leiomioma do útero é nitidamente demarcado da musculatura lisa circundante por meio de uma zona de miométrio normal comprimido e atenuado, mas não há uma cápsula bem desenvolvida. 
 Apesar disso, existe um plano de clivagem bem definido em torno dessas lesões. Alguns tumores benignos não são encapsulados nem nitidamente definidos; essa falta de demarcação é especialmente provável de se observar em algumas neoplasias vasculares benignas da derme. Essas exceções são ressaltadas apenas para enfatizar que, embora a encapsulação seja a regra nos tumores benignos, a falta de cápsula não significa que um tumor seja maligno. Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante. Não desenvolvem cápsulas bem definidas. 
 Há, porém, situações ocasionais em que um tumor maligno de crescimento lento parece ser enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante, mas o exame microscópico normalmente revela diminutos pedículos cancerosos que penetram a margem e infiltram as estruturas adjacentes. O modo infiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno. Patologistas cirúrgicos examinam cuidadosamente as margens dos tumores ressecados para assegurar que elas são desprovidas de células cancerosas (margens livres). Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais confiável que distingue os tumores malignos dos benignos.