Resumo Biossíntese de Ácidos Graxos

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Biossíntese dos ácidos graxos 
 
Introdução: 
Quando na dieta se tem um alto consumo de gorduras, proteínas e carboidratos, ocorre o armazenamento 
na forma de triglicerídeos (glicerol esterificado com três moléculas de ácidos graxos). Mas onde isso ocorre? 
↳ A síntese de ácidos graxos ocorre no Citosol, tornando clara a diferença entre a síntese e a degradação. 
Já a parte de alongamento e introdução de insaturações nas cadeias carbônicas ocorrem no retículo 
endoplasmático tanto de leveduras como de plantas, além disto, também pode acontecer na mitocôndria 
para animais e para plantas no cloroplasto. 
 
Mas o que é necessário para sintetizar um ácido graxo? 
É necessário acetil-CoA, de NADPH, de enzimas para intermediar as etapas e além disto, também deve estar 
presente a molécula chamada Malonil-CoA. 
↳ A obtenção do acetil-CoA depende de seu transporte e ocorre de forma específica pois esta molécula 
não possui um transportador próprio, e como o lugar de maior produção de acetil-CoA é a matriz 
mitocondrial, para que a molécula de acetil-CoA participe da biossíntese de ácidos graxos, esta tem que 
migrar da matriz mitocondrial para o citosol. Contudo, o acetil-CoA não consegue sair em sua plena estrutura, 
mas sim em forma de citrato (primeiro composto formado no ciclo de Krebs a partir da junção do 
Oxaloacetato com a molécula de acetil-CoA), que ao invés de percorrer o ciclo de Krebs, a molécula de 
citrato sai da mitocôndria e se direciona para o Citosol visando a síntese de ácidos graxos. 
• As principais fontes de acetil-CoA são provenientes do Piruvato, da β-oxidação e de aminoácidos 
cetogênicos. Contudo, é importante salientar que em relação à síntese de acetil-CoA a partir da β-oxidação 
não é de fato tão rentável e valorosa quando o intuito é a síntese de ácidos graxos, visto que, o processo 
na realidade se trata da quebra destas moléculas. 
Então o Oxaloacetato se condensa com o acetil-CoA e gera o citrato a partir da citrato sintase, e como 
existe um transportador específico para o citrato, este carrega a molécula de acetil-CoA para fora da 
mitocôndria, onde ele atinge o citosol. Para que o citrato possa retornar para a matriz mitocondrial e continuar 
realizando a passagem de acetil-CoA, a molécula é quebrada por meio da enzima Citrato liase presente no 
citosol, realizando a quebra utilizando ATP, gerando uma molécula de Oxaloacetato e liberando a acetil-CoA. 
Inicialmente, a molécula de Oxaloacetato é transformada em Malato por meio da enzima Málica e gera além 
do Piruvato, uma molécula de NADPH, neste caso, é preferível que o Piruvato seja gerado pois além de 
ocorrer a entrega da acetil-CoA, tem-se a liberação de uma molécula participativa e necessária para a 
biossíntese de ácidos graxos. Em seguida o Piruvato que chega na matriz mitocondrial é transformado em 
Oxaloacetato por meio de uma enzima que utiliza 1 ATP, portanto, é correto afirmar que durante esse 
processo reacional tem-se o custo energético de 2 ATPs. 
 
• A fonte do NADPH é a via das pentoses fosfato e da enzima málica que transforma Malato em Piruvato e 
produz em consequência a molécula de NADPH por meio de uma descarboxilação. 
 
• O Malonil-CoA possui um estrutura específica de forma que este doará seus carbonos e formará a cadeia 
carbônica dos ácidos graxos, por meio da junção de pares carbônicos. 
 
 
Nessa síntese de Malonil-CoA é requerido o uso de ATP, bem como a adição de um carbono que 
entra como um bicarbonato, além destas duas moléculas, também se faz necessário o uso da 
Biotina, caracterizada como uma espécie coenzimática que ajuda captando o CO2 para 
posteriormente entregar para a Acetil-CoA, funcionando como uma ponte auxilia o complexo 
enzimático responsável por catalisar essa reação de transformação do Acetil-CoA em Malonil-CoA, 
e gera um processo irreversível. 
↳ Uma outra função do Malonil-CoA é que esta molécula funciona como um inibidor da Carnitina-
acil-transferase I, evitando assim o chamado ciclo fútil em que o ácido graxo é oxidado para gerar 
acetil-Coa que por sua vez volta para o citosol visando dar origem a um novo ácido graxo. 
 
 
Complexo da síntese de ácido graxo 
Se trata de uma única cadeia polipeptídica que possui diversos domínios, ou seja, regiões dispostas 
ao longo da proteína que são responsáveis por catalisar determinadas etapas realizadas na síntese 
de ácidos graxos. É importante salientar que dentre essas porções da molécula proteica 
desempenham função catalítica (partes que possuem enzimas de terminação “ase”), contudo, existe 
também uma porção enzimática específica chamada proteína transportadora de acila (ACP), que 
possui uma estrutura flexível e comprida pois o ácido graxo a ser sintetizado ficará preso no “braço” 
que liga a enzima ao restante do complexo, pois assim, os outros domínios tem acesso e ação 
sobre o ácido graxo. 
 
 
 
Em sua estrutura, a ACP possui um resíduo de Serina, se caracterizando como a porção básica, 
um ácido pantotênico e na extremidade inferior o átomo de enxofre, que é onde o malonil vai se 
fixar. Vale salientar que os mamíferos possuem todos os 7 domínios em uma só estrutura. 
↳ Existem algumas curiosidades a respeito do complexo da ácido graxo sintase: 
Nos vertebrados ela se trata de uma cadeia polipeptídica multifuncional, já nos vegetais e bactérias, 
esse complexo é completamente solto e suas proteínas compõem um sistema dissociado. Essa 
diferença é boa para o organismos como vertebrados, fungos e leveduras, isto devido à resposta 
completa e direta, como se fosse “tudo ou nada”, desta forma é possível garantir que o processo 
seja finalizado com sucesso e uma homogeneidade na estrutura do ácido graxo, diferente do que 
acontece com a bactérias por exemplo, em que ao final do processo de síntese é possível observar 
ácidos graxos de diferentes tamanhos e com intensas diferenças na estrutura. 
 
- Processo Global: 
Se trata de todas as reações que ocorrem visando a formação do ácido graxo, gerado a partir da 
adição frequente de pares de unidades carbônicas cedidas pelas moléculas descritas acima como 
essenciais para a geração deste, acetil-Coa, NADPH, malonil-CoA e ao passo que estes ciclos 
acontecem, de forma semelhante a beta oxidação, contudo com o intuito diferente. Ao final de 
cada etapa, tem-se a adição dos pares de unidades carbônicas. Vale ressaltar que os dois carbonos 
provenientes da molécula acetil-CoA sempre se localiza ao final da cadeia, pois os pares de carbonos 
vindos do malonil são acrescentados após ele no sentido da porção apolar da molécula do ácido 
graxo, assim virão mais pares de unidades de carbono. Ao final, tem-se uma extremidade formada 
pelo ácido Palmítico e a porção oposta se trata da cabeça apolar. 
 
↳ Etapas do processo de síntese: 
• Etapa de preparação: Antes de iniciar os ciclos semelhantes a beta oxidação é necessário preparar 
tanto a enzima como as moléculas essenciais, localizadas no citosol. Isto ocorre com a ligação da 
molécula de acetil-CoA a enzima, juntamente com o malonil-CoA, desta maneira, a enzima está 
preparada para começar as etapas de ciclo. Quando o acetil-CoA se liga, o grupamento -CoA é 
descartado para o meio e apenas o acetil se liga ao enxofre presente na porção KS (acetocil-acp 
sintase), e o domínio que catalisou essa ligação foi a MAT. O passo seguinte é realizar a ligação 
dos carbonos do malonil na ACP e liberar a porção -CoA de maneira semelhante ao processo 
anterior, a única diferença está na porção enzimática na qual o malonil se une. 
 
Ciclos de alongamento 
↳ Etapa 1: Condensação 
Se trata de unir os carbonos do malonil com os carbonos do acetil, contudo é necessário 
compreender o porquê do uso de uma molécula do malonil e de um acetil. Isto ocorre pois o CO2 
do malonil sai da estrutura e se trata do mesmo carbono adicionado ao acetil para gerar o malonil 
(carbonos que integraram a estrutura do acetil e entraram como forma de íon bicarbonato), de 
forma semelhante acontece na beta oxidação, que tem sua últimaetapa caracterizada por uma lise 
que transforma o ácido graxo, retirando um acetil-CoA e ocasionando uma deficiência de dois 
carbonos, formando um metileno (um ótimo nucleófilo) que ao ser produzido, ataca dois carbonos 
do grupo acetil e os carrega para formar uma ligação com o acetil já incorporado previamente 
com a ACP durante o processo de preparação, por isso, é importante que seja uma molécula de 
malonil, visto que, se duas moléculas de acetil tentassem interagir uma com a outra, se trataria de 
um processo termodinamicamente desfavorável, diferente do que acontece com o malonil já que 
se tem a formação de uma espécie muito reativa, e mesmo perdendo CO2 não significa uma 
grande perda já que um objetivo foi alcançado, que é o aumento da quantidade de pares de 
unidades carbônicas na cadeia incorporada a ACP, contudo a estrutura formada não é semelhante 
a estrutura dos ácidos graxos, portanto é necessário realizar mais etapas. 
↳ Etapa 2: Redução 
É uma redução em que não são utilizadas moléculas de NAD ou FAD mas sim o NADPH, que é 
introduzido ao carbono mais distante do enxofre da ACP, gerando um beta hidróxido visto que o 
hidrogênio que antes fazia parte da estrutura do NADPH é retirado para realizar a ligação com o 
oxigênio que antes fazia uma dupla ligação com o carbono e compunha uma carbonila, desta 
maneira, produz-se o beta hidróxido e é liberada uma molécula de NADP+, e além disto tem se a 
formação do β-hidróxibutiril-ACP, então tudo se relaciona com a ACP pois esta sustenta o ácido 
graxo que se deseja sintetizar. 
 
 
 
↳ Etapa 3: Desidratação 
É uma reação que realiza a retirada de uma molécula de água formada pela hidroxila presente na 
estrutura β-hidróxibutiril-ACP em junção com um hidrogênio localizado no carbono ao lado de que 
contém a hidroxila, este processo é catalisado pela porção enzimática DH que é a β-hidroxiacil-
ACP-desidratase. Com a retirada de uma hidroxila de um carbono e de um hidrogênio do carbono 
adjacente a este, tem-se a formação de uma dupla ligação e é gerado o trans-Δ2-Butenoil-ACP 
 
↳ Etapa 4: Redução 
Nesta parte do processo de alongamento, a molécula de trans-Δ2-Butenoil-ACP passa por um 
processo de redução intermediada por uma molécula de NADPH, em que são introduzidos dois 
hidrogênios do NADPH + H+ nos carbonos que compõem a ligação dupla, gerando assim a porção 
apolar da cadeia dos ácidos graxos, composta por 4 carbonos, esta reação é catalisada pela porção 
enzimática chamada Enoil-ACP-redutase (ER). 
 
↳ Etapa 5: Translocação 
Esta etapa é necessária porque o malonil é capaz de se ligar somente na ACP, e como é a molécula 
de malonil que cede os pares carbônicos para a cadeia de ácidos graxos visto que é a única 
responsável por realizar o ataque nucleofílico e por unir esses carbonos. Desta forma, a ACP tem 
que estar livre, e o ácido graxo presente na ACP deve ser mudado para a porção enzimática KS. 
 
• Após o passo 5, o ciclo é repetido até que a quantidade de carbonos específica para compor o 
ácido graxo esteja completa, portanto, ao final do processo global é possível perceber a 
procedência dos carbonos é em sua maioria da molécula de malonil e somente a porção 
caracterizada da extremidade polar é advinda do acetil. É indicado salientar também que para liberar 
a molécula de ácido graxo já formada, é necessário acontecer uma hidrólise e somente assim, após 
o uso de uma molécula de água o ácido graxo é liberado, isso quer dizer que a molécula de H2O 
gerada a partir da desidratação do passo 3 é utilizado para liberar o ácido graxo. 
 
• Durante o processo de alongamento ocorrem 7 ciclos para formar um ácido graxo com 16 
átomos de carbono, não é possível saber por que o processo para ao completar os 16 carbonos 
e eventualmente tem-se a formação de ácidos graxos com 18 átomos. As plantas como coqueiros 
e palmeiras que possuem seu complexo enzimático segmentado produzem cadeias com cerca de 
8 a 14 carbonos. 
 
Reação Global do Ácido Palmítico 
 
Formação do Malonil 
 
Ciclos de alongamento: 7 ciclos 
 
7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7Pi 
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ → Palmitato + 7 CO2 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O 
Reação final da síntese de ácido graxo 
 
Biossíntese X Oxidação 
 Biossíntese Oxidação 
Localização Citosol Mitocôndria 
 
 
Reações 
1) Condensação 
2) Redução 
3) Desidratação 
4) Redução 
1) Oxidação 
2) Hidratação 
3) Oxidação 
4) Quebra 
Enzimas São diferentes 
Coenzimas NADPH/NADP+ NAD+/NADH e FAD/FADH2 
Suporte da cadeia carbônica ACP (Proteína transportadora 
de acila) 
CoA-SH 
 
A partir desta tabela é possível perceber como a afirmação que se refere aos processos de 
biossíntese de oxidação como opostos é errônea, e que duas distinções vão desde o 
compartimento celular até as enzimas, coenzimas e a porção enzimática responsável por dar o 
suporte da estrutura relacionada. 
 
Sistema de alongamento dos ácidos graxos 
Existe uma via responsável por alongar o ácido graxo, que é semelhante ao sistema de acréscimo 
de pares de unidades carbônicas, contudo, ocorre nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático 
liso, bem como existem outras enzimas capazes de realizar esse aumento, por exemplo, quando 
se deseja aumentar uma molécula produzida como o Palmitoil-CoA de 16 carbonos é necessário 
enviar a molécula para a mitocôndria ou retículo endoplasmático liso, onde é realizado o processo 
de acréscimo de carbonos por um mecanismo semelhante ao da síntese de Palmitato, gerando 
Estearato-CoA (18:0). 
Dessaturação dos ácidos graxos 
Da mesma maneira como acontece a introdução de carbonos visando o aumento da cadeia 
carbônica, é possível também que haja a introdução de duplas ligações formando insaturações ao 
longa da cauda apolar do ácido graxo e alterando assim a molécula, como por exemplo o que 
ocorre quando o Palmitato (16:0) é submetido a uma reação catalisada pela Acil-graxo-CoA 
dessaturase (oxidases de função mista, que tanto realiza a oxidação do ácido palmítico como no 
NADH ou NADPH) e com outras moléculas gerando o Palmitoleato (16:1 Δ9). Mamíferos não podem 
introduzir duplas ligações além do C10 (é nesse momento em que os ácidos linoleico e linolênico 
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + H+ → Palmitato + 7 ADP + 7 Pi + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H2O 
provenientes do ômega 3 e 6 que o nosso organismo consegue os ácidos graxos essenciais com 
duplas ligações além do C10), já plantas pode introduzir duplas ligações das posições Δ12 e Δ15. 
Como o organismo de mamíferos não possui capacitação para produzir duplas ligações além do 
carbono 10, a maneira que foi encontrada e acessível para conseguir essas estruturas é a ingestão 
de plantas que já possuem moléculas como o Linoleato (18:2 Δ9.12), e a partir desta o organismo 
consegue introduzir um par de carbonos próximo a carbonila e por consequência tem-se a 
movimentação de toda a cauda apolar e o carbono que antes era o 14 se torna o 16, com isto 
forma-se o Araquidonato (20:4 Δ5.8.11.14), é somente a partir desta molécula que se pode formar 
Eicosanóides (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), estas são moléculas biológicas que 
atuam como sinalizadoras e mensageiras de curta distância. 
 
Funções dos Eicosanóides 
Prostaglandinas: 
↳ Causam aumento da permeabilidade capilar e promovem a quimiotaxia o que atrai células como 
macrófagos, que são especializadas na fagocitose de restos celulares resultantes do processo 
inflamatórios. 
Tromboxanos: 
↳ Causam aumento na constrição de vasos sanguíneos, agregação plaquetária e coagulação 
sanguínea. 
Leucotrienos: 
↳ São mediadores de processos alérgicos agudos, agem fazendo constrição dos brônquios. O 
processo de síntese de leucotrienos é impedido quando ocorre a ingestão de fármacos anti-
inflamatórios contra asma, pois estes causam a inibição de leucotrienos, evitando assim a constrição 
e permitindo a respiração do indivíduo. 
 
Síntese de Prostaglandinas e Tromboxanos 
Nasmembranas celulares existem estruturas que contém ácidos graxos e são chamadas 
fosfolipídeos, estas quando são atacadas pela enzima fosfolipase A2, geram o lisofosfolipídeo bem 
como o ácido araquidônico. É a partir do ácido araquidônico que a enzima Cicloxigenase (COX) 
forma ciclos ao longo da molécula e também introduz átomos de oxigênio pela estrutura do 
fosfolipídeo, sintetizando primordialmente a prostaglandina G2 e posteriormente a partir de uma 
reação de Peroxidase (COX) é gerada a prostaglandina GH2, que é na verdade a molécula 
precursora de outras prostaglandinas e de tromboxanos. 
↳ Todo o processo descrito acima é intermediado e catalisado pelas enzimas COX, que são porções 
enzimáticas capazes de sintetizar prostaglandinas com diferentes características e por fim, funções 
distintas. 
• COX1: Induz a síntese de prostaglandinas que regulam a secreção de mucina gástrica, que é o 
muco protetor do estômago contra o ácido estomacal gerador de úlceras e gastrite. 
• COX2: Participa da síntese de prostaglandinas que se caracterizam como mediadores inflamatório, 
de dor e febre, bem como inchaço e quimiotaxia. 
As duas formas da COX são muito semelhantes devido à sua sequência de aminoácidos 
extremamente semelhante, então quando fármacos como aspirina ou ibuprofeno para combater 
a inflamação, por tabela os fármacos inibem a COX2 e por tabela, inibe-se também a COX1, gerando 
problemas gástricos e dores estomacais. Portanto, fármacos como a Aspirina, Ibuprofeno e 
Naproxeno geram a inativação de COX1 e COX2 por forçar a parada da síntese de prostaglandinas 
e tromboxanos, essa parada brusca ocorre porque quando a aspirina entra em contato com a 
COX, esta gera uma acetilação da enzima e faz com que na forma acetilada ela esteja inativa. Então 
a busca é específica por fármacos capazes de inibir apenas a COX2 sem que outras cicloxigenases 
sejam afetadas. 
→ No caso dos tromboxanos, estes também são derivados do ácido araquidônico (vale salientar 
que este é formado a partir da ingestão de ácidos graxos essenciais), e é por meio dos 
tromboxanos que se realizam a constrição dos vasos sanguíneos, agregação plaquetária e 
coagulação sanguínea, portanto, é possível concluir que se o organismo não possui ácidos graxos 
essenciais adquiridos por meio da ingestão, não é possível realizar a síntese de tromboxanos a 
partir do Linoleato e assim, tem-se a deficiência de tal molécula. 
A aspirina é usada para realizar a inibição de tromboxanos, visto que, os tais moléculas tem fatores 
de relação direta com a ocorrência de AVC e infarto, devido à sua alta capacidade de constrição 
dos vasos, assim, diversos pacientes fazem uso da aspirina como fator de prevenção contra 
possíveis patologias. Porém é necessário cuidado com a frequência de ingestão da Aspirina pois 
como se trata de um fármaco inespecífico capaz de inibir tanto os tromboxanos como as 
prostaglandinas, o uso de forma descontrolada ou por um longo período gera problemas gástricos 
e estomacais. 
 
↳Síntese de leucotrienos 
A síntese de leucotrienos ocorre a partir da estrutura do ácido araquidônico, mas desta vez com 
o uso de lipoxigenase, gerando o leucotrieno que também está envolvido na constrição da 
musculatura livre e de problemas alérgicos contudo, se trata de uma via não inibida por Aspirina ou 
outros AINES (anti-inflamatórios não esteroides). 
 
 
Regulação da síntese de ácidos graxos 
Quando o organismo está bem alimentado ou em repouso tem-se uma alta concentração de ATP 
e de acetil-CoA assim, não se faz necessário realizar o ciclo de Krebs, e desta forma o citrato é 
transportado para o citosol visando a ocorrência da síntese de ácidos graxos para estoque de 
energia na forma de gordura. Quando o citrato é desviado para o citosol, este é transformado em 
Acetil-CoA e posteriormente forma o Malonil pela acetil-CoA carboxilase e esta é a principal fonte 
de pares de unidades carbônicas para formar o ácido graxo. Como já visto anteriormente, o citrato 
é um potente inibidor da Fosfofrutoquinase 1 (enzima atuante na glicólise), que é na realidade o que 
faz o organismo compreender que a necessidade é de síntese. A principal forma de regulação da 
síntese desses ácidos graxos é o próprio malonil-CoA, então quando o citrato chega ao citosol é 
desejado que haja a síntese de gordura, portanto a própria molécula ativa a enzima que catalisa a 
reação de transformação de acetil-CoA em Malonil-CoA. Quando o malonil-CoA está em altas 
concentrações, essa via é inativada. 
→ Também é possível ocorrer a regulação por meio hormonal: insulina, glucagon e epinefrina, que 
se trata de uma modificação covalente. Nesta forma regulatória, a insulina não deseja e queima de 
gordura, mas sim a síntese porque sua estrutura é caracterizada por ser um hormônio lipogênico, 
portanto a insulina é um ativador da síntese de ácidos graxos. 
Já a epinefrina e o glucagon, desejam a queima da gordura e não o seu estoque, portanto são 
hormônios que estimulam a queima de gordura e não sua síntese, é por esse motivo que ambas 
inibem a acetil-CoA carboxilase, impedindo a síntese de malonil e por tabela, são é possível sintetizar 
os ácidos graxos. A inibição da Acetil-CoA carboxilase acontece porque o glucagon e a epinefrina 
fosforilam a molécula enzimática e assim, a tornam inativa pois esta não está livre para reagir com 
a Acetil-CoA e transformá-la em malonil-CoA. 
→ É sabido que o organismo que possui uma alimentação rica em ácidos graxos poliinsaturados 
ocasiona uma supressão de enzimas lipogênicas no fígado, então as enzimas que geram gordura 
no fígado são inibidas, fomentando o fato de que o consumo de ácidos graxos poliinsaturados é de 
extrema importância.