Efecto-de-la-terapia-transcripcional-con-hidralazina-mas-valproato-de-magnesio-en-la-evolucion-clnica-de-pacientes-con-sndrome-mielodisplasico

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Instituto Nacional De Cancerología 
 
Departamento de enseñanza e investigación 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dra. Myrna G. Candelaria Hernández 
 
_______________________________ 
Subdirectora de investigación clínica 
 
 
 
 
Dra. Silvia Verónica Villavicencio V. 
 
_______________________________ 
Subdirectora de educación médica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Agradecimientos 
 
 
 
A mi esposa Grisel 
Por el tiempo que ha esperado. 
Por estar juntos. 
 
 
A mi hijo Alester 
Por la alegría que trajo a nuestras vidas. 
 
 
A mi madre Melba Beatriz 
Por la rectitud y estimulo que me dio en la vida. 
 
 
A mi padre Roger Fernando 
Por el camino y orden que supo encausarme, 
que desde donde esta sé que me esta observando. 
 
 
A Juanita Solís y Gregorio Herrera 
Por su apoyo incondicional. 
 
 
A la Dra. Myrna Candelaria 
Por el tiempo y paciencia que dedicó a este trabajo. 
 
 
 
A los médicos: 
 
Dr. Juan Labardini, Dr. Raúl Izaguirre, Dra. Silvia Rivas, Dr. Juan Chalapud, Dra. 
Cyndi Ledesma, Dra. Elvia May, Dr. Javier Morales, Dr. Manuel Domingo 
 
Por la orientación, estimulo y formación que me brindaron. 
 
 
 
 
Índice 
 
 
Justificación ................................................................................................... 6 
 
 
Antecedentes .................................................................................................. 7 
 
 
Material y métodos ........................................................................................ 25 
 
 
Resultados ..................................................................................................... 29 
 
 
Discusión ...................................................................................................... 34 
 
 
Conclusiones ................................................................................................ 36 
 
 
Resumen ....................................................................................................... 37 
 
 
Bibliografía .................................................................................................... 38 
 
 
Anexos .......................................................................................................... 43 
 
 
 
 
 
 
 
JUSTIFICACION 
 
 
 Existe evidencia de que los cambios epigenéticos como son la 
hipermetilación del DNA y el aumento de la desacetilacion de histonas son 
responsables del silenciamiento de genes reguladores y del desarrollo de las 
neoplasias hematológicas. Se ha demostrado in vitro e in vivo la eficacia de la 
combinación de una agente desmetilante (decitabina o azacitidina) con un 
inhibidor de la desacetilasa de histonas (ácido valproico) en síndromes 
mielodisplásicos. 
 
 Estudios realizados por investigadores del Instituto Nacional de 
Cancerología (INCan) en México han demostrado en líneas celulares neoplásicas 
la eficacia de la combinación de hidralazina y ácido valproico, así como su 
seguridad clínica en pacientes con cáncer. 
 
La disponibilidad y bajo costo de estos medicamentos los hace un régimen 
valioso en el arsenal terapéutico de la hematología. 
 
Antecedentes 
 
Las propiedades que caracterizan a las células neoplásicas son el resultado 
de la acumulación progresiva y sistemática de cambios en la información genética. 
La pérdida, amplificación, translocación y mutación del DNA son eventos centrales 
en la etiopatogenia; estudios recientes han descrito a los mecanismos 
epigenéticos de control transcripcional con un papel de gran importancia en la 
desactivación de genes responsables de la regulación del crecimiento y 
diferenciación celular y por lo tanto en el desarrollo de cáncer. Los mecanismos 
epigenéticos más estudiados son la metilación del DNA y la desacetilación de 
histonas. 1 
 
Metilación del DNA 
 
La metilación del DNA ocurre en las islas CpG de las regiones reguladoras 
de los genes, lo cual correlaciona con el estado de expresión de los mismos. Así, 
las islas estarán metiladas en genes de los tejidos en los cuales no se expresa el 
gen y desmetiladas en los genes localizados en tejidos en donde se expresan. 2 
 
Acetilación de histonas 
 
La estructura en la que el DNA se organiza y empaca en el núcleo es la 
cromatina cuyo elemento primario estructural es el nucleosoma, éste se encuentra 
formado por un octámero de histonas. 3 
 
El remodelamiento de la cromatina que regula la expresión génica está 
determinado principalmente por la interacción de dos grupos de enzimas: las 
desacetilasas (HDAC) y las acetiltransferasas de histonas (HAT). Se sabe que la 
acetilación está relacionada con la regulación de la transcripción génica. Los 
complejos activadores de la transcripción poseen funciones de acetiltransferasas 
de histonas. Por otro lado, los complejos co-represores poseen actividad de 
desacetilasas de histonas y confieren represión transcripcional. 4 
 
Alteraciones epigenéticas y cáncer 
 
El silenciamiento transcripcional de genes supresores es quizá el 
mecanismo epigenético más importante que participa en el desarrollo y progresión 
de las neoplasias malignas. Ha sido demostrado en condiciones experimentales 
que existe un marcado sinergismo del efecto reactivante de la expresión genética 
entre un agente desmetilante y un inhibidor de desacetilasas de histonas. 5 
 
Terapia transcripcional 
 
Dado que los datos experimentales sugieren que la manipulación 
farmacológica tendiente a re-expresar genes supresores en las enfermedades 
malignas podría tener un efecto terapéutico al afectar negativamente el 
crecimiento tumoral y modular positivamente la respuesta a otros tratamientos, el 
paso a seguir es utilizar una terapia dirigida a la reactivación de los genes 
supresores inactivados transcripcionalmente utilizando una combinación de 
inhibidores de la metilación e inhibidores de desacetilasas de histonas. En la 
actualidad, existe evidencia que esta combinación es altamente efectiva y 
sinérgica para inducir apoptosis, diferenciación y detención del ciclo celular en una 
variedad de líneas celulares como de cáncer de pulmón, mama, leucemia, colon y 
otras. 6 
 
Agentes desmetilantes clásicos 
 
Existen cuatro análogos de deoxicitidina con propiedades desmetilantes: 5-
azacitidina, 5-aza-2-deoxicitidina, 1-ß-D-arabinofuranosil-5-azacytosina, y dihidro-
5-azacitidina. Los dos primeros son los agentes clásicos desmetilantes con los 
cuales se han llevado a cabo la inmensa mayoría de los estudios experimentales 
de desmetilación de genes supresores. 7 
 
Hidralazina 
 
Debido a las limitaciones para el uso de esas drogas (principalmente su 
carcinogenicidad, teratogenicidad y toxicidad (la habitual de agentes citotóxicos, 
así como su no disponibilidad para uso clínico), se ha investigado otras drogas con 
capacidad de desmetilar y re-expresar genes supresores como el antihipertensivo 
hidralazina, basado en reportes antiguos de que esta droga tiene propiedades 
desmetilantesdel DNA en modelos experimentales de autoinmunidad. 8, 9 
 
El único efecto colateral serio cuando se administra de manera crónica 
(mas de 6 meses de uso) es inducción de un síndrome Lupus-like (que 
teóricamente se produce debido a su capacidad desmetilante (hipometilación de 
celulas T4 lo que induce autorreactividad). Este efecto colateral no será una 
limitante para su uso en cáncer, ya que es un efecto raro y que se produce con el 
uso crónico; otros efectos observados con el uso de esta droga son menores 
como hipotensión, náusea, vómito, cefalea, mareos, etc. 10 
 
Se ha estudiado la farmacocinética en personas sanas, previamente 
clasificadas de acuerdo a pruebas metabólicas preliminares en acetiladores 
rápidos y acetiladores lentos. Se concluyó que la formulación de liberación 
controlada de hidralazina cumple con las características con las que fue diseñada: 
mantener niveles plasmáticos efectivos del fármaco durante 24 horas. 11 
 
Inhibidores de la desacetilasas de histonas 
 
 Los HDAC producen detención del crecimiento, la diferenciación, y muerte 
celular en una gran variedad de células transformadas en cultivo, entre las que se 
incluyen líneas de cáncer de vejiga, hueso, cérvix, colon, sistema nervioso central, 
esófago, gástrico, hígado, piel, páncreas neuroblastoma, melanoma, leucemia, 
mama, próstata, pulmón, ovario y otros tumores. 12, 13 
 
 Existen varios inhibidores de desacetilasas de histonas pero ninguno de 
ellos ya aprobado para alguna indicación solo o combinado con agentes 
desmetilantes. El primer inhibidor conocido fue el fenilbutirato, seguido por otros 
compuestos como la tricostatina A y su derivado acido suberoilanilide hidroxámico 
(SAHA). 13 Otros incluyen: ácido butírico, depudecin, trapoxin, depsipeptido, 
scriptaid, oxamflatin, MS-27-275 y ácido valproico. 12 
 
El estudio clínico de Kuendgen et al, con un HDAC (ácido valproico) como 
monoterapia en 16 pacientes con síndrome mielodisplásico y 2 pacientes con 
leucemia mieloide aguda secundaria a un síndrome mielodisplásico, demostró que 
al administrar el valproato de magnesio hasta alcanzar concentraciones séricas 
entre 50 y 100 µg/mL, concentración que se ha demostrado en estudios 
preclínicos que inhibe la actividad de la desacetilasa de histonas in vitro. Se 
obtuvo una respuesta del 44 % de acuerdo a los criterios del grupo internacional 
del trabajo (IWG en sus siglas en ingles) con una media para alcanzar la 
respuesta de 30 días (rango de 14 a 38 días). 14 
 
Los efectos adversos fueron leves: fatiga < grado 2 y trombocitopenia 
menor al 50 % del valor inicial de plaquetas en 8 de los pacientes; solo en un 
paciente fue necesario suspender el valproato de magnesio por temblores y 
vértigo. 14 
 
 
Síndromes mielosdisplásicos 
 
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo diverso de 
trastornos neoplásicos clonales de la célula madre, caracterizados por displasia en 
médula ósea y sangre periférica además de citopenias originadas por una 
hematopoyesis inefectiva y un riesgo elevado de transformación a leucemia aguda 
(LA). 15 
 
Incidencia 
 
La incidencia en la población general es de 5 por 100,000 personas al año, 
y en los adultos mayores a 60 años se eleva de 20 hasta 50 por 100,000 personas 
al año, lo cual los coloca como una de las patologías hematológicas más 
frecuentes en las poblaciones occidentales. 16 
 
En un estudio italiano con 467 pacientes reunidos durante 10 años la 
incidencia por subtipo de SMD se encontró para la anemia refractaria simple (AR) 
en un 16 %, para la anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) en un 7 
%, en la citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) del 17 %, la CRDM 
y sideroblastos en anillo (CRDM-SA) en un 3 %, la anemia refractaria con exceso 
de blastos tipo 1 (AREB-1) en un 13 %, la anemia refractaria con exceso de 
blastos tipo 2 (AREB-2) en un 15 %, el SMD asociado a la alteración cromosómica 
única del tipo de la deleción del brazo largo del cromosoma 5 [del(5q-)] del 7 % y 
los SMD no clasificables (SMD-NC) en un 2 %; el otro 20 % al reclasificarse a la 
clasificación de la OMS quedó con los diagnósticos de leucemia mielomonocítica 
crónica (LMMC) un 10 % y el otro 10 % con diagnóstico de leucemia mieloide 
aguda (LAM); el primero actualmente ya no es considerado un SMD dado que se 
creo una nueva categoría para las patologías con características de SMD y 
síndrome mieloproliferativo (SMP) llamada SMD/SMP. 17 
 
En un estudio asiático la media de edad de presentación fue de 49 años 18, 
a diferencia de los europeos que presentan una media de 66 años 17; en México 
en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) se ha encontrado una media de 
47.8 años (datos no publicados). 
 
La relación hombre-mujer en la presentación va desde 1.35 a 1 en la 
población asiática, hasta 1.6 a 1 en la caucásica; con un riesgo de transformación 
a leucemia aguda del 36.8 % en una media de 50 meses (rango de 1 a 161 
meses); los pacientes con anormalidades cromosómicas presentaron una 
incidencia de transformación a leucemia aguda del 63.9 % comparado al 23.2 % 
en los pacientes con cariotipos normales. 17, 18 
 
Por subtipo de mielodisplasia el riesgo individual de transformación a 
leucemia aguda es mostrado en la figura 1. 17 
 
 
 
Figura 1. Supervivencia libre de leucemia en 467 pacientes italianos. 
 
 
 
En cuanto a la incidencia de anormalidades genéticas, mostramos un 
estudio asiático en la tabla 1 18 y un estudio caucásico 19 en la gráfica 1. 
 
Tabla 1 
 
Alteración cromosómica predominante % de casos 
Trisomía del 8 (+8) 25.7 
Monosomía o deleción del brazo largo del 20 (-20 / 20q-) 14.7 
Monosomía o deleción del brazo largo del 5 (-5 / 5q-) 12.5 
Monosomía del 21 (-21) 5.9 
Monosomía o deleción del brazo largo del 7 (-7 / 7q-) 4.4 
Alteración cromosómica única aislada 
Trisomía del 8 (+8) 11.8 
Monosomía o deleción del brazo largo del 20 (-20 / 20q-) 8.1 
Monosomía o deleción del brazo largo del 5 (-5 / 5q-) 1.5 
Monosomía del 21 (-21) 0.7 
Monosomía o deleción del brazo largo del 7 (-7 / 7q-) 0.7 
 
 
Gráfica 1 
 
 
 
 
En el INCan se encontró en un estudio de 22 pacientes un 27.2 % de 
cariotipos normales y en la gráfica 2 se muestran las alteraciones citogenéticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
1
2
3
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5
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Alteraciones cromosómicas
Gráfica 2 Complejo Mas 1 Alteración única
Etiología 
 
La exposición a la radiación, agentes quimioterapicos, benceno, metales 
como el arsénico, cobre, níquel, estaño, acero, y polvos orgánicos como el 
asbesto, la silica y la formica se han asociado con alteraciones cromosómicas en 
los SMD. Pero el origen de la mielodisplasia sigue siendo desconocido en la 
mayoría de los pacientes. 20 
 
Se ha relacionado un 15 % de los SMD a tratamientos oncológicos previos, 
estos casos se presentan en su mayoría con cariotipos complejos e hipodiploidias. 
La radioterapia se ha asociado a la del(5q-); los agentes alquilantes con la -7 y la 
t(11q23) con inhibidores de la topoisomerasa II. 21 
 
Fisiopatología 
 
Las vías moleculares exactas que regulan la apoptosis temprana en los 
SMD no están bien comprendidas. Existen alteraciones cromosómicas específicas 
que se han asociado a los SMD pero de un 47 hasta un 62.9 % de los pacientes 
no muestran alteraciones en los análisis de cariotipo; 18, 22 otras anormalidades de 
las células progenitores son las alteraciones en la metilación de la región 
promotora del DNA que ocasionan el silenciamiento genético, como se ha 
encontrado en líneas hematopoyéticas especificas del gen Survivina (apoptosis) 
en la eritropoyesis y el WT-1 (diferenciación) junto al CHK2 (ciclo celular) en la 
granulopoyesis, acompañados o no de alteraciones estructurales genéticas. 23 
 
En cuanto a la regulación de la hematopoyesis por la expresión de 
citosinas, la sobreactivación del TGF-β en los SMD llevaa una alteración en la 
expresión de las citosinas del estroma medular, caracterizado por disminución de 
la IL-7 que conlleva a la falta de proliferación en los linfocitos B; 24, 25 de manera 
contraria realza la expresión de las IL-1β y el TNF-α asociados con incremento en 
la expresión del estroma de IL-6, IL-8 e IL-32, estas últimas citosinas 
proinflamatorias se han asociado a disfunción de los linfocitos NK y podrían llevar 
a una muerte celular de todas las líneas hematopoyéticas vía autofagia o 
apoptosis. 26 
 
En la variante hipoplásica del SMD que ocurre en un 7.7 % de los casos, 27 
se han visto sobrexpresado el gen p38MAPK (ciclo celular y apoptosis) en las 
clonas no neoplásicas, estimulado por el IFN-γ, el TGF-β y el TNF-α del 
microambiente. 28 
 
Clasificación 
 
La clasificación de los SMD más aceptada en la actualidad es la de la OMS 
que su última actualización fue en el 2008 y los cataloga en 7 grupos. Tabla 2 29 
 
Tabla 2. Clasificación de la OMS 2008 
 
Enfermedad Hallazgos en sangre Hallazgos en médula 
 
Citopenia refractaria Monocitopenia Displasia unilineal: > a 10 % de las 
con displasia unilineal o bicitopenia * células en una línea mieloide 
(CRDU): Ausencia o raros < 5 % de blastos 
Anemia refractaria (AR), blastos (< 1 %) � < 15 % de sideroblastos en anillo 
Neutropenia 
refractaria (NR), 
Trombocitopenia 
refractaria (TR) 
 
AR-SA Anemia Displasia eritroide única 
 Ausencia de blastos > 15 % sideroblastos en anillo 
 < 5 % blastos 
 
CRDM Citopenia(s) Displasia en > 10 % en > 2 lineas 
Ausencia o raros mieloides 
 blastos (< 1 %) � < 5 % de blastos 
Ausencia de Auer Ausencia de Auer 
< 1 x 109/L monocitos + 15 % de sideroblastos en anillo 
 
AREB-1 Citopenia(s) Displasia uni o multilinaje 
 < 5 % de blastos � 5 a 9 % de blastos � 
Ausencia de Auer Ausencia de Auer 
 < 1 x 109/L monocitos 
 
AREB-2 Citopenia(s) Displasia uni o multilinaje 
 5 a 19 % de blastos � 10 a 19 % de blastos � 
 Cuerpos de Auer + � Cuerpos de Auer + � 
 < 1 x 109/L monocitos 
 
SMD-NC Citopenias Displasia en < 10 % en uno o mas 
 < 1 % de blastos � linajes mieloides, acompañado por 
 anormalidades citogenéticas 
 consideradas de evidencia para el 
 diagnóstico de SMD 
 < 5% blastos 
 
SMD con del(5q) Anemia Megacariocitos normales o 
Plaquetas normales o aumentados con núcleo 
incrementadas hipolobulado 
 Ausencia o < 5 % de blastos 
 raros blastos (<1 %) Ausencia de Auer 
 Anormalidad citogenética aislada 
 del(5q) 
 
SMD del infante < 2 % de blastos < 5 % de blastos 
Entidad provisional: Citopenias persistentes Displasia en al menos 2 líneas 
Citopenia refractaria 
del infante (CRI) 
 
* La bicitopenia se puede observar ocasionalmente. Los casos con pancitopenia se pueden 
clasificar como SMD-NC. 
� Si en la médula el porcentaje de blastos es < 5 %, pero de 2 a 4 % en la sangre periférica, el 
diagnóstico es AREB-1. Casos de CRDU y CRDM con 1 % de blastos en la sangre periférica 
pueden ser clasificados como SMD-NC. 
� Los casos con cuerpos de Auer y < 5 % de blastos en la sangre y < 10 % en la médula pueden 
ser clasificados como AREB-2. 
 
 
La clasificación de la OMS es una extensión y adelanto de la primera 
clasificación de los SMD de la French-American-British (FAB) que se basó en 
criterios morfológicos, eliminando la anemia refractaria con exceso de blastos en 
transformación (AREB-T), dada la actual definición de LAM que se define por la 
presencia de 20 % de blastos en médula ósea y elimino también a la LMMC, se 
incluyo a la CRDM y a la del(5q-) por el impacto en la sobrevida y supervivencia 
libre de leucemia que presentan. 30 
 
Cuadro clínico 
 
El 50 % de los pacientes se encuentran asintomáticos y el diagnóstico se 
realiza como un hallazgo en las pruebas de laboratorio, los síntomas típicos son 
de síndrome anémico y dependen de la intensidad del mismo, solo una pequeña 
proporción de pacientes presentan procesos infecciosos concomitantes o 
hemorragias secundarias a trombocitopenia al momento del diagnóstico. La fiebre 
no relacionada a infección, artralgias y hepato-esplenomegalia se ha descrito de 
manera ocasional hasta en un 5 % de los casos. 31 
 
Como estudiar un paciente con SMD 
 
• Historia clínica (tiempo de evolución de los síntomas, requerimientos 
transfusionales previos, historia familiar de patologías que se caractericen 
por citopenias). 
• Biometría hemática completa, reticulocitos y frotis de sangre periférica (en 
búsqueda de características displásicas). 
• Se recomienda medir los niveles de eritropoyetina (EPO) para estrategias 
de tratamiento. 
• Química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, β2 
microglobulina, perfil de hierro, ferritina, vitamina B-12, ácido fólico, HIV, 
HVB, HVC, inmunofenotipo por citometría de flujo para hemoglobinuria 
paroxística nocturna (se solicitan para descartar otras patologías). 
• CMV, VEB, PB-19 (solicitarlos en casos de SMD hipoplasicos). 
• Aspirado de médula ósea y biopsia ósea (en búsqueda de características 
displásicas y descartar otras patologías). 
• Tinción de Perl’s en médula ósea (en búsqueda de sideroblastos en anillo). 
• Cariotipo e hibridación de inmunofluorescencia in situ (FISH). 
• Se debe realizar estudios de fragilidad cromosómica. 
• Inmunofenotipo por citometría de flujo y muestras para estudio de 
metilación de genes y acetilación de histonas se emplean en estudios 
clínicos. 
 
Laboratorio 
 
Los principales hallazgos son encontrados en el análisis de sangre 
periférica y médula ósea, otras pruebas de laboratorio como la DHL y la β2 
microglobulina no han presentado de forma constante alteraciones en las 
poblaciones de pacientes con SMD. Las características displásicas son las 
siguientes: 15 
 
Sangre periférica 
- Macrocitosis. 
- Anormalidades en la forma del eritrocito (ovalocitos, dacriocitos, etc). 
- Punteado basófilo. 
- Células de la serie eritroide y mieloide inmaduras. 
- Pseudo-Pelger-Huet. 
- Neutrófilos hipogranulares. 
- Neutrófilos con núcleo en forma de anillo. 
- Monocitosis. 
- Plaquetas gigantes. 
 
Médula ósea 
- Hipercelular. 
- Hiperplasia eritroide. 
- Cambios megaloblásticos (asincronismo en la maduración núcleo 
citoplasma). 
- Sideroblastos en anillo. 
- Defectos de la maduración en la serie mieloide. 
- Formas monocitoides en los neutrófilos. 
- Incremento de blastos. 
- Megacariocitos atípicos (enanos, unilobulados, bilobulados, 
hipersegmentados). 
 
Los sideroblastos en anillo se definen como aquellos normoblastos que 
presenten un mínimo de 5 gránulos sideroticos en una posición perinuclear, 
rodeando completamente al núcleo o cubriendo al menos un tercio de la 
circunferencia nuclear. 32 
 
Para el examen de médula ósea se necesita una buena muestra a la cual 
hay que realizarle un frotis con una extensión delgada, una buena tinción de 
Wright-Giemsa y un buen tiempo para revisarla, estos son los requisitos para una 
buena valoración de un paciente en el cual se sospecha de SMD. Todos los casos 
se complementan con una tinción de hierro (Perl’s) en médula ósea para la 
búsqueda de sideroblastos en anillo y el examen del frotis de sangre periférica. 30 
 
Para mayor precisión en el conteo del diferencial en médula ósea se 
requieren al menos 500 células nucleadas de las cuales al menos 100 células 
deben ser de origen no eritroide, en los casos donde se encuentren menos de 100 
células no eritroides algunos grupos prefieren contar 500 células eliminando 
eritrocitos, linfocitos, células plasmáticas y mastocitos; para el porcentaje de 
blastoscuando la relación eritroide-mieloide (E-M) sea 1 a 1 o mayor este se debe 
basar únicamente en el componente no eritroide. Siempre se debe reportar la 
celularidad, la relación E-M y el porcentaje de blastos. 30, 32 Se debe encontrar mas 
del 10 % de displasia en una o mas de las líneas celulares o la demostración de > 
15 % de sideroblastos en anillo que es también considerado un signo diagnóstico 
de displasia eritroide, cuando se encuentra esto último ya no se requiere encontrar 
mas del 10 % de displasia en la línea eritroide. 30 
 
Como hacer el diagnóstico 
 
El diagnóstico puede ser desde muy sencillo a sumamente difícil, para esto 
se han desarrollado criterios mínimos diagnósticos. 
 
2 criterios se requieren como prerrequisito: 
 
a) Una marcada y constante citopenia (Hb < 11 g/dL; Ne < 1,500/µL; Pqs < 
100,000/µL) > 6 meses, al menos que los estudios citogenéticos revelen 
un SMD. 
 
b) Exclusión de alguna otra enfermedad hematopoyética clonal o no clonal, 
o una enfermedad no hematopoyética como primer motivo para 
citopenia o displasia. 
 
Una vez cumplido estos dos requisitos el paciente debe cumplir al menos uno 
de los 3 criterios definitivos: 
 
I) Observarse displasia en al menos el 10 % de las células en una o mas 
líneas celulares en el estudio morfológico de médula ósea (> 15 % de 
sideroblastos en anillo en la tinción de Perl’s también cuenta como 
criterio de displasia eritroide). 
 
II) Anormalidades citogenéticas comunes en los SMD (detectadas por 
cariotipo convencional o FISH). 
 
III) Un constante numero de blastos del 5 al 19 % para los casos de AREB. 
29, 30 
 
En los pacientes que se tiene duda acerca del diagnóstico (ej. alteraciones 
cromosómicas atípicas, < 10 % de displasia en las líneas celulares, 4 % de 
blastos) pruebas adicionales pueden ser aplicadas para definir si se trata de un 
SMD. Los llamado cocriterios que se emplean en pacientes que reunieron los 2 
criterios de prerrequisito y no cumplieron los criterios definitivos pero presentan 
típicas manifestaciones de SMD: 
 
a) Un fenotipo anormal en médula ósea medido por citometría de flujo 
(CMF) que claramente sea indicativo de una población monoclonal. 
 
b) Signos moleculares francos de una población celular monoclonal 
medidos por pruebas de perfil genético por chips o análisis de 
mutaciones puntuales. 
 
c) Persistente y marcada reducción en la formación de colonias de médula 
ósea o progenitores de células circulantes (prueba de la UFC). 30 
 
En caso de presentarse ausencia de displasia o de incremento en el 
numero de blastos, el diagnóstico de SMD no debe de ser establecido si las 
pruebas llamadas cocriterios no se encuentran disponibles o los resultados fueron 
negativos; lo recomendable es el seguimiento del curso clínico y repetir las 
pruebas diagnósticas posterior a cierto intervalo de tiempo. 30 
 
Existe una entidad llamada citopenia refractaria de significancia incierta 
(CRSI) definida como aquella entidad en la cual existe citopenia en una o más 
líneas que tiene una constancia > 6 meses y no reúne los criterios mínimos de 
SMD y no puede ser explicada por otra enfermedad ya sea hematológica o de otra 
índole. 30 
 
Pronóstico 
 
Existen índices pronósticos para valorar la supervivencia y el riesgo de 
transformación a leucemia aguda como el IPSS (International Prognostic Scoring 
System) publicado en 1997 y basado en la antigua clasificación de la FAB 33 que 
actualmente continúa en uso en la mayoría de los centros hematológicos según lo 
observado en los estudios clínicos; consiste en medir al inicio del padecimiento el 
porcentaje de blastos, el riesgo citogenético y el número de citopenias. Tabla 3 
 
Tabla 3 
 
 Puntaje 
Variable 0 0.5 1 1.5 2 
Blastos MO % < 5 5 a 10 -- 11 a 20 21 a 30 
Cariotipo* Bueno Intermedio Pobre 
Citopenias 0/1 2/3 
Puntos por grupo de riesgo: bajo: 0; intermedio-1: 0.5 a 1; intermedio-2: 1.5 a 2; alto: > 2.5. 
* Bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q); Pobre: complejo (> 3 anormalidades) o anomalías del cromosoma 7; intermedio: 
otras anormalidades. 
 
En la tabla 4 se muestran los grupos de riesgo con la supervivencia total y 
el riesgo de progresión a LAM, que se usa actualmente para decisiones de 
tratamiento. 34 
 
Tabla 4 
 
Categoría 
(% IPSS en los 
pacientes) 
Puntaje 
Mediana de 
supervivencia 
(años) en 
ausencia de tx 
Riesgo del 25 % 
de progresión a 
LAM (años) en 
ausencia de tx 
Bajo (33) 0 5.7 9.4 
Intermedio - 1 (38) 0.5 a 1.0 3.5 3.3 
Intermedio - 2 (22) 1.5 a 2.0 1.1 1.1 
Alto (7) > 2.5 0.4 0.2 
 
 
 
Otro índice pronóstico es el WPSS (World Prognostic Scoring System) 35 el 
cual basado en la clasificación de la OMS analiza 3 variables pronosticas para la 
supervivencia y evolución a leucemia aguda de una manera dinámica, pudiéndose 
realizar la medición en cualquier momento del transcurso de la enfermedad, tabla 
5. 
 
Tabla 5 
 
Variable 0 1 2 3 
Categoría 
OMS 
AR, AR-SA, 
5q- 
CRDM, 
CRDM-SA 
AREB-1 AREB-2 
Cariotipo* Bueno Intermedio Pobre -- 
Requerimiento 
transfusional** 
No Regular -- -- 
Grupo de riesgo: muy bajo: 0, bajo: 1, intermedio: 2, alto: 3 o 4, muy alto: 5 0 6. 
* Bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q); Pobre: complejo (> 3 anormalidades) o anomalías del cromosoma 7; intermedio: 
otras anormalidades. 
** Dependencia transfusional de concentrados eritrocitarios fue definida como al menos una transfusión cada 8 semanas 
sobre un periodo de 4 meses. 
 
 
Los riesgos de progresión a leucemia aguda y sobrevida total son 
mostrados en la tabla 6. 35 
 
Tabla 6 
 
Grupo de 
riesgo WPSS 
Probabilidad acumulada de progresión a 
LAM 
Mediana de 
sobrevida total 
(meses) 2 años 5 años 
Muy bajo 0.03 0.03 141 
Bajo 0.06 0.14 66 
intermedio 0.21 0.33 48 
Alto 0.38 0.54 26 
Muy alto 0.80 0.84 9 
 
 
Existen otros 3 índices pronósticos: el Lille, el Tokio y el del grupo español, 
pero el IPSS ha mostrado tener mayor significancia en la predicción de resultados 
de la enfermedad.18 
 
Tratamiento 
 
Se puede dividir en 2 grupos de acuerdo al IPSS. 
 
Categoría de riesgo bajo e intermedio - 1: en los cuales se divide el manejo 
en los pacientes que se presentan con anemia sintomática como único síntoma, 
que a su vez hay que dividirlos en 3 grupos: 
 
a) Los que presentan la alteración cromosómica de manera única del 
tipo del(5q-) en los cuales el tratamiento de primera línea es la 
lenalidomida. 
 
b) Los que presentan niveles de EPO < 500 mU/ml en los cuales se 
debe iniciar EPO + factor estimulante de colonias granulocíticas 
(FEC-G). 
 
c) Los pacientes con EPO > 500 mU/ml que se subdividen en los 
buenos respondedores a terapia inmunosupresora (globulina 
antitimocito, ciclosporina, etc.) y los respondedores pobres a esta 
terapia en los que hay que emplear fármacos desmetilantes (terapia 
epigenética). 
 
En los pacientes que han fracasado a la primera línea se puede emplear 
fármacos desmetilantes (azacitidina, decitabina) o lenalidomida y como tercera 
línea considerar el trasplante alogenico (TAloCPH) en pacientes seleccionados. 
 
Los pacientes que se presentan con trombocitopenia y/o neutropenia como 
primera línea se debe emplear fármacos desmetilantes y en caso de no responder 
al tratamiento pasar a una segunda línea con fármacos inmunosupresores o 
modificadores de la respuesta biológica; en pacientes seleccionados se puede 
considerar el TAloCPH. 34 
 
Categoría de riesgo intermedio - 2 o alto: se subdivide en 2 grupos los 
candidatos a TAloCPH y los que no son candidatos (basado en la edad, ECOG, 
comorbilidades, estado psicosocial y disponibilidad del donador). Los pacientes 
que no son candidatos a TAloCPH se les puede iniciar terapia epigenética con 
azacitidina / decitabina; 34 en el INCan se esta estudiando la combinación de un 
agente desmetilante con un fármaco inhibidor de la desacetilasa de histonascon 
resultados prometedores (datos no publicados). 
 
Como parte del tratamiento se debe considerar el empleo de un fármaco 
quelante de hierro (deferoxamine, deferasirox) si el paciente ha recibido más de 20 
a 30 transfusiones de concentrados eritrocitarios y la meta del tratamiento 
quelante es llegar a un nivel de ferritina por abajo de 1000 ng/ml. La terapia de 
soporte es muy importante por lo cual los hemoderivados se deben emplear 
leucoreducidos e irradiados. 34 
 
 
Material y método: 
 
Se trata de un estudio prospectivo, fase II, abierto, no comparativo; que 
tomó como universo de estudio a los pacientes con diagnóstico de síndrome 
mielodisplásico que son atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología. 
 
Inicialmente se incluyeron a pacientes con diagnóstico de síndrome 
mielodisplásico refractarios al tratamiento estándar; posterior al primer punto de 
corte con el estudio de los primeros 8 pacientes se concluyó que por el beneficio 
obtenido se podría emplear como primera línea de tratamiento. 
 
Los criterios de inclusión que se emplearon fueron: 
 
• Pacientes con requerimientos transfusionales mayores a 3 U de paquete 
globular o 6 unidades de plaquetas cada 6 semanas. 
• Edad entre 18 y 70 años (se realizo una enmienda al año del estudio en 
la cual se definió que por el beneficio encontrado se podría incluir 
paciente mayores de 70 años). 
• Estado funcional medido por ECOG de 0 a 2. 
• Exclusión de otras patologías. 
 
Los criterios de exclusión son: 
 
• Pacientes con ingesta de anticonvulsivantes. 
• Pacientes con antecedente de hipersensibilidad al ácido valproico / 
hidralazina. 
• Padecimientos concomitantes que impidan el uso de ácido valproico / 
hidralazina. 
• Embarazo o lactancia. 
• Malignidad previa o concomitante, excepto carcinoma de piel (no 
melanoma) o carcinoma cervicouterino in situ tratado. 
Tamaño de la muestra 
 
Se calculo en un total de 20 pacientes divido en dos fases. En la primera fase 8 
pacientes y en la segunda fase 12. Se estimo una frecuencia de respuesta de 10 
% en controles históricos sin tratamiento y una frecuencia del 30 % con hidralazina 
y valproato por lo que 20 pacientes serían suficientes para un nivel de significancia 
de 0.04 y fuerza del 75 %. El criterio para cerrar el estudio en la primera fase fue la 
no obtención de una respuesta en el primer grupo de 8 pacientes. 
 
Selección de dosis y forma de administración del tratamiento: 
 
Después de verificar que los pacientes cumplieran con los criterios de 
inclusión y de firmar la carta de consentimiento informado, el paciente fue 
sometido a la determinación de su fenotipo acetilador en orina mediante la prueba 
de sulfadiazina (las muestras se enviaron a un laboratorio externo ICT Mexicana). 
Una vez conocido el fenotipo acetilador, se administró el siguiente esquema de 
tratamiento de manera ambulatoria. 
 
 Valproato de magnesio a dosis de 30 mg/Kg/día, en tabletas de 700 mg 
repartidos en tres tomas de lunes a viernes durante el periodo de tratamiento. 
Además de hidralazina 183 mg/día (para los acetiladores rápidos) y 82 mg/día 
(para los acetiladores lentos). Se administró en tabletas de liberación prolongada 
en una toma al día por la mañana 1 hora después del desayuno de lunes a 
viernes. 
 
El ajuste de dosis en caso de presentar toxicidad hematológica o no 
hematológica grado 3 ó 4, se realizó con las siguientes modificaciones: la dosis se 
suspendió por una semana y en caso de que la toxicidad no se resolviera la 
suspensión del medicamento podría ser hasta por dos semanas. Si la toxicidad 
hematológica persistiera se realizaría un aspirado de médula ósea para determinar 
 
si el paciente podría continuar en el estudio. 
 
Evaluación de toxicidad. 
 
La evaluación de la toxicidad se realizo semanalmente en cada una de las 
consultas del paciente en base a los criterios del NCI. 
 
Evaluación de respuesta y supervivencia. 
 
Se evaluó la respuesta en aquellos pacientes que recibieron al menos una 
semana de tratamiento y se realizó cada 6 semanas por los criterios estándares 
IWG para síndromes mielodisplásicos. 
 
La respuesta completa requiere de todos los siguientes criterios: 
• Médula ósea normocelular o discretamente hipocelular 
• < 5 % blastos en médula ósea 
• Biometría hemática normal: Hb, > 11g/dL; granulocitos, 1.0 x 109/L; 
plaquetas > 100 x 109/L. 
 
La respuesta parcial se define con todos los siguientes criterios: 
• Descenso > 50 % de blastos en médula ósea. 
• Respuesta tri-linaje con: incremento mayor a 2 g/dL de hemoglobina, 
plaquetas > 50 x 109/L, y neutrófilos mayor a 1.0 x 109/L. 
 
Se define como mejoría hematológica, si presenta todos los siguientes criterios: 
• Disminución > 50 % de los requerimientos transfusionales. 
• Mejoría en una o dos líneas en la biometría hemática menor de los 
parámetros requeridos para considerarse como respuesta parcial. 
 
La duración de respuesta se midió como el tiempo necesario para lograr la 
respuesta completa o la mejor respuesta. 
 
La recaída se definió cuando los pacientes que lograron respuesta 
completa, presentaron deterioro de su biometría hemática que requiriera de 
transfusión. 
 
Se define como progresión al deterioro de la biometría hemática que 
incrementa los requerimientos de transfusión o aumento en el número de blastos > 
10 %. 
 
El índice de respuesta se calculó como el número de sujetos en tratamiento 
que obtengan RC + RP dividido por el número total de sujetos incluidos en este 
estudio. 
 
La supervivencia general a un año se calculo por el método de Kaplan-
Meier. 
 
Finalización/Retiro del estudio. 
 
Se consideró a los sujetos en los que se documentó lo siguiente: 
• Primer acontecimiento de progresión. 
• Toxicidad intolerable. 
• Muerte. 
• Pérdida durante el seguimiento. 
• Decisión del sujeto. 
• Decisión del investigador. 
 
Eventos adversos 
 
Los eventos adversos se reportaron en formas de registro diseñadas para 
tal fin. 
 
RESULTADOS 
 
De noviembre de 2007 a julio de 2009 se han estudiado 12 pacientes. Los 
12 ya iniciaron tratamiento, 5 del sexo femenino y 7 del sexo masculino, con una 
media de edad de 54.91 años (rango de 23 a 79), una media de 11.49 meses 
(rango de 0 a 32) de diagnóstico al momento de la inclusión al estudio y una media 
de 2.91 en cuanto a tratamientos previos con un (rango de 0 a 10); en la tabla 1 se 
muestran los datos basales. 
 
Tabla 1 
 
 
(Pac) paciente; (AREB-1) anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1; (CRDM) citopenia refractaria con displasia 
multilíneal; (CRDM-H) citopenia refractaria con displasia multilíneal variante hipoplásica; (LAM) leucemia mieloide aguda; 
(AREB-2) anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2; (Inter-1) intermedio-1; (Inter-2) intermedio-2; (SG) supervivencia 
global; (EVC) enfermedad vasculocerebral; (No Tx) numero de tratamientos. 
 
 
La tabla 2 muestra la respuesta de los pacientes al tratamiento epigenético. 
 
 
 
 
 
Tabla 2 
 
(Pac) paciente; (Tx) tratamiento; (MR) máxima respuesta. El tiempo se midió en días. 
 
Dos pacientes no fueron evaluables por el corto tiempo de tratamiento. En 
los 10 pacientes evaluables se encontró que alcanzaron una respuesta del 60 %; 4 
pacientes presentaron progresión de la enfermedad, uno de estos pacientes 
progreso a CRDM-H pero con mejoría hematológica, datos mostrado en la tabla 3. 
 
Tabla 3 
 
 Respuesta N = 10 % 
 
Completa 1 (10) 
 
Parcial 1 (10) 
 
Mejoría hematológica 4 (40) 
 
Respuesta global 6 (60) 
 
Enfermedad estable 1 (10) 
 
Progresión 3 (30) 
Los fármacos fueron bien tolerados presentando como principal toxicidad la 
somnolencia y nauseas. Solo en un paciente se tuvo que disminuir la dosis por 
toxicidad y se mantuvo el tratamiento epigenético como compasivo, ésto se 
justificópor haberse encontrado respuesta citogenética negativizandose la -7 
basal y aun que no se reunió criterios de mejoría hematológica si encontramos 
disminución de los requerimientos transfusionales. Tabla 4 
 
Tabla 4 
 
 
En las gráficas 1 y 2 observamos los resultados de los requerimientos 
transfusionales mensuales de los 10 pacientes evaluables. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Manifestación I II III IV (%) 
 
Prurito 1 0 0 0 10 
 
Cefalea 1 0 0 0 10 
 
Temblor de extremidades 1 0 0 0 10 
 
Edema en miembros inf. 1 0 0 0 10 
 
Nauseas 3 0 0 0 30 
 
Somnolencia 6 1 1 0 80 
3,1
1,2
0
1
2
3
4
Previo a tratamiento Con tratamiento
Gráfica 1
Concentrados eritrocitarios
0,9
0,14
0
0,25
0,5
0,75
1
Previo a tratamiento Con tratamiento
Gráfica 2
Aféresis plaquetaria
La media del tiempo en que alcanzaron la máxima respuesta los pacientes 
respondedores fue de 18.6 días. En las figuras 1 y 2 se muestran las curvas de 
supervivencia libre de evento y recaída de los pacientes respondedores. 
 
Figura 1 
 
 
Figura 2 
 
 
Las figuras 3 y 4 muestras las curvas de supervivencia libre de progresión a 
leucemia aguda y de supervivencia global en los 10 pacientes evaluables. 
 
Figura 3 
 
 
 
Figura 4 
 
 
 
DISCUSION 
 
El estudio de Roger Lyons et al. 36 con diferentes esquemas de tratamiento 
con azacitidina alcanzo un promedio de 55 % de independencia de transfusiones 
de concentrados eritrocitarios en pacientes previamente dependientes, comparado 
a los datos preliminares de nuestro estudio en donde obtuvimos un 60 % de 
independencia de transfusión, aún que son pocos nuestros pacientes para emitir 
conclusiones definitivas consideramos una respuesta similar a este fármaco y se 
tiene la ventaja de la administración por vía oral de nuestra combinación de 
medicamentos a diferencia de la vía subcutánea que requiere la azacitidina. Los 
efectos adversos de la azacitidina con los esquemas menos tóxicos promedian 
que un 58 % de los pacientes experimentaran 1 o mas efectos grado 3 o 4, 
nosotros solo obtuvimos en 10 % de efectos adversos grado 3. 
 
El estudio de Lionel Adés et al. 37 de lenalidomida en pacientes con SMD de 
alto riesgo y del(5q-), concluye que el tratamiento es útil cuando se encuentra la 
alteración cromosómica de manera aislada, no cuando se encuentra combinada 
con otras alteraciones genéticas o en cariotipos complejos. Su respuesta fue del 
67 % con la alteración única del(5q-), pero solo un paciente de 11 presento 
respuesta cuando se asociaba a otra alteración cromosómica y ningún paciente de 
27 con cariotipos complejos. En los respondedores se encontró que el 46 % 
desarrollo trombocitopenia grado 4 y el 54 % neutropenia grado 4. En el estudio 
clásico de Alan List et al. 38 de lenalidomida en SMD con del(5q-) se encontró que 
un 67 % de los pacientes se volvieron independientes de hemoderivados y un 76 
% redujeron sus necesidades de los mismos, en este estudio el 81 % de los 
pacientes presentaban un SMD de riesgo bajo e intermedio-1; la toxicidad grado 3 
o 4 fue del 44 % para trombocitopenia y 55 % para neutropenia. En nuestro 
estudio solo se encontró un paciente con la alteración aislada de la del(5q-) al 
momento del diagnóstico, se incluyo al estudio 924 días posteriores a su 
diagnóstico y con 5 tratamientos previos, pancitopenia con altos requerimientos 
transfusionales de plaquetas y concentrados eritrocitarios, en el cariograma al 
momento de iniciar el tratamiento epigenético se encontró una evolución clonal 
hacia un cariotipo complejo; la respuesta fue una mejoría hematológica con 
independencia transfusional, los niveles de plaquetas nunca superaron los niveles 
de 20,000/µL pero ya no presentaba hemorragias hasta el momento de su 
fallecimiento, 126 días de tratamiento epigenético. El otro paciente con del(5q-) 
que se acompañaba de un cariotipo complejo evoluciono hacia una LAM a los 63 
días de entrar al estudio con 566 días de supervivencia global. 
 
 De los 6 pacientes respondedores 5 tienen el diagnóstico de CRDM y uno 
de estos presento evolución hacia la variante hipoplásica, actualmente se 
encuentra sin respuesta con un requerimiento transfusional de 6 concentrados 
eritrocitarios en las últimas 16 semanas; de los otros 4 pacientes 3 se encuentran 
con mejoría hematológica y 1 en respuesta completa. El otro paciente 
respondedor tiene diagnóstico de SMD secundario por el antecedente de un 
cáncer de colón 5 años atrás, actualmente con diagnóstico de AREB-1 y un 
cariotipo complejo; a las 9 semanas de tratamiento epigenético se le detecto en un 
aspirado de médula ósea células extrañas a la médula que se catalogo como 
recaída del primario intestinal, no se encontró actividad tumoral en otro sitio del 
cáncer de colón y actualmente se encuentra únicamente con el tratamiento 
epigenético con hidralazina y valproato de magnesio como compasivo con un 
tiempo de 294 días con mejoría hematológica. 
 
 En cuanto a las alteraciones cromosómicas de los 6 pacientes 
respondedores solo 1 presento un cariotipo complejo, a diferencia de los no 
respondedores en los que 3 de 4 tenían cariotipo complejo y 3 de ellos 
progresaron (2 a LAM y uno a AREB-1), el mal pronóstico de estos pacientes en 
cuanto a falta de tratamiento y evolución de la enfermedad concuerdo con lo 
reportado en el estudio de Haase D et al. 39 en 2124 pacientes. 
 
 
 
CONCLUSIONES 
 
 
La respuesta global que se ha encontrado con la terapia con hidralazina y 
valproato de magnesio presenta un porcentaje muy similar a los tratamientos 
epigenéticos estándares, sin embargo hasta el momento del corte, el número de 
pacientes analizados es pequeño y el tiempo de seguimiento en algunos pacientes 
es corto para emitir conclusiones definitivas. Lo que hemos encontrado con el 
tratamiento epigenético es una disminución importante en los requerimientos 
transfusionales. 
 
 
Resumen: 
 
Introducción: en la actualidad el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos 
(SMD) incluye el uso de agentes hipometilantes y se esta investigando la 
combinación con inhibidores de la desacetilasa de histonas. 
Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de hidralazina con 
valproato de magnesio en pacientes con SMD. 
Tipo de estudio: prospectivo, fase II, abierto, no comparativo. 
Pacientes y método: se estudio el fenotipo acetilador para la dosis de hidralazina, 
el valproato de magnesio se calculó a dosis de 30 mg/kg/día. Se realizo 
valoraciones semanales para medir la respuesta y toxicidad de acuerdo a los 
criterios internacionales y se completo con aspirado de médula ósea cada 6 
semanas; se midieron los requerimientos transfusionales y niveles séricos de los 
fármacos. 
Resultados: De noviembre de 2007 a julio de 2009 se estudiaron 12 pacientes. 
Con una media de edad de 54.91 años, media de 11.49 meses de diagnóstico al 
momento de la inclusión al estudio y una media de 2.91 de tratamientos previos. 
Dos pacientes no fueron evaluables por el corto tiempo de tratamiento, en los 10 
evaluables se encontró una respuesta global del 60 %; 3 pacientes presentaron 
progresión de la enfermedad. Los fármacos fueron bien tolerados y se presento 
como principales síntomas de toxicidad la somnolencia y las nauseas. Solo en un 
paciente se tuvo que disminuir la dosis por toxicidad y se mantuvo el tratamiento 
epigenético como compasivo. 
Conclusión: La respuesta global presenta un porcentaje similar a los tratamientos 
epigenéticos estándares, sin embargo hasta el momento, el número de pacientes 
analizados es pequeño y el tiempo de seguimiento en algunos pacientes es cortopara emitir conclusiones definitivas. Lo que hemos encontrado con el tratamiento 
epigenético es una disminución importante en los requerimientos transfusionales. 
 
Palabras clave: Síndrome mielodisplásico, terapia epigenética, respuesta global. 
 
Bibliografía: 
 
1. Taja-Chayeb L, Dueñas-González A. Biología Molecular del Cáncer. En: 
Herrera Gómez A, Granados M. Manual de Oncología. Mc Graw Hill 
Interamericana; México 2003, pp. 23-34 
2. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute 
myeloid leukemia have superior failure-free and overall survival when 
repetitive cycles of high-dose cytarabine are administered. J Clin Oncol 
1999; 17:3767-3775 
3. Widom J. Structure, dynamics and function of chromatin in vitro. Annu Rev 
Biophys Biomol Struct 1998; 27:285-332 
4. Spencer VA, Davie JR. Control of histone modifications. J Cell Biochem 
1999; Suppl 32-33:141 
5. Bovenzi V, Momparler RL. Antineoplastic action of 5-aza-2'-deoxycytidine 
and histone deacetylase inhibitor and their effect on the expression of 
retinoic acid receptor beta and estrogen receptor alpha genes in breast 
carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol 2001; 48:71-76 
 
6. Zhu WG, Otterson GA. The interaction of histone deacetylase inhibitors and 
DNA methyltransferase inhibitors in the treatment of human cancer cells. 
Curr Med Chem Anti-Canc Agents 2003; 3:187-199 
7. Santini V, Kantarjian HM, Issa JP. Changes in DNA methylation in 
neoplasia: pathophysiology and therapeutic implications. Ann Intern Med 
2001; 134:573-586 
8. Cornacchia E, Golbus J, Maybaum J, et al. Hydralazine and procainamide 
inhibit T cell DNA methylation and induce autoreactivity. J Immunol 1988; 
140:2197-2200 
9. Segura-Pacheco B, Chavez-Blanco A, Dueñas-González A et al. Reversión 
con hidralazina de la resistencia a quimioterapia asociada a hipermetilacion 
del DNA en un modelo in vitro. VIII Encuentro Nacional de Investigadores, 
Coordinación General de los Institutos Nacionales de Salud 2003. 
10. Yung R, Chang S, Hemati N et al. Mechanisms of drug-induced lupus. IV. 
Comparison of procainamide and hydralazine with analogs in vitro and in 
vivo. Arthritis Rheum 1997; 40:1436-43 
11. Lesser JM, Israili ZH, Davis DC et al. Drug Metabolism and Disposition 
1974; 2:351-360 
 
12. Kramer OH, Gottlicher M, Heinzel T. Histone deacetylase as a therapeutic 
target. Trends Endocrinol Metab 2001; 12:294-300 
13. Marks PA, Richon VM, Breslow R, et al. Histone deacetylase inhibitors as 
new cancer drugs. Curr Opin Oncol 2001; 13:477-483 
14. Kuendgen A, Corinna S, Aivado M et al. Treatment of myelodysplastic 
syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic 
acid. Blood 2004; 104:1266-1266 
 
15. Nimer SD. Myelodysplastic syndromes. Blood, 15 May 2008, Vol. 111, No. 
10, pp. 4841-4851 
 
16. Cazzola M, Malcovati L. Myelodysplastic syndromes – coping with 
ineffective hematopoiesis. N Engl J Med 2005, Vol. 352, pp. 536-538 
 
17. Malcovati L, Della Porta MG, Cazzola M et al. Prognostic Factors and Life 
Expectancy in Myelodysplastic Syndromes Classified According to WHO 
Criteria: A Basis for Clinical Decision Making. J Clin Oncol 2005, Vol. 23. 
pp.7594-7603 
 
18. Chen B, Zhao W-L, Jin J et al. Clinical and cytogenetic features of 508 
Chinese patients with myelodysplastic syndrome and comparison with those 
in Western countries. Leukemia 2005, Vol. 19, pp. 767–775 
 
19. Haase D, Germing U, Schanz J et al. New Insights into the prognostic 
impact of the Karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence 
from a core dataset of 2124 patients. Blood 2007; Vol. 110, pp. 4385-3495 
 
20. West RR, Stafford DA, White AD et al. Cytogenetic abnormalities in the 
myelodysplastic syndromes and occupational or environmental exposure. 
Blood 15 March 2000, Vol. 95, No. 6, pp. 2093-2097 
 
21. Mauritzson N, Albin M, Rylander L et al. Pooled analysis of clinical and 
cytogenetic features in treatment-related and de novo adult acute myeloid 
leukemia and myelodysplastic syndromes based on a consecutive series of 
761 patients analyzed 1976–1993 and on 5098 unselected cases reported 
in the literature 1974–2001. Leukemia 2002, Vol. 16, pp. 2366–2378 
 
22. Nösslinger T, Reisner R, Koller E et al. Myelodysplastic syndromes, from 
French-American-British to World Health Organization: comparison of 
classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood, 15 
November 2001, Vol. 98, No. 10, pp. 2935-2941 
 
23. Hopfer O, Komor M, Koehler IS et al. DNA methylation profiling of 
myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitor cells during in vitro 
lineage-specific differentiation. Exp Hematol, May 2007, Vol. 35, No. 5, pp. 
712–723 
 
24. Tang J, Nuccie BL, Ritterman I et al. TGF-beta down-regulates stromal IL-7 
secretion and inhibits proliferation of human B cell precursors. The Journal 
of Immunology, 1997, Vol. 159, No. 1, pp. 117-125 
 
25. Fry TJ, Mackall CL. Interleukin-7: from bench to clinic. Blood, 1 June 2002, 
Vol. 99, No. 11, pp. 3892-3904 
 
26. Marcondes MA, Mhyre AJ, Stirewalt DL et al. Dysregulation of IL-32 in 
myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia modulates 
apoptosis and impairs NK function. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, Vol. 105, 
No. 8, pp. 2865–2870 
 
27. Yoshida Y, Oguma S, Uchino H et al. Refractory myelodysplastic anaemias 
with hypocellular bone marrow. J Clin Pathol. 1988, Vol. 41, pp. 763-767 
 
28. Zhou L, Opalinska J, Verma A. p38 MAP kinase regulates stem cell 
apoptosis in human hematopoietic failure. Cell Cycle. 2007, Vol. 6, No. 5, 
pp. 534–537 
 
29. Vardiman JW, Thiele J, Brunning RD et al. The 2008 revision of the World 
Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms and 
acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009, Vol. 114, pp. 
937-951 
 
30. Valent P, Horny H-P, Bennett JM et al. Definitions and standards in the 
diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: Consensus 
statements and report from a working conference. Leukemia Research 
2007, Vol. 31, pp. 727–736 
 
31. Heaney ML, Golde DW. Myelosdysplasia. N Engl J Med 1999, Vol. 340, pp. 
1649-1660 
 
32. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J et al. Diagnosis and classification of 
myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of 
myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the 
definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. 
Haematologica 2008; Vol. 93, pp. 1712-1717 
 
33. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International Scoring System for 
Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes. Blood 15 March 1997, 
Vol. 89, No. 6, pp. 2079-2088 
 
34. Greenberg PL, Attar E, Battiwalla M et al. NCCN Clinical practice guidelines 
in oncology, Myelodysplastic syndromes. Version 1. 2009, National 
Comprehensive Cancer Network 2008. 
 
35. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A et al. Time-Dependent Prognostic 
Scoring System for Predicting Survival and Leukemic Evolution in 
Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol 10 Aug 2007, Vol. 25, No. 23, pp. 
3503-3510 
 
36. Lyons RM, Cosgriff TM, Beach CL et al. Hematologic response to three 
alternative dosing schedules of azacitidine in patients with myelodysplastic 
syndromes. J Clin Oncol 2009, Vol. 27, pp. 1850-1856 
 
37. Ades L, Boehrer S, Fenaux P et al. Efficacy and safety of lenalidomide in 
intermediate-2 or high-risk myelodysplastic syndromes with 5q deletion: 
results of a phase 2 study. Blood 2009, Vol. 113, pp. 3947-3952 
 
38. List A, Dewald G, Knight R et al. Lenalidomide in the myelodysplastic 
syndrome with chromosome 5q deletion. N Engl J Med, Vol. 355, pp. 1456-
1465 
 
39. Haase D, Germing U, Steidl C et al. New insights into the prognostic impact 
of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core 
dataset of 2124 patients. Blood 2007, Vol. 110, pp. 4385-4395 
 
ANEXO1 
TABLA DE RECOLECCION DE DATOS 
 
 
	Portada
	Índice
	Justificación
	Antecedentes
	Material y Método
	Resultados
	Discusión
	Conclusiones
	Resumen
	Bibliografía
	Anexos