Variantes-fenotpicas-en-portadoras-de-displasia-ectodermica-hipohidrotica-ligada-al-cromosoma-X

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
 
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA 
 
 Variantes fenotípicas en portadoras de displasia 
 ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN 
 
GENÉTICA MÉDICA 
 
 PRESENTA: 
 DR. MIGUEL ÁNGEL NORIEGA JUÁREZ 
 
 TUTORA: 
DRA. VERÓNICA FABIOLA MORÁN BARROSO 
 
ASESORES DE TESIS: 
 DRA. CONSTANZA GARCÍA DELGADO 
 M. en C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES PEREDO 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO, MAYO 2018 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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________________________________________________________________ 
DRA. VERÓNICA FABIOLA MORÁN BARROSO 
Profesor Titular de la Especialidad de Genética Médica. HIMFG. 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
DRA. CONSTANZA GARCÍA DELGADO 
Profesor Adjunto de la Especialidad de Genética Médica. HIMFG 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
M. en C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES PEREDO 
Servicio de Genética. Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”/ Facultad 
de Medicina, UNAM 
 
 
 
 
 
3 
 
Dedicatoria 
 
 
A mi familia, por todo el apoyo brindado durante mi formación médica 
 
A Nadia Elena, por el amor, las risas y tu voluntad de siempre impulsarme a ser 
mejor. 
 
A la familia Estrada García, por adoptarme y apoyarme siempre. 
 
A Daniel, Gustavo y Jahzeel, por ser una inspiración a alcanzar mis metas. 
 
A mis amigos, por siempre estar ahí cuando los necesité. 
 
A mis compañeros residentes, porque el camino es menos duro cuando se camina 
acompañado. 
 
A la Dra. Alejandra Reyes, la Dra. Verónica Morán, la Dra. Constanza García, la 
Maestra Alicia Cervantes y el Dr. Francisco Flores, por sus enseñanzas, su 
paciencia y por creer en mí. 
 
Al Dr. Víctor Saavedra, el Dr. Edmundo Llamas y la Dra. María del Carmen Ésmer, 
por mostrarme lo asombroso de la Genética. 
 
A Lola, por ser la mejor compañía cuando escribía las últimas (pero más difíciles) 
paginas de esta tesis 
 
4 
 
ÍNDICE 
 
RESUMEN. ............................................................................................................. 6 
1. INTRODUCCIÓN: ............................................................................................ 8 
1.1. Epidemiología de la Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada al 
Cromosoma X............................................................................................................... 8 
1.2. Características clínicas y diagnóstico de la Displasia Ectodérmica 
Hipohidrótica ligada al X ............................................................................................. 9 
1.2.1. Hallazgos clínicos en portadoras de Displasia Ectodérmica Hipohidrótica 
Ligada al Cromosoma X ............................................................................................ 13 
1.3. Bases moleculares de la Displasia Ectodérmica ligada al Cromosoma X ... 14 
1.3.1. Enfermedades con Herencia Ligada al Crosomoma X .............................. 14 
1.3.1.1. Inactivación del Cromosoma X ................................................................ 18 
1.3.2. El gen EDA .................................................................................................... 23 
1.3.3. Ectodisplasina A .......................................................................................... 26 
1.3.4. Vía de señalización de la ectodisplasina A ................................................ 27 
1.3.5. Mutaciones asociadas a Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ligada al 
Cromosoma X............................................................................................................. 31 
1.3.6. Correlación fenotipo-genotipo de XLHED y mutaciones en EDA ............. 32 
1.3.7. Métodos diagnósticos para DEH ................................................................. 33 
1.3.8. Diagnóstico diferencial ................................................................................ 34 
1.3.9. Manejo de los pacientes con Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ligada 
al Cromosoma X ......................................................................................................... 35 
2. Planteamiento del Problema: ...................................................................... 36 
2.1. Pregunta de Investigación: ............................................................................. 36 
3. Justificación: ................................................................................................ 37 
4. Objetivos del estudio: .................................................................................. 38 
4.1. Objetivo general: ............................................................................................. 38 
4.2. Objetivos específicos: ..................................................................................... 38 
5. Material y métodos:...................................................................................... 39 
5.1. Diseño del estudio y tamaño de la muestra: ................................................. 39 
5 
 
6. Resultados: ................................................................................................... 42 
6.1. Presentación de Casos Clínicos ..................................................................... 44 
6.1.1. FAMILIA A ..................................................................................................... 44 
6.1.2. FAMILIA B ..................................................................................................... 46 
6.1.3. FAMILIA C ..................................................................................................... 48 
6.1.4. FAMILIA D ..................................................................................................... 50 
6.1.5. FAMILIA E ..................................................................................................... 52 
6.1.6. FAMILIA F ..................................................................................................... 54 
6.1.6 CASO NUEVO IDENTIFICADO CON MUTACIÓN DE NOVO ................ 57 
Historia clínica y examen físico. ............................................................................... 57 
Resultado del análisis molecular .............................................................................. 59 
7. DISCUSIÓN ................................................................................................... 60 
7.1. Discusión del caso nuevo identificado con mutación de novo .................... 67 
8. CONCLUSIONES .......................................................................................... 69 
9. REFERENCIAS ............................................................................................. 71 
ANEXO I. Formatos de Asentimiento y Consentimiento Informado del 
Protocolo HIM/2013/011 – SSA 1106 .................................................................. 81 
ANEXO II. Hojas de recolección de datos......................................................... 86 
ANEXO III. Consentimiento informado para toma de fotografías clínicas ..... 89 
ANEXO IV. Ensayo de Inactivación del X por el método HUMARA ................. 90 
 
 
6 
 
RESUMEN. 
 
Introducción: Las displasias ectodérmicas son un grupo de enfermedades 
genéticas caracterizadas por la afección de dos o más derivados ectodérmicos. La 
más común es la Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ligada al X (XLHED), 
causados por una mutación del gen EDA y caracterizada por hipotricosis, 
anormalidades dentarias y de las glándulas sudoríparas. 
 
Los varones hemicigotos para mutaciones en EDA tienen penetrancia completa y 
mayor gravedad del cuadro clínico. Algunas mujeres heterocigotas manifiestan 
datos de la enfermedad, debido en gran medida, al fenómeno no aleatorio de 
inactivación del cromosoma X. 
 
Justificación: La XLHED es la displasia ectodérmica más frecuente y existe un gran 
número de pacientes en nuestro Instituto. 
La descripción de manifestaciones clínicas, así como su frecuencia, en las 
portadoras permitirá realizar una descripción más amplía de la enfermedad, 
aportando al conocimiento de la misma. 
 
Objetivos: Describir las características clínicas asociadas con la displasia 
ectodérmica hipohidrótica en las mujeres heterocigotas para mutaciones del gen 
EDA. Los objetivos específicos: describir el tipo de alteraciones clínicas y su 
frecuencia; analizar la variabilidad de expresión interfamiliar e intrafamiliar. 
Comparar con lo reportado en la literatura. 
 
Material y métodos: De acuerdo al análisis de la genealogía y la revisión clínica se 
realizó el análisis molecular en busca de variantes patogénicas del gen EDA en un 
grupo de 11 pacientes que pertenecen a seis familias con diagnóstico de XLHED. 
Las 11 fueron positivas para la mutación. 
 
7 
 
Resultados. 10 de las 11 portadoras presentaron datos clínicos consistentes con 
displasia ectodérmica, estableciendo una penetrancia del 91% para las mujeres 
heterocigotas. Se incluyó, como reporte de caso, una familia nueva, en la que se 
encontró una mutación de novo en el gen EDA en el caso índice. 
Discusión. La manifestación más frecuente es la hipohidrosis, seguido de la 
hipotricosis, ambas con una frecuencia del 73%. Las alteraciones a nivel de la 
morfología dental se presentaron con una frecuencia cercana al 36%, una 
prevalencia más baja que la reportada en otros estudios. La mayoría de las 
mutaciones encontradas en nuestras pacientes han sido descritas en otras 
poblaciones. La variabilidad intrafamiliar fue mayor a la interfamiliar. Las diferencias 
entre las manifestaciones de cada portadora obedecen a diferencias del estado de 
inactivación del cromosoma X. 
Conclusiones. La frecuencia de portadoras en todas las familias analizadas fue de 
77.3%. El porcentaje de mutaciones de novo fue del 15.38%. La manifestación 
clínica más frecuente fue la disfunción de las glándulas sudoríparas (hipohidrosis) y 
del cabello (hipotricosis) La expresividad variable podría deberse a una inactivación 
sesgada del cromosoma. La correlación genotipo-fenotipo no fue clara en nuestra 
cohorte. La principal característica reportada, la afección a nivel dental, fue menos 
frecuente en nuestra cohorte. Al no identificar datos clínicos de la enfermedad en la 
madre de un paciente, esto sugiere que no es portadora. Este trabajo apoya el 
reconocimiento de las enfermedades ligadas al cromosoma X como entidades que 
no pueden describirse como “dominantes” o “recesivas”, sino solo “Ligadas al 
cromosoma X”. 
 
8 
 
1. INTRODUCCIÓN: 
 
Las displasias ectodérmicas (DE) son un grupo de enfermedades genéticas 
congénitas, difusas y no progresivas, consideradas como genodermatosis (Itin & 
Fistarol, 2004). Estas entidades se caracterizan por distrofia de las estructuras 
derivadas del ectodermo como son: la piel, el pelo, las uñas, los dientes y las 
glándulas de secreción exócrina (Jain et al., 2010). En el año de 2009 se 
consideraba que existían alrededor de 200 clases de displasias ectodérmicas 
(Mikkola, 2009) y en el año 2014, las DE se reclasificaron en 163 variedades, de 
acuerdo a sus características clínicas pero también con base en su etiología 
molecular (Pagnan & Visinoni, 2014). De ellas, 128 (78.5%) están descritas en la 
base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (www.omim.org); debido a que 
son enfermedades genéticas hereditarias y de muchas se conoce el gen 
responsable y 12 (7.4%) de estas enfermedades son ligadas al cromosoma X. 
 
1.1. Epidemiología de la Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada al 
Cromosoma X 
 
La variedad más común de DE es la displasia ectodérmica hipohidrótica (DEH). La 
DEH presenta heterogeneidad genética no alélica o de locus (Cambiaghi et al., 
2000), lo que significa que variantes patogénicas en diferentes genes pueden 
causar esta enfermedad. El gen involucrado con mayor frecuencia en los casos de 
DEH es EDA, localizado en Xq13.1. Los otros genes asociados a DEH son EDAR, 
EDARADD y WNT10A; para todos ellos, la enfermedad presenta un patrón de 
herencia autosómico, que puede ser recesivo o dominante (Zeng et al., 2015). 
 
La prevalencia reportada de la DEH (autosómica y ligada al X) en los Estados 
Unidos es de 1 en 100,000 recién nacidos vivos, mientras que la prevalencia 
internacional de las DE en general, es de 7 casos por 10,000 nacimientos. Esta 
enfermedad se ha observado en todas las etnias (Shah, 2016). 
 
http://www.omim.org/
9 
 
La displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X (XLHED, MIM 
#305100), es la variante más frecuente de DEH, también se conoce como Síndrome 
de Christ-Siemens-Touraine y pertenece al subgrupo de displasias con afección a 
todos los niveles (cabello-dientes-uñas-glándulas exócrinas) de la nueva 
clasificación de Visinoni-Pagnan (Pagnan & Visinoni, 2014). 
 
La XLHED se caracteriza por hipotricosis asociada con anormalidades de los 
dientes y las glándulas sudoríparas (Monroy-Jaramillo et al., 2017). La DEH es 
causada por una mutación puntual o estructural del gen EDA que codifica para la 
ectodisplasina, una molécula de señalización que participa en la interacción del 
mesénquima y el ectodermo durante la vida embrionaria; es necesaria para el 
desarrollo normal de la piel y sus anexos, así como de las yemas dentarias (Visinoni 
et al., 2009). 
 
 
 
1.2. Características clínicas y diagnóstico de la Displasia Ectodérmica 
Hipohidrótica ligada al X 
 
La expresión fenotípica completa de la XLHED por lo general se observa en 
varones, mientras que las mujeres portadoras pueden mostrar un cuadro de 
gravedad variable debido a la inactivación sesgada del cromosoma X (Callea et al., 
2013). El diagnóstico clínico suele realizarse en la edad de lactante mayor o 
preescolar cuando la alopecia, las alteraciones ungueales y, sobre todo, los 
defectos dentarios se vuelven aparentes (Bergendal, 2014). En algunos casos, el 
diagnóstico puede realizarse al nacimiento cuando los pacientes presentan una 
dermatosis descamativa (Shah, 2016). La mayoría de los individuos presenta 3 
características clínicas cardinales (Wright et al., 2017): 
 
10 
 
1. Hipotricosis: Cabellos delgados y escasos, con pigmentación anormal y 
tasa lenta de crecimiento. Suele aparecer calvicie prematura y los cabellos 
de la región axilar o genital pueden ser normales (Fete et al., 2014, Fig. 1). 
2. 
 
 
 
 
Figura 1. Foto clínica de hipotricosis en un paciente con XLHED. Modificada de Lee, et al. 
Journal of the American Academy of Dermatology, 2013. 
 
 
3. Hipohidrosis: Es la habilidad disminuida para la producción de sudor, que 
puede llevar a episodios de hipertermia, y en algunos casos, a crisis 
convulsivas debido a un mecanismo similar al de las crisis febriles. Es 
característica la intolerancia al calor de los pacientes aunado a una xerosis 
importante de la piel.También se ha descrito xeroftalmía por disfunción de 
las glándulas de Meibomio (Sadier et al., 2014). La prueba de sudoración con 
yodo-almidón y la biopsia de piel son útiles para determinar la cantidad de 
sudor producido y la morfología de las glándulas sudoríparas en los 
individuos afectados (Lexner et al., 2008, Fig. 2). 
 
11 
 
 
 
Figura 2. Prueba de yodo-almidón. Se demuestra la ausencia de glándulas sudoríparas 
funcionales en un paciente con diagnóstico de DEH. La flecha indica una pequeña área de glándulas 
funcionales (puntilleo marron). Fotografía tomada de Cambiaghi, et al. Archives of Dermatology, 
2000. 
 
4. Oligodoncia: La oligodoncia, también llamada hipodoncia grave, se define 
como la ausencia de 6 o más piezas dentarias en un individuo. Los dientes 
suelen ser pequeños y displásicos, con una morfología cónica clásica (Wright 
et al., 2017). Este hallazgo se ha reportado hasta en 80% de los pacientes 
con DE según el registro de la National Foundation of Ectodermal Dysplasias 
de Estados Unidos de América (www.nfed.org), por ello, este dato podría 
considerarse el hallazgo de mayor valor diagnóstico (Fig. 3). 
 
 
 
Figura 3. Alteraciones dentales en DEH. Se muestran los incisivos centrales displásicos (cónicos) 
en un paciente con DEH del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Foto tomada bajo 
consentimiento informado. 
 
http://www.nfed.org/
12 
 
 
El número promedio de piezas dentarias ausentes en los pacientes con DEH 
es de 22, con un rango descrito de 14 a 28 dientes. Están ausentes con mayor 
frecuencia los incisivos laterales y los primeros premolares. La morfología de 
las coronas se encuentra alterada en el 100% de los pacientes (Bergendal, 
2014). 
 
5. Otras manifestaciones: Se han descrito otras alteraciones fenotípicas en 
los pacientes con DEH, entre ellas las dismorfias faciales que incluyen un 
frontal prominente y abombado, hiperpigmentación periorbitaria, nariz “en 
silla de montar” o con puente deprimido y la eversión de los labios (Zhang et 
al., 2011). 
6. La prevalencia de rinitis alérgica es del 44%, con predisposición a infecciones 
de los senos paranasales que requieren de intervención quirúrgica en 18% 
de los casos. En el oído externo existe mayor frecuencia de dermatitis 
seborreica e infecciones de la piel del oído externo. La otitis media recurrente 
se ha reportado hasta en 43% de los pacientes. Existe una mayor incidencia 
de infecciones a nivel de faringe y laringe, con predisposición al desarrollo de 
carcinoma de células escamosas de la tráquea secundario a infecciones 
recurrentes (Callea et al., 2013). 
7. 
Los pacientes con DEH tienden hacia un peso menor al esperado para la 
edad y la talla. Entre los factores implicados en su etiología están los 
nutricionales, siendo un factor importante la ausencia dentaria y la 
disminución de la producción de saliva que puede llevar a dificultades para la 
alimentación en la infancia temprana (0-5 años). Se observa una ganancia 
ponderal mayor durante la adolescencia (crecimiento de “alcance” o catch-up 
en inglés) (Motil et al., 2005). La estatura y el desarrollo psicomotor no se ven 
afectados en los pacientes con DEH, no así en otros tipos de DE (Shah, 
2016). 
 
13 
 
1.2.1. Hallazgos clínicos en portadoras de Displasia Ectodérmica 
Hipohidrótica Ligada al Cromosoma X 
Si bien las portadoras de DEH superan en número a los pacientes, ellas presentan 
pocos datos clínicos de la enfermedad que no suelen ser reconocidos como tales 
(Cambiaghi et al., 2000). La mayoría de las mujeres heterocigotas para las 
mutaciones de EDA presentan una expresión variable de la enfermedad, y muchas 
de ellas no son referidas a revision médica debido a que tienen manifestaciones 
mínimas de la displasia ectodérmica. No obstante, se ha observado que de 
presentarse alguna complicación, la gravedad de la misma tiene correlación con la 
inactivación preferencial del cromosoma X que no presenta la mutación (Lexner et 
al., 2008). 
 
Históricamente, de acuerdo a los hallazgos clínicos de la DEH, se ha establecido 
una probabilidad de detección de portadoras entre 66-73% (Freire-Maia & Pinheiro, 
1982) si bien esta pudiera ser tan baja como 42% y tan alta como de 84% (Pinheiro 
& Freire-Maia, 1979). Otras series demostraron que la característica más prevalente 
entre las portadoras de XLHED es la alteración a nivel de los dientes (Cambiaghi et 
al., 2000; Lexner et al., 2008). Al usar la prueba de yodo-almidón se observó, que 
las glándulas sudoríparas funcionales de estas pacientes seguían una distribución 
a lo largo de las líneas de Blaschko, que en algunas pacientes podían observarse 
incluso al examinar las características de la piel ya que esta carecía de anexos, era 
de menor grosor aparente, y presentaba mayor pigmentación. Ninguna de las 
pacientes examinadas en este estudio presentó antecedentes de hipertermia, 
infecciones recurrentes de las vías respiratorias o anormalidades de las uñas 
(Cambiaghi et al., 2000). 
Recientemente fue descrita la presencia de alteraciones a nivel de las glándulas 
mamarias en mujeres heterocigotas para mutaciones en EDA, en donde se observo 
un hipodesarrollo de las mismas y dificultad para la lactancia en las madres de 
pacientes con XLHED (Wahlbuhl-Becker et al., 2017) 
Las manifestaciones clínicas de las mujeres heterocigotas de XLHED permiten la 
sospecha diagnóstica en estas pacientes y las distingue de los casos de portadores 
14 
 
de variantes de herencia autosómica recesiva, quienes no muestran manifestación 
alguna de la enfermedad. Estos datos apoyan la posibilidad de brindar un 
asesoramiento genético adecuado a las familias (Cambiaghi et al., 2000, Fig. 4). 
 
 
Figura 4. Prueba de yodo-almidón en una portadora de XLHED. Se observa la distribución que 
sigue las líneas de Blaschko. Modificada de Cambiaghi, et al. Archives of Dermatology, 2000. 
 
1.3. Bases moleculares de la Displasia Ectodérmica ligada al 
Cromosoma X 
Las enfermedades ligadas al sexo se refieren a aquellas cuyo gen causal se 
encuentra en uno de los cromosomas sexuales (X o Y). Estas siguen patrones de 
herencia distintos a los observados en los autosomas ya que, dependiendo del sexo 
del individuo que porta la variante patogénica, es como se espera que aparezcan 
las manifestaciones clínicas (Cook, 2013). Sin embargo, las enfermedades ligadas 
al cromosoma X no cumplen fielmente con los patrones de herencia establecidos 
por Mendel (Dobyns, 2004) 
 
1.3.1. Enfermedades con Herencia Ligada al Crosomoma X 
Los seres humanos son una de las especies donde se presenta el dimorfismo sexual 
cromosómico, ya que las mujeres tienen un complemento cromosómico sexual XX 
y los varones XY (Waters & Robinson, 2013). En las mujeres al tener cromosomas 
homólogos, los alelos de ambos cromosomas pueden ser comparados entre sí 
como heterocigotos u homocigotos. En los varones el complemento XY hace que 
no puedan ser clasificados como homocigotos o heterocigotos para los genes 
15 
 
contenidos en el cromosoma X, ya que el cromosoma Y no contiene los mismos 
genes y, por lo tanto, no puede establecerse una comparación entre ellos. Por esta 
razón, los varones humanos se conocen como “hemicigotos” para los alelos 
contenidos en los cromosomas sexuales (Cook et al., 2007). 
Las enfermedades con herencia ligada al cromosoma X son resultado de 
alteraciones en los genes contenidos en el cromosoma X; dichos desórdenes tienen 
mayor prevalencia en pacientes de sexo masculino debido al estado hemicigoto de 
los varones con respecto a los genes del cromosoma X; los varones al tener 
solamente una copia de este cromosoma, si son portadores de un alelo con una 
variante patogénica, esta siempre se expresa y lleva al fenotipo completo de la 
enfermedad (Cook, 2013). 
En el caso de las mujeres, al contar con dos copias del cromosoma X, con base en 
el concepto clásico de laherencia mendeliana, aquellas enfermedades en que las 
mujeres portadoras eran asintomáticas se consideraban como Recesivas Ligadas 
al Cromosoma X, y cuando las mujeres heterocigotas expresaban el rasgo, y más 
aún, el mismo era generalmente letal para los varones, estos desórdenes se 
consideraban como Dominantes Ligados al Cromosoma X (Mensink & Highsmith 
Jr., 2010). 
En general, las mujeres heterocigotas para el alelo recesivo mutado se consideran 
portadoras, y generalmente son asintomáticas (Nussbaum et al., 2016). Sin 
embargo, la experiencia en la Genética Clínica ha demostrado que las mujeres 
heterocigotas para un alelo anormal de un rasgo ligado al cromosoma X muestran 
en realidad penetrancia de este alelo anormal, aunque esta nunca es completa, que 
puede variar del 11% hasta el 90%, según una cohorte estudiada (Dobyns, 2004). 
Ciertamente, la expresividad del rasgo siempre es de mayor gravedad en los 
varones; la variabilidad de expresión y la penetrancia incompleta en las mujeres 
heterocigotas, vuelve difícil el uso correcto de los términos “recesivo” y “dominante” 
cuando hablamos de herencia ligada al cromosoma X, por lo que se ha propuesto 
llamarla simplemente “Herencia Ligada al Cromosoma X”, eliminando así el término 
“portadora” y sustituyéndolo por “mujer heterocigota” (Dobyns, 2006). 
16 
 
Con lo expuesto anteriormente, el riesgo de recurrencia de una enfermedad ligada 
al cromosoma X para una pareja, depende del sexo del progenitor que herede el 
alelo mutado a su descendencia (Nussbaum et al., 2016). En el caso de un hombre 
afectado por una enfermedad ligada al cromosoma X que procree con una mujer 
sana, su riesgo de tener varones hemicigotos es del 0%, ya que el hombre siempre 
hereda el cromosoma Y a sus hijos varones. El riesgo de tener una hija heterocigota 
o “portadora” es del 100% ya que el varón transmitirá su único cromosoma X que 
contiene la variante anormal, sin embargo, el que manifieste la enfermedad o no 
dependerá de la penetrancia (Cook et al., 2007, Fig. 5). 
 
Figura 5. Cuadrado de Punnet. Representa la segregación de los cromosomas sexuales en los 
gametos de un varón afectado por una enfermedad recesiva ligada al X que procrea con una mujer 
sana. 
 
En el caso de una pareja en donde la mujer sea heterocigota (afectada o no, 
dependiendo de la penetrancia) y el varón sano, tendrá un riesgo de 50% de 
transmitir su copia anormal del cromosoma X a sus hijos varones y de este modo, 
que ellos estarán afectados por la enfermedad. Sus hijas tienen un riesgo del 50% 
de ser heterocigotas para la misma (Nussbaum et al., 2016). 
 
 
17 
 
 
Figura 6. Cuadrado de Punnett. Se representa la segregación de los cromosomas sexuales en los 
gametos de una mujer heterocigota o “portadora” que procrea con un varón sano. 
 
La diferencia clínica entre la penetrancia y la expresividad para los rasgos ligados 
al cromosoma X entre mujeres heterocigotas y varones hemicigotos es bien 
conocida. Los distintos mecanismos que explican esta condición en la que las 
mujeres heterocigotas manifiestan signos o síntomas de una entidad ligada al 
cromosoma X obedecen, por ejemplo, a la inactivación no-aleatoria o sesgada del 
cromosoma X. En esta situación existe una alteración que obliga a la “selección” de 
uno de los cromosomas X para ser inactivado en una mayor proporción de células 
de la mujer (Cook et al., 2007). De este modo, si una mayor cantidad de células 
mantiene activo el X que presenta el alelo anormal, la mujer tendrá mayor expresión 
clínica de la enfermedad o viceversa (Lei et al., 2017). 
 
Otras opciones para que una mujer manifieste una enfermedad ligada al cromosoma 
X, considerada como recesiva, con un grado de expresividad similar a la presente 
en un varón, puede ser: 1) que sea homocigota debido a que sus padres sean un 
hombre afectado por la enfermedad y una mujer portadora del mismo gen mutante 
(lo cual es poco frecuente); 2) una mujer homocigota que haya heredado una copia 
anormal de su madre y la copia de su padre sufriera una mutación de novo o 
viceversa; 3) una mujer con un solo cromosoma X con la copia del alelo anormal 
(como en el Síndrome de Turner) y, que sería hemicigota para los genes del 
18 
 
cromosoma X como sucedería en un varón (Cook, 2013); 4) una translocación 
balanceda del cromosoma X con un autosoma, t(X;A), donde la translocación 
modifica al gen inplicado y se inactiva de forma preferencial el X normal (Gómez-
Laguna et al., 2017); la disomía uniparental del cromosoma con la variante deletérea 
o una mujer heterocigota con inactivación preferencial del cromosoma X que no 
porta el alelo de enfermedad (Mercier et al., 2013). 
 
1.3.1.1. Inactivación del Cromosoma X 
A través de la inactivación del cromosoma X se lleva a cabo una situación conocida 
como “compensación de dosis génica”, que explica por qué hombres y mujeres 
tienen la misma cantidad de productos génicos derivados del cromosoma X 
(Tollefsbol, 2018), con excepción de alrededor de 80 genes que escapan a este 
proceso de inactivación y que tienen expresión bialélica en las mujeres. Para 
considerar que un gen escapa a la inactivación, su grado de expresión debe ser de 
al menos el 10% del cromosoma X activo (Balaton et al., 2018). Entre los genes que 
escapan al mecanismo de inactivación se encuentran aquellos de la región 
pseudoautosómica del brazo corto del cromosoma X (PAR1) y algunos otros como 
KAL1 (asociado al síndrome Kallmann), IKBKG (antes conocido como NEMO, 
asociado a Incontinentia Pigmenti) y PCDH19 (asociado al Síndrome de Juberg-
Hellman) (Tukiainen et al., 2017). 
 
Durante la vida embrionaria temprana (etapa de 100-500 células), se lleva a cabo 
un proceso de modificación sobre la esctructura de la cromatina del cromosoma X 
en las hembras humanas, en el que, a través del uso de RNA no-codificantes y 
modificaciones covalentes sobre las histonas, se inactiva aleatoriamente uno de los 
cromosomas X de cada célula, dejándola con un solo cromosoma X funcional 
(Ohhata & Wutz, 2013). A este mecanismo se le conoce como “fenómeno de 
lionización del cromosoma X” en honor a Mary Frances Lyon, quien propuso la 
teoría de inactivación aleatoria de uno de los cromosomas sexuales en las hembras, 
explicando la presencia de la cromatina X en las células de los individuos del sexo 
femenino (Lee & Bartolomei, 2013). 
19 
 
 
La inactivación del cromosoma X se puede identificar por análisis con microscopía, 
en donde se observan zonas de cromatina condensada perinuclear; sin embargo, 
cuando se observaron por primera vez estos cuerpos, no se sabía a que estructura 
correspondían y no se entendía porque aparecían únicamente en las células de las 
hembras de mamíferos. Fue hasta 1959 que Ohno determinó que se trataba del 
cromosoma X inactivo (Wessel, 2012, Fig. 7). 
 
 
Figura 7. Microscopía de luz de una neurona de gato hembra. La flecha y el punto azul indican 
el cuerpo de Barr o cromatina X, que representa al X inactivo. Tomado de Wessel. Nature, 2012. 
 
El mecanismo de compensación de dosis génica debe sobreponerse a una 
monosomía funcional de los genes del cromosoma X, ya que, en la gran mayoría 
de los organismos, una reducción del material de todo un cromosoma generalmente 
es letal (Waters & Robinson, 2013). Para evitar esto, se lleva a cabo el 
silenciamiento transcripcional en uno de los cromosomas X de las células somáticas 
de las hembras (Schulz & Heard, 2013). 
 
La inactivación del cromosoma X (XCI, por sus siglas en inglés) es una 
característica común en los mamíferos placentarios. La XCI, está regulada por el 
Xic (del inglés X-chromosome inactivation centre) en el brazo largo del mismo en 
Xq13.2. Esta región controla la cuenta del número de cromosomas X, la elección 
mutuamente excluyente del X activo (Xa) y el inactivo (Xi) y el reclutamiento y 
20 
 
propagación de los complejos de silenciamientode la cromatina (Pinheiro & Heard, 
2017). La XCI está controlada por mecanismos epigenéticos complejos dirigidos por 
el gen XIST (o X-inactive Specific Transcript) localizado en el locus de Xic, Xq13.2. 
El producto de XIST es un RNA largo no codificante de 17 kilobases que se expresa 
y se extiende en cis para cubrir al cromosoma X destinado a inactivarse (Pinter, 
Sadreyev, & Yildirim, 2012). 
 
El RNA Xist recluta de forma directa al complejo de represión Polycomb 2 (PRC2, o 
Polycomb repressing complex 2) al cromosoma X inactivo. La unión de Xist con el 
PRC2 ocurre en un centro unido a YY1, un factor de transcripción que, solo o en 
asociación a distintos complejos, puede reprimir la transcripción (Syrett et al., 2017). 
En los modelos animales, se ha identificado que RepA es otro RNA no codificante 
que, junto con Xist, participa en el reclutamiento de PRC2. (Caley et al., 2010; Liu, 
Somarowthu & Pyle, 2017). Como se observa en la Fig. 8, en el X activo, Tsix recluta 
a la DNA metil transferasa para mantener metilada la cadena que contiene a Xist, 
también inhibiendo de este modo la expresión de RepA. En el X inactivo, la 
expresión de Xist reclutará al complejo de represión Polycomb 2 (PRC2), que 
impedirá la expresión de Tsix al trimetilar la lisina 27 de la histona H3. Xist se 
encargará de igual manera de esparcir la señal de silenciamiento a través del X 
inactivo, ayudándose de RepA para reclutar más complejos de represión. (Liu, 
Somarowthu & Pyle, 2017). 
 
21 
 
 
 
Figura 8. Modelo murino de la inactivación del cromosoma X a través de RNA no codificantes 
(ncRNA). 
 
Durante el desarrollo temprano en las hembras de mamíferos euterios, ambos 
cromosomas X tienen marcas epigenéticas similares a las de los autosomas. Las 
marcas de actividad como son la presencia de la RNA polimerasa II, y la trimetilación 
de las lisinas 4 y 36 de la histona H3 se observan en ambos cromosomas X (Pinheiro 
& Heard, 2017). Las marcas de actividad comienzan a perderse a la mitad del 
evento de inactivación y se pierden casi completamente cuando este ha concluido. 
La unión de la proteína EZH2, una metiltransferasa de histonas y miembro catalítico 
del PRC2 (Ernst et al., 2010), incrementa al doble los niveles de trimetilación de la 
lisina 27 de la histona H3, una marca de represión transcripcional (Pinter et al., 
2012). 
 
Además de la trimetilación de la lisina 27, la histona H2A gana marcas de 
ubicuitinación en la lisina 119. En el modelo murino, la presencia de Xist en el 
cromosoma X inactivo induce la remodelación espacial de la cromatina del mismo 
(Pinheiro & Heard, 2017). Uno de los factores importantes en el inicio de la 
inactivación del cromosoma X es la proteína Spen, que interactua además de con 
Xist, con modificadores de histonas (por ejemplo, las desacetilasas HDAC1/2/3). 
Spen favorece que Xist deplete al cromosoma determinado a inactivarse de la RNA 
22 
 
polimerasa II y permite el reclutamiento de Ezh2 del complejo Polycomb. 
(Malovannaya et al., 2011). 
 
Se ha propuesto que el inicio de la inactivación del X depende de la cercanía de los 
genes silenciados con la region Xic, no obstante, algunos de estos genes son 
silenciados de manera tardía o incluso escapan a la inactivación (Carrel & Willard, 
2005). Uno de los mecanismos propuestos para este fenómeno es la presencia de 
aislantes unidos a factores de transcripción específicos como la proteína CTCF, ya 
que se ha observado que se encuentra en los sitios de inicio de la transcripción de 
los genes que escapan a la inactivación (Pinheiro & Heard, 2017). 
 
Adicionalmente al mecanismo de inactivación mediado por XIST, el cromosoma X 
activo se mantiene gracias a otro RNA no codificante largo conocido como XACT 
(X-Active Coating Transcript) que es más largo que XIST (252 kb vs. 17 kb, 
respectivamente) y que se expresa unicamente durante la diferenciación, ya que en 
células adultas no se observa su expresión. Lo anterior indica que la regulación 
epigenética de ambos cromosomas X es esencial para el desarrollo (Vallot et al., 
2013). 
 
El sesgo en la inactivación del cromosoma X, en que el cromosoma que presenta 
una alteración se mantiene activo, se ha observado en muchas enfermedades 
ligadas al X. Este fenómeno explica la presencia de mujeres con manifestaciones 
clínicas variables de la enfermedad como en las distrofinopatías (Viggiano et al., 
2016) o en aquellas que presentan un cuadro florido de la misma, como se ha 
observado en algunos casos de DEH (Lei et al., 2017; Monroy-Jaramillo et al., 
2017). 
 
Algunos de los mecanismos de inactivación sesgada del cromosoma X son: La 
inactivación sesgada al azar con selección clonal de células con el cromosoma X 
anormal o secundario a alteraciones citogenéticas como translocaciones que 
involucran al cromosoma X y a un autosoma – t(X;A) – (Gómez-Laguna et al., 2017), 
23 
 
disomía uniparental de un cromosoma X con un alelo alterado o monosomía del X 
que contiene la variante anormal (Lei et al., 2017). 
 
1.3.2. El gen EDA 
El gen EDA se localiza en la region Xq13.1 (Bayés et al., 1998); fue identificado por 
primera vez en 1996 por Srivastava (Srivastava et al., 1996) en un paciente con una 
translocación cromosómica balanceada –t(X;1)(q13.1;p36.3)– que causaba DEH al 
provocar su disrupción. EDA abarca 443.4 kb de DNA genómico y tiene dos 
transcritos principales (www.omim.org/entry/300451). En 1996, el grupo de Kere y 
colaboradores (Kere et al., 1996) identificó un transcrito que codifica para una 
proteína de 178 aminoácidos, mientras que el descrito por Bayes (Bayés et al.,1998) 
y confirmado por Monreal (Monreal, Zonana & Ferguson, 1998) es un transcrito 
mayor que codifica para una proteína de 391 aminoácidos, con una variante 
principal con dos aminoácidos faltantes que determina la unión a dos receptores 
distintos (Yan et al., 2000, Figs. 9 y 10). 
 
 
Figura 9. Esquema de los transcritos de EDA. Los principales transcritos funcionales son EDA-
A1 y EDA-A2. Modificado de Bayes, et al. Human Molecular Genetics, 1998. 
 
file:///C:/Users/MiguelÁngel/AppData/Roaming/Microsoft/Word/www.omim.org/entry/300451
 
 
 
Figura 10. Esquema del gen EDA tomado de la base de datos de Ensembl. Se muestran 12 transcritos distintos del gen EDA, las isoformas 
principales se representan como EDA-203 (NM_001399, 391 aminoácidos) y EDA-204 (NM_001005609, 389 aminoácidos), respectivamente. El 
gen se encuentra en la cadena sentido del cromosoma X. La cadena antisentido contiene solo un pseudogen procesado (no mostrado en la imagen). 
Tomado de www.ensembl.org, 2018. 
El gen EDA comprende 9 exones, los exones 5-9 se encuentran agrupados en 6 kb 
de DNA genómico (www.ensembl.org; Bayés et al., 1998). Esto es importante, ya 
que en los primeros estudios de detección de mutaciones en EDA en pacientes con 
DEH, solamente se analizó el transcrito EDA-B (Fig. 9); dando como resultado la 
detección de mutaciones solamente en un 7-10% de los pacientes masculinos con 
DEH clínica (Kere et al., 1996). Al conocer el transcrito principal de EDA, la tasa de 
detección de mutaciones se elevó a >80% en estudios posteriores (Chen et al., 
2001). 
26 
 
1.3.3. Ectodisplasina A 
La Ectodisplasina A (EDA) es el principal producto del gen EDA y se origina a partir 
del transcrito EDA-203 (www.ensembl.org). EDA es una proteína de membrana con 
391 aminoácidos de longitud, compuesta de: un dominio intracelular pequeño, un 
dominio transmembrana, un tallo de función desconocida, una secuencia consenso 
de tipo furina para su procesamiento proteolítico, una secuencia corta cargada 
positivamente para interactuar con proteoglucanos de sulfato de heparán de la 
matriz extracelular, un dominio bipartita de tipo colágeno de 19 repetidos de 
aminoácidos Gly-X-Y (característicos del colágeno) y un dominio C-terminal de 150 
aminoácidos de tipo THD (TNF homology domain)que es responsable de la unión 
con su receptor EDAR (Podzus et al., 2017). 
 
EDA es miembro de la familia del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), y tiene dos 
isoformas con alta homología, EDA-A1 y EDA-A2, que son las que contienen el 
dominio THD (Yan et al., 2000). Estas dos isoformas se originan a partir del 
transcrito primario por el uso diferencial de un sitio donador de splicing al final del 
exón 7, que deja fuera dos aminoácidos (E308 y V309) en EDA-A2 (Monreal, 
Zonana, & Ferguson, 1998; Kowalczyk-Quintas & Schneider, 2014). Las mutaciones 
causantes de Agenesia Selectiva de los Dientes ligada al X tipo 1 (OMIM #313500) 
se agrupan hacia el extremo C-terminal de la proteína (Sarkar et al., 2014, Fig. 11). 
 
file:///C:/Users/MiguelÁngel/Desktop/revisiones%20tesis/www.ensembl.org
27 
 
 
Figura 11. Representación de la ectodisplasina A y sus dominios. Con excepción de los 
dominios intracelular, de unión a proteoglucanos y el extremo C-terminal de tallo, todos los dominios 
de EDA tienen mutaciones causantes de XLHED. Modificado de Kowalczyk-Quintas & Schneider. 
Cytokine & Growth Factor Reviews, 2014. 
 
1.3.4. Vía de señalización de la ectodisplasina A 
La vía de señalización de EDA y de su receptor EDAR, es crítica para la formación 
y desarrollo de los anexos cutáneos y se encuentra altamente conservada entre 
diversas especies desde urocordados primitivos como las ascideas, anfibios de la 
familia Pipidae como Xenopus spp. y en alrededor de 220 mamíferos euterios 
(Garcin et al., 2016; www.uniprot.org). EDA-A1 se une de manera específica a su 
receptor, EDAR, que es una proteína transmembrana tipo I. Mientras que EDA-A2 
se une al receptor transmembrana tipo III llamado XEDAR, el cuál no está 
involucrado con la DEH (Mikkola, 2009). 
 
EDAR es un receptor miembro de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF), 
y como tal, contiene un péptido señal, tres dominios ricos en cisteína (CRD por 
cysteine rich domains) y un dominio de muerte (DD o Death Domain) en su extremo 
citosólico, el cual interactúa con la proteína adaptadora EDARADD (EDAR 
Associated protein with a Death Domain) para iniciar la señalización dependiente de 
la unión con EDA (Kowalczyk-Quintas & Schneider, 2014). A diferencia de otros 
miembros de TNFRSF, EDAR no recluta a la proteína FADD (Fas (CD95) 
file:///C:/Users/MiguelÁngel/Desktop/revisiones%20tesis/www.uniprot.org
28 
 
Associated via Death Domain) y no inicia la actividad de las caspasas propias de la 
apoptosis (Garcin et al., 2016). 
 
Una vez que EDA se une con EDAR, EDARADD se une al carboxilo terminal de 
EDAR y se conforma un complejo capaz de interactuar con las moléculas TRAF 
(TNF-Receptor Associated Factors) que funcionan como transductores de señales 
intracelulares (Garcin et al., 2016). En el caso de la vía de señalización de EDAR, 
se activa TRAF6, quien a su vez formará un complejo con TAK1 (TGF-activated 
kinase type 1) para activar su función de cinasa y fosforilar a I-kB (Inhibitor of NFkB), 
el principal regulador del factor NFkB (Nuclear Factor kappa-B). Al fosforilar a I-kB, 
NFkB queda libre para formar dímeros y se trasloca al núcleo para iniciar la 
transcripción de sus genes blanco (Mikkola, 2009). 
 
En modelos animales se ha observado que la actividad del factor de transcripción 
NFkB en los anexos cutáneos que se encuentran en desarrollo depende de la 
presencia de la actividad normal de EDA (Mikkola, 2009). En el ratón knock-out para 
TRAF6 se genera la pérdida de actividad del NFkB en el tejido dental y botones 
mamarios, lo que indica una estrecha relación entre EDAR, TRAF6 y NFkB. En 
conclusión, el efecto de EDA se lleva a cabo al activar sus objetivos 
transcripcionales. (Kowalczyk-Quintas & Schneider, 2014; Fig.12). 
 
29 
 
 
Figura 12. Vía canónica de señalización de la ectodisplasina A. Esta se une a su receptor EDAR 
y este a su proteína asociada EDARADD. EDARADD recluta a TRAF6 que iniciará la actividad de 
cinasa de TAK1 y el complejo de la cinasa de I-kB (IKK), ambos fosforilan a I-kB y esto genera la 
disociación de NFkB de su inhibidor, permite su translocación al núcleo y favorece la expresión de 
genes proapoptóticos y de comunicación epitelio-mesénquima. 
 
En los modelos animales, la formación de las placodas en donde se originan los 
esbozos de los folículos pilosos es resultado de una competencia entre señales que 
30 
 
promueven y otras que inhiben la formación de las mismas que vienen desde el 
mesénquima (Kunisada et al., 2009). La proteína morfogenética del hueso tipo 4 
(BMP4) es un inhibidor conocido de la formación de plácodas, y su expresión debe 
bloquearse en las células pre-placodales. Este bloqueo parece ser mediado por 
EDA a través de la expresión de antagonistas de BMP4; en el ratón, estos son 
folistatina y Ccn2/ctgf (Mikkola, 2009). También en el modelo murino, durante la 
formación de la plácoda, Eda induce la expresión de Dkk4, un inhibidor de la vía de 
Wnt, hallazgo que es interesante ya que Wnt también media el desarrollo de los 
anexos cutáneos. EDA por lo tanto, podría ejercer su función al modular la expresión 
de activadores e inhibidores de la formación de la plácoda y de este modo controlar 
el patrón correcto de formación de los folículos pilosos (Mikkola, 2009). 
 
EDA es esencial para la iniciación y los eventos posteriores a la misma en el 
desarrollo de las glándulas sudoríparas (Podzus et al., 2017). Uno de los objetivos 
de EDA es la vía de SHH (Sonic hedgehog), la cual tiene participación en el 
crecimiento adecuado del esbozo del folículo hacia la dermis, y también se ve 
ampliamente expresado en los dientes, ofreciendo una de las múltiples 
explicaciones para la patología dental de estos pacientes (Kunisada et al., 2009). 
 
En modelos murinos, la expresión de Shh cesa en los primeros días posnatales y el 
mantenimiento de la glándula sudorípara queda a cargo del factor FoxA1 (Kunisada 
et al., 2009). Es también importante mencionar que, aunque durante el desarrollo 
existe gran promiscuidad en la unión de ligandos con receptores, la vía de 
señalización de la ectodisplasina tiene especificidad alta de ligando con su receptor 
(EDAR), teniendo un receptor para cada isoforma de la proteína. El conocimiento 
de los participantes corriente-abajo de la vía es esencial en la comprensión de las 
displasias ectodérmicas, y dada la regulación de estas proteínas por otras vías de 
señalización, también es posible comprender los defectos asociados en algunas 
clases específicas de displasias ectodérmicas (Garcin et al., 2016; Fig. 13). 
31 
 
 
Figura 13. Esquema de la glándula sudorípara del ratón y expresión génica. Eda y Edar inician 
su expresión en el día 17.5 posconcepcional, incrementan la expresión de Sonic hedgehog (Shh), 
que mantiene el desarrollo de la glándula hasta los primeros días posnatales (P1-P3). 
Posteriormente, otros factores como FoxA1 y Krt79 mantienen la diferenciación en el ratón adulto. 
Modificado de Kunisada, et al. Human Molecular Genetics, 2009. 
 
1.3.5. Mutaciones asociadas a Displasia Ectodérmica Hipohidrótica ligada 
al Cromosoma X 
Las mutaciones en EDA identificadas en pacientes con displasia ectodérmica 
hipohidrótica se encuentran en distintas regiones de la proteína, y tienen 
implicaciones funcionales para cada una de ellas (Trzeciak & Koczorowski, 2015). 
Las mutaciones pueden encontrarse en la región del tallo de la proteína, cuya 
función no se conoce con claridad, pero en modelos de peces se ha observado que 
las mutaciones al inicio de este dominio inducen una reducción marcada de su 
armadura ósea (Colosimo et al., 2005). El dominio de la secuencia consenso de tipo 
furina en donde se realiza un corte de la proteína, se reconoce como un hotspot 
mutacional (Fig.11), indicando la necesidad de que EDA-A1 se convierta a una 
forma soluble. El dominio de homología con TNF (THD) permite la formación dehomotrímeros de EDA y participa también en la unión con el receptor. Las 
mutaciones en el dominio tipo colágeno (que potencia la señalización vía EDAR al 
mantener en cercanía a diversos homotrímeros de EDA) también se han reportado. 
32 
 
Por último, la afección del dominio de unión a proteoglucanos (codificado por el exón 
3 del gen) podría afectar la difusión de EDA una vez que es liberado en su forma 
soluble, no obstante, no se han reportado mutaciones a este nivel en pacientes con 
XLHED (Kowalczyk-Quintas & Schneider, 2014). 
 
De acuerdo al Human Genome Mutation Database (HGMD) 
(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=EDA), existen hasta la fecha 242 
mutaciones conocidas del gen EDA. En la base de datos ClinVar se listan 247 
entradas relacionadas a EDA (www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar), 27 de los cambios 
reportados se tratan de variantes estructurales dentro del gen (inserciones, 
deleciones o duplicaciones), las variantes de nucleótido único (SNV) listadas son 95 
(incluyendo variantes intrónicas) y finalmente el resto (120) son variantes en el 
número de copias (CNV) que incluyen al gen EDA (Bases de datos consultadas en 
Mayo de 2018). 
 
1.3.6. Correlación fenotipo-genotipo de XLHED y mutaciones en EDA 
Las mutaciones en cualquiera de los dominios de la ectodisplasina A se pueden 
asociar a XLHED, sin establecer en un inicio una correlación clara entre genotipo y 
fenotipo (Priolo, 2009). No se han descrito mutaciones a nivel del dominio de unión 
a proteoglucanos, del que solo se ha teorizado que alteraría la difusión de la 
proteína en la matriz extracelular (Kowalczyk-Quintas & Schneider, 2014). En la 
cohorte estudiada por Lexner (Lexner et al., 2008) no se encontró una correlación 
fenotipo-genotipo al comparar los datos clínicos de pacientes portadores de 
variantes que no truncan la proteína (mutaciones de cambio de sentido, deleciones 
que conservan el marco de lectura) y variantes que la truncan (mutaciones sin 
sentido, mutaciones en sitios de corte y empalme y mutaciones con cambio del 
marco de lectura). 
 
En la población mexicana estudiada en dos cohortes: la de Salas-Alanís, et al en 
2015 y la de Monroy-Jaramillo, et al en 2017 (que se utilizó como base para el 
estudio descrito en esta tesis) se encontró que la mayoría de las mutaciones 
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=EDA
file:///C:/Users/MiguelÁngel/Desktop/revisiones%20tesis/www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar
33 
 
identificadas fueron SNV, y en ambos estudios se encontraron variantes que en el 
momento de la publicación no se encontraban reportadas previamente (Salas-
Alanís et al., 2015, Monroy-Jaramillo et al., 2017). En estos grupos, no se encontró 
una correlación fenotipo-genotipo clara entre el tipo de mutación y el cuadro clínico. 
 
El único desorden alélico conocido asociado a variantes patogénicas del gen EDA 
es la Agenesia Selectiva de los Dientes tipo 1 (MIM #313500). Las variantes 
identificadas en esta enfermedad son en su mayoría de cambio de sentido, aunque 
también se han reportado deleciones en los exones 5 y 6 (Wright et al., 2017). 
 
1.3.7. Métodos diagnósticos para DEH 
El diagnóstico de la DEH se realiza clínicamente al presentarse los tres signos 
cardinales de la enfermedad (hipohidrosis, hipodoncia e hipotricosis). Las 
características faciales como la eversión de los labios, la frente prominente, la saliva 
escasa y viscosa, y la hiperpigmentación de la región periorbitaria pueden orientar 
el diagnóstico clínico (De Aquino et al., 2012). Hasta la fecha no se han desarrollado 
criterios diagnósticos específicos para la XLHED (Wright et al., 2017). Entre los 
métodos de apoyo diagnóstico para DEH se encuentran la prueba de yodo-almidón 
para caracterizar las zonas de ausencia de glándulas sudoríparas (Cambiaghi et al., 
2000) y la ortopantomografía para definir el grado de hipodoncia de los pacientes 
(Jain et al., 2010). El sitio más confiable para la toma de muestra de piel es la 
eminencia hipotenar. La biopsia demuestra la ausencia, escasez o hipoplasia de las 
glándulas sudoríparas, folículos pilosos y glándulas sebáceas. La epidermis es 
delgada y aplanada. Las glándulas salivales pueden mostrar ectasia y cambios 
inflamatorios y en las biopsias del tracto respiratorio se observa disminución de la 
cantidad de glándulas mucosas (Shah, 2016). 
El análisis molecular de los pacientes con diagnóstico clínico de DEH, identifica el 
gen causal en 90% de los pacientes. De estos 65-75% se deben a variantes en el 
gen EDA (Wright et al., 2017). Si el estudio molecular se realiza únicamente a 
pacientes varones, la tasa de casos debidos a variantes en EDA se eleva hasta el 
95% (Deshmukh & Prashanth, 2012). En 85-90% se encuentran variantes en la 
34 
 
secuencia de EDA detectables por secuenciación Sanger. El resto son variantes 
estructurales detectables por métodos de análisis de deleción-duplicación como 
PCR cuantitativa (qPCR), amplificación múltiple dependiente de sondas ligadas 
(MLPA) o usando un microarreglo dirigido a la detección de deleciones de exones 
específicos (Wright et al., 2017). 
 
En el estudio realizado previamente en nuestro Instituto, el diagnóstico molecular 
utilizando secuenciación directa y MLPA detectó la mayoría de los cambios 
asociados con la enfermedad que incluyeron SNV que generaron mutaciones de 
cambio de sentido y sin sentido, así como una deleción grande en el exón 1 
(Monroy-Jaramillo et al., 2017). 
 
1.3.8. Diagnóstico diferencial 
Si bien se considera que la DEH afecta a todos los derivados ectodérmicos, cuando 
existe involucro de las uñas (onicodistrofia) debemos sospechar que se trate de una 
entidad clínica distinta (Wright et al., 2017). Algunos síndromes de displasia 
ectodérmica se caracterizan por la presencia de mano y/o pie hendidos 
(ectrodactilia), fisura de labio/paladar, polidactilia u otras alteraciones de los 
miembros, y la presencia de cualquiera de estas características debe hacer al clínico 
sospechar otro tipo de displasia ectodérmica (Pagnan & Visinoni, 2014). Los datos 
compatibles con inmunodeficiencia deben hacer sospechar alteraciones que 
involucren directamente al factor de transcripción NFkB o a su regulador IKGBG 
(NEMO) (Fusco et al., 2015). 
 
35 
 
 
1.3.9. Manejo de los pacientes con Displasia Ectodérmica Hipohidrótica 
ligada al Cromosoma X 
Todos los pacientes requieren de manejo multidisciplinario que cumplirá con tres 
objetivos principales: 1) Optimizar el desarrollo psicosocial, 2) Mejorar la función 
oral y 3) Prevenir los episodios de hipertermia (Wright et al., 2017). Existen fórmulas 
dermatológicas que ayudarán con el manejo del cabello seco y ralo. Se ha descrito 
que el uso de monoxidilo favorece el crecimiento folicular en el cuero cabelludo (Lee 
et al., 2013). 
 
La educación de los pacientes en los métodos de prevención de hipertermia durante 
la época de calor es esencial, estos cuidados pueden ser menos estrictos conforme 
el paciente evolucione, ya que esta característica de la enfermedad tiende a 
volverse menos grave con el tiempo (Shah, 2016). El tratamiento dental y 
ortodóntico debe iniciar en el primer año de vida y tener seguimiento durante toda 
la vida, dependiendo de las necesidades del paciente. Esto también mejorará el 
aspecto estético, mejorando la calidad de vida del paciente (Jain et al., 2010). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
36 
 
2. Planteamiento del Problema: 
La posibilidad de reconocer a una mujer heterocigota para un rasgo ligado al X, con 
base en las características fenotípicas, es una herramienta de alta utilidad en la 
clínica, sobre todo en escenarios en los que no es posible la realización de un 
estudio molecular. No existen estudios recientes enfocados en la descripción de las 
características clínicas presentes en las mujeres heterocigotas para variantes 
patogénicas del gen EDA. Debido a la heterogeneidadgenética de la enfermedad y 
a que presenta diversos patrones de herencia, el reconocimiento del patrón 
presente en cada familia es indispensable para brindar asesoramiento genético. 
 
2.1. Pregunta de Investigación: 
¿Cuáles son las características clínicas presentes y cuál es su frecuencia en 
pacientes heterocigotas (portadoras) confirmadas de variantes patogénicas del gen 
EDA? 
37 
 
3. Justificación: 
La Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada al cromosoma X (XLHED) es la 
displasia ectodérmica más frecuente y existe un gran número de pacientes en 
nuestro Instituto dado que es un centro de referencia. Se ha identificado una cohorte 
de 12 familias en que la variante patogénica del gen EDA ha sido caracterizada por 
métodos moleculares. La descripción de manifestaciones clínicas, así como su 
frecuencia, en las mujeres heterocigotas para las variantes patogénicas permitirá 
realizar una descripción más amplía de la enfermedad, aportando al conocimiento 
de la misma. 
38 
 
4. Objetivos del estudio: 
 
4.1. Objetivo general: 
 Describir las variantes fenotípicas de la DEH y su freuencia en las mujeres 
heterocigotas para variantes patogénicas del gen EDA. 
 
4.2. Objetivos específicos: 
 Determinar la frecuencia de pacientes heterocigotas en las familias de 
pacientes con DEH por mutaciones en el gen EDA. 
 Describir las características fenotípicas presentes en pacientes heterocigotas 
para variantes patogénicas de EDA. 
 Determinar la frecuencia de las características clínicas presentes en las 
mujeres portadoras. 
 Analizar la variabilidad fenotípica intrafamiliar en portadoras de la misma 
familia. 
 Analizar la variabilidad de expresión interfamiliar al comparar a diferentes 
portadoras de distintas familias que presentan mutaciones iguales, similares 
o diferentes. 
 Comparar los datos encontrados en nuestra población de portadoras con lo 
reportado en la literatura. 
39 
 
5. Material y métodos: 
 
5.1. Diseño del estudio y tamaño de la muestra: 
Se trató de un estudio descriptivo, transversal y observacional, el cual fue parte del 
protocolo: “Mutaciones en los genes EDA, EDAR, EDARADD y WNT10A y su 
asociación con la variabilidad de expresión fenotípica de displasia ectodérmica 
hipohidrótica en pacientes mexicanos” (HIM/2013/011 - SSA 1066). 
 
Se invitó a participar a las familias con diagnóstico de Displasia Ectodérmica 
Hipohidrótica Ligada al cromosoma X (XLHED), se realizó historia clínica y árbol 
genealógico. El análisis de este último permitió identificar a los individuos femeninos 
portadores probables u obligados, o que eran conocidas como heterocigotas para 
variantes patogénicas del gen EDA, mayores de 18 años que aceptaron ser 
estudiadas. 
 
40 
 
5.2. Criterios de selección 
 Criterios de inclusión: 
o Familias conocidas con un caso índice con diagnóstico clínico o 
molecular de XLHED. 
o Pacientes mayores de 18 años identificadas como probables 
portadoras o portadoras obligadas por el análisis del árbol 
genealógico. 
o Pacientes mayores 18 años confirmadas como portadoras de 
variantes patogénicas del gen EDA por estudio molecular. 
 Criterios de exclusión: 
o Pacientes que no aceptaron participar en el estudio. 
o Pacientes identificadas como no portadoras por análisis de la 
genealogía. 
o Pacientes identificadas como portadoras que no acudieron a la 
revisión clínica y toma de datos. 
 Criterios de eliminación: 
o Pacientes que expresaron deseo de retirarse del estudio. 
o Pacientes que tuvieron un resultado negativo para variantes 
patogénicas del gen EDA. 
o Pacientes cuyo estudio molecular no se pudo realizar por no contar 
con un DNA de calidad o cantidad adecuada para el mismo. 
 
Una vez realizada la selección de candidatas se llevó a cabo una revisión clínica 
con enfoque en las manifestaciones de la displasia ectodérmica, a través de una 
hoja de recolección de datos (Anexo II). Se interrogaron antecedentes propios de la 
enfermedad como la presencia de episodios febriles no asociados a infección en la 
infancia, infecciones de vías respiratorias recurrentes, xerodermia, percepción 
disminuida de la sudoración y alteraciones dentarias, entre otras. 
 
En el Laboratorio de Neurogenética del Instituto Nacional de Neurología y 
Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” se realizó el análisis molecular en busca de 
41 
 
variantes patogénicas del gen EDA en las pacientes seleccionadas. El estudio de 
los casos índice estuvo a cargo de la Dra. Nancy Monroy Jaramillo y el M. en C. 
David Abad (Abad Flores, 2016). Se aisló el DNA genómico de muestras de sangre 
periférica y se realizó MLPA utilizando la SALSA probemix P183-C1-EDA-EDAR-
EDARADD-WNT10A (MRC-HOLLAND ®, Amsterdam, Países Bajos) para 
detección de deleciones-duplicaciones en los genes estudiados (EDA, EDAR, 
EDARADD y WNT10A). En ausencia de alteraciones estructurales del gen EDA, se 
realizó secuenciación Sanger para el mismo. Una vez que se contó con los 
resultados de los estudios moleculares, estos fueron previamente publicados 
(Monroy-Jaramillo et al., 2017). 
Con base en los resultados del estudio mencionado anteriormente, se realizó el 
análisis molecular en las mujeres seleccionadas en quienes no se había confirmado 
previamente su estado de heterocigotas para la variante patogénica en EDA 
encontrada en los casos índices. La metodología utilizada fue dirigida, realizando 
secuenciación Sanger en las pacientes cuyos casos índice presentaron mutaciones 
puntuales y MLPA en las pacientes en que se trataba de una variante estructural. 
El tamaño final de la muestra fue por conveniencia. Se incluyó a las familias 
previamente identificadas en la consulta externa de Genética y Dermatología del 
HIMFG y publicadas (Monroy-Jaramillo et al., 2017), así como un caso nuevo con 
DEH. El análisis estadístico de las características clínicas analizadas fue por 
porcentajes, se determinó la frecuencia de las manifestaciones de la enfermedad 
en l|as mujeres heterocigotas para una variante patogénica del gen EDA. 
42 
 
6. Resultados: 
 
En este trabajo se incluyó a un grupo de once pacientes femeninos que pertenecen 
a seis familias con diagnóstico de DEH ligada al X con mutación conocida del gen 
EDA. En el estudio original de los casos índice (Monroy-Jaramillo et al., 2017) se 
incluyeron 13 familias y se estudiaron 17 mujeres, de las cuales 14 de ellas fueron 
heterocigotas demostradas por estudio molecuular, dos de ellas tuvieron resultado 
negativo para la variante del caso índice y una de ellas fue identificada como 
portadora obligada sin estudio molecular. En nuestra cohorte se incluyeron cinco 
mujeres más (incluyendo a la madre del caso identificado como mutación de novo) 
en las que tres de ellas resultaron positivas para la mutación en EDA en estado 
heterocigoto. 
En conjunto con el trabajo original (Monroy-Jaramillo et al., 2017) en total se 
estudiaron a 22 mujeres pertenecientes a 13 familias, de las cuales 17 fueron 
identificadas como heterocigotas para una variante patogénica en el gen EDA. Esto 
establece, que dentro de nuestro grupo estudiado, hubo una tasa de portadoras 
para mutaciones en el gen EDA del 77.3% en las mujeres pertenecientes a una 
familia donde existe un caso índice de XLHED. 
En nuestra cohorte no se incluyeron: 1) Una madre reportada en el artículo original 
que se demostró no ser portadora de la variante patogénica en EDA (Monroy-
Jaramillo et al., 2017), 2) una mujer de la familia E y 2 de la familia F que no 
presentaron características clínicas ni sospecha de ser portadoras por genealogía 
por lo que no se les realizó el estudio molecular, 3) Las madres de las pacientes B1 
y C1 que no acudieron a nueva revisión clínica pero se confirmó en ambas la 
ausencia de variantes patogénicas en el gen EDA y aparentemente no tenían 
manifestaciones clínicas. Dos mujeres, pertenecientes a lasfamilias D y F, se 
sometieron a análisis molecular en el estudio original y resultaron heterocigotas para 
la variante encontrada en los casos índice, sin embargo, fueron excluidas al no 
haber acudido a la nueva revisión clínica. 
43 
 
Dentro de estas 13 familias se incluyó, como reporte de caso, una familia nueva, en 
la que al propósito y a su madre se les realizó estudio molecular del gen EDA bajo 
consentimiento informado. En este paciente se identificó una variante patogénica 
(c.466C>T, p.R156C) ya descrita (NCBI 1000 Genome Browser: rs132630313), que 
afecta el sitio de corte de furina de la proteína. La madre del paciente resultó 
negativa para la mutación y por ello fue eliminada del análisis general. 
A continuación se describe cada una de las familias con el resultado de su estudio 
molecular y las características clinicas de las pacientes analizadas, quienes fueron 
agrupadas por familia de acuerdo al orden descrito en la Tabla 1, así como el caso 
nuevo con DEH que fue identificado. 
 
44 
 
6.1. Presentación de Casos Clínicos 
 
6.1.1. FAMILIA A 
 
En la familia A descrita por Monroy-Jaramillo (Monroy-Jaramillo et al., 2017), se 
encontró por MLPA que la alteración presente era una deleción en el exón 1 de 
EDA. La abuela materna (I.4, Fig. 14) y la madre (individuo II.3), que corresponden 
a las pacientes A1 y A2 de la Tabla 1, fueron portadoras de la deleción. En ambas 
se determinó el estado de inactivación del X por el método HUMARA (Anexo IV) y 
se comprobó una inactivación preferencial del cromosoma X con el alelo mutado en 
la madre y del cromosoma X con el alelo silvestre en la abuela, lo que explica la 
importante diferencia entre los hallazgos clínicos de ambas pacientes. Los datos 
clínicos de las pacientes se muestran en la Tabla 1. 
 
 
Figura 15. Árbol genealógico de la familia A. La alteración es por una deleción del exón 1. 
 
45 
 
 
Figura 15. Foto clínica de la paciente A1. Nótese frontal amplio, cabello ralo y rizado, cejas escasas 
así como eversión de los labios. Los cambios pigmentarios que se observan se consideran 
relacionados a la edad y la exposición solar. 
 
 
 
 
 
 
Figura 16. Fotos clínicas de la paciente A2. Se observa frontal amplio, además la paciente 
presentaba discreta dismunición del vello corporal sin alteraciones de la arcada dentaria ni 
hipohidrosis. 
 
 
46 
 
6.1.2. FAMILIA B 
En la familia B (Fig. 17) fue identificada una variante en el exón 1 de tipo transición 
de A por G en el nucléotido 161 del cDNA del gen EDA (c.161G>A) que predice el 
cambio de una histidina por una arginina en el aminoácido 54 (p.H54R). Hasta mayo 
de 2018, este cambio no había sido reportado en las bases de datos ClinVar (de la 
National Library of Medicine del National Institute of Health de EE. UU.) ni ExAC (del 
Broad Institute de las Universidades de Harvard y MIT). La mutación fue encontrada 
también en la madre del caso índice (Tabla 1, Individuo B1, individuo II.13, Fig. 17) 
en estado heterocigoto, la búsqueda de esta variante en la abuela materna 
(Individuo I.4, Fig. 18), fue negativa. 
 
 
Figura 17. Árbol Genealógico de la Familia B. La madre, paciente B1 (individuo II.13) es portadora 
obligada por árbol genealógico, con datos clínicos y confirmada por estudio molecular. La abuela 
materna (I.4) no fue portadora de la variante patogénica en el estudio molecular. 
 
47 
 
No fue posible realizar estudio al abuelo materno pero fue descrito como sin 
alteraciones para DEH. En el transcurso del análisis de esta familia, nació un medio 
hermano materno del caso índice quien presentaba datos clínicos de DEH y en 
quien no fue posible realizar estudio molecular. Esta situación determina que la 
madre del propósito es portadora obligada por árbol genealógico. Su evaluación 
clínica demostró como únicos datos hipohidrosis e hipotricosis (Fig. 18 y Tabla 1). 
 
 
Figura 18. Foto clínica de la paciente B1. Se observa frontal amplío, línea anterior de cabello alta. 
No se observó eversión de los labios ni hipoplasia de la región mediofacial. 
48 
 
6.1.3. FAMILIA C 
En la familia C, el estudio molecular del propósito reveló la presencia de una variante 
en el exón 2 del gen EDA correspondiente a un cambio de citosina por timina en la 
posición 463 del cDNA (c.463C>T, NCBI 1000 Genome Browser: 
rs132630312) que a nivel de la proteína representa una mutación de cambio de 
sentido no conservativa de la arginina 155 por una cisteína (p.R155C), una variante 
patogénica reportada en distintas etnias y que afecta al dominio conservado de corte 
de furina de la ectodisplasina A. 
 
El propósito es el individuo III.2 (Fig. 19), llama la atención que su hermana (III.1) 
se encuentra en estudio por discapacidad intelectual, sin embargo, no presenta 
características de displasia ectodérmica. En la madre (Individuo II.8, Fig. 20, 
paciente C1 en tabla 1) se confirmó el estado de portadora; con antecedentes de 
hipertermia en la infancia, infecciones de vías respiratorias recurrentes, hipohidrosis 
e incisivos superiores (que han recibido tratamiento ortodóntico) e inferiores 
cónicos. El estudio molecular en la abuela materna resultó negativo, no fue posible 
revisar al abuelo paterno. 
 
 
Figura 19. Árbol genealógico de la familia C. 
49 
 
 
Figura 20. Fotografías clínicas de la paciente C1. Nótese: A) Escasez del cabello en la región 
temporal e implantación alta de la línea capilar anterior. B) La arcada dentaria inferior presenta piezas 
con microdoncia y forma cónica. C) El vello corporal en los antebrazos es escaso y delgado. 
50 
 
6.1.4. FAMILIA D 
El estudio molécular del propositus (Fig. 21, Individuo III.4) de la familia D, reveló 
una variante patogénica del gen EDA identificada como una transcisión de una 
citosina por una timina en el nucleótido 466 de la secuencia del cDNA (c.466C>T, 
NCBI 1000 Genome Browser: rs132630313) que se traduce en una mutación de 
cambio de sentido no conservativa en el aminoácido 156, que cambia una arginina 
por una cisteína (p.R156C). Esta variante ha sido reportada en distintas etnias 
(Lexner et al., 2008; Guazzarotti et al., 2014) y también en la población del norte de 
México (Salas-Alanis et al., 2015). En esta familia se analizaron tres individuos que 
fueron la abuela materna, madre y tía materna del caso índice (Tabla 1, Individuos 
D1, D2 y D3). Una tía materna del paciente (Fig. 21, Individuo II.10) también se 
sometió a estudio molecular y resultó positiva para la mutación, sin embargo, no 
acudió a revisión clínica por lo que no fue incluida en nuestra cohorte. 
 
 
 
Figura 21. Árbol genealógico de la familia D. El propósito es el individuo III.4. Las pacientes D1, 
D2 y D3 corresponden a los individuos II.4 (madre), II.7 (tía materna) y I.4 (abuela materna), 
respectivamente. La paciente II.10 también es heterocigota para la mutación, no fue incluida en la 
cohorte. 
51 
 
 
 
Figura 22. Fotografía clínica de la paciente D1 (Individuo II.4). Observese el frontal amplio y la 
implantación normal de la línea folicular anterior. 
 
 
Figura 23. Fotografías clínicas de la Paciente D2 (Individuo II.7). Nótese: A) Labios gruesos y 
evertidos, ausencia del incisivo lateral izquierdo maxilar y aspecto displásico del incisivo lateral 
maxilar derecho. B) Frontal amplio, línea de implantación capilar alta, cabello delgado y escaso. 
Cejas muy escasas en los tercios laterales y disminuidos en volumen en el tercio proximal. 
 
 
Figura 24. Fotografías clínicas de la paciente D3 (Individuo I.4). A) Escasez de vello corporal. B) 
Microdoncia de los dientes de la arcada inferior y diastema de los incisivos centrales de la arcada 
maxilar. C) Frente amplia, cabello de implantación alta. 
52 
 
6.1.5. FAMILIA E 
En la familia E se realizó el análisis clínico y molécular de la madre de los individuos 
III.1 y III.2 (Fig. 25) y se encontró una variante patogénica previamentereportada 
en población del norte de México por Salas-Alanis en 2015 (Salas-Alanís et al., 
2015). Este cambio, en el exón 8 del gen EDA, correspondió a una transversión en 
que se reemplaza una G por C en la posición 1038 del cDNA del gen (c.1038G>C) 
que genera una mutación de cambio de sentido no conservativa en la proteína y 
cambia la cisteína 346 por un triptófano (p.C346W). Este residuo se localiza en el 
dominio de homología con TNF de la proteína (www.ensembl.org; Kinyó et al., 
2014). 
 
 
Figura 25. Árbol genealógico de la familia E. El caso índice es el individuo III.2, su hermano mayor 
(III.1), además de tener el diagnóstico displasia ectodérmica presenta Trisomía 21 libre. 
 
En su madre (individuo II.5, Fig. 25), paciente E1 (Fig. 26 y Tabla 1), portadora 
obligada, se confirmó su estado de heterocigota para la variante patogénica en EDA 
por estudio molecular. La abuela materna del paciente (individuo I.4) declinó 
participar en el estudio. 
 
 
http://www.ensembl.org/
53 
 
 
Figura 26. Fotografías clínicas de la paciente E1. Nótese: A) Frontal amplio, implantación capilar 
anterior alta, escasez de folículos en la región temporal. B) Labios gruesos con tendencia a la 
eversión del labio inferior. Diastemata de los incisivos centrales y laterales, aparenta microdoncia. 
C) Vello normal en la región del antebrazo. 
54 
 
6.1.6. FAMILIA F 
En la familia F se analizaron tres pacientes identificadas en la Tabla 1 con los 
números F1 (Fig. 27, Individuo III.9 y Fig. 28), F2 (Fig. 27, Individuo II.4 y Fig. 29) y 
F3 (Fig. 27, Individuo II.6 y Fig. 30). En ellas se encontró una variante patogénica 
en el exón 8 del gen EDA, que es un cambio de una C por T en la posición 1069 del 
cDNA (c.1069C>T, NCBI 1000 Genome Browser: rs886039347), que a nivel de 
proteína se traduce en una mutación de cambio de sentido no conservativa que 
reemplaza la arginina de la posición 357 por un triptófano (p.R357W). Esta variante 
también afecta el dominio de homología con el factor de necrosis tumoral alfa 
(TNFα) y se ha reportado en al menos otro estudio (Arte et al., 2013). 
 
 
Figura 27. Árbol genealógico de la Familia F. Se observan individuos masculinos afectados en 
tres generaciones y portadoras (individuos I.2, II.4, II.6, III.6 y III.9, en I.2 no se hizo estudio molecular 
ya que es portadora obligada) 
 
Esta es la familia más extensa de todas las estudiadas, donde al menos en 3 
generaciones se encuentran varones con expresión completa de la enfermedad y 
mujeres con datos clínicos asociados. La madre del caso índice (individuo III.6, Fig. 
27) se identificó como portadora obligada y confirmada por estudio molecular de la 
variante patogénica; sin embargo, no fue incluida en el análisis clínico de las 
portadoras ya que no asistió a la revisión clínica. 
 
 
55 
 
 
Figura 29. Fotos clínicas de la paciente F1. A) Arcadas dentarias normales, B) Implantación 
folicular anterior alta, escasez del cabello limitada a la región temporal. C) Vello de la región axilar 
normal. 
 
 
Figura 30. Fotos clínicas de la paciente F2. A) Arcada dentaria normal. B) Cabello ralo y delgado 
y cejas escasas. C) Vello corporal disminuido. D) Escasez del cabello en región temporal. 
 
 
Figura 31. Fotos clínicas de la paciente F3. A) Ausencia del incisivo lateral superior izquierdo. 
B) Hipotricosis del cuero cabelludo y cejas escasas. C) Paucidad del vello corporal en antebrazo. 
 
. 
 
 
TABLA 1. Características clínicas y moleculares de las portadoras de variante patogénica en EDA estudiadas. 
Familia A B C D E F TOTAL 
Individuo A1 A2 B1 C1 D1 D2 D3 E1 F1 F2 F3 11 
Parentesco 
Abuela 
materna 
Madre Madre Madre 
Abuela 
materna 
Madre 
Tía 
materna 
Madre Tía materna 
Abuela 
materna 
Tía abuela 
materna 
NA 
Edad actual (años) 56 26 22 41 59 30 39 34 38 49 54 22-56 (40.7) 
Exón afectado 1 1 1 2 2 2 2 8 8 8 8 NA 
Variante patogénica 
del 
exón 1 
del 
exón 1 
c.161A>G c.463C>T c.466C>T c.466C>T c.466C>T c.1038G>C c.1069C>T c.1069C>T c.1069C>T NA 
Variante en proteína N/A N/A p.H54R p.R155C p.R156C p.R156C p.R156C p.C346W p.R357W p.R357W p.R357W NA 
Hipertermia + - - + - - + + - - - 4/11 
Hipodoncia + - - - + - + - - - - 3/11 
Dientes cónicos - - - + - - - - - - - 1/11 
Diastema + - - - + - - + - - + 4/11 
IRAs recurrentes - + - + - + + - - - - 4/11 
Síntomas oculares. - - - - - - + + - - - 2/11 
Hipohidrosis + - + + - - + + + + + 8/11 
Hipotricosis + + + - + - + - + + + 8/11 
Total de hallazgos por 
paciente 
5 2 2 4 3 1 6 4 2 2 3 
IRAs: Infecciónes respiratorias agudas; NA: No aplica. 
 
6.1.6 CASO NUEVO IDENTIFICADO CON MUTACIÓN DE NOVO 
Paciente de 3 años de edad con diagnóstico de Displasia Ectodérmica 
Hipohidrótica. El diagnóstico del paciente se realizó por clínica, y fue confirmado por 
secuenciación del gen EDA (Dra. Nancy Monroy-Jaramillo, Laboratorio de 
Neurogenética, INNNMVS). 
Historia clínica y examen físico. 
Antecedentes heredofamiliares y perinatales: 
Producto de la gesta III, de padres jóvenes, sanos, no consanguíneos, tiene tres 
hermanos sanos. El embarazo se refirió como nomoevolutivo, obtenido via cesárea 
a las 38 semanas de gestación por desproporción cefalopélvica, con peso al nacer 
de 2800 grs. (p15-50 para la edad gestacional de acuerdo las tablas de de la OMS), 
Talla 50 cm (p50 para la edad gestacional de acuerdo a las tablas de la OMS), y 
Apgar 9 a los 5 minutos. El desarrollo psicomotor es adecuado para la edad al 
momento de la revisión clínica. 
 
Figura 32. Árbol genealógico del caso presentado. La madre del paciente resulto negativa para 
mutaciones en el gen EDA. 
Antecedentes personales patológicos 
Niega quirúrgicos, internamientos, traumáticos, exantemáticos, crisis 
convulsivas y transfusionales. Acudió referido por presentar hipotricosis, ausencia 
de piezas dentarias y episodios recurrentes de hipertermia no asociada a procesos 
infecciosos. 
58 
 
Exploración física: 
Paciente masculino de edad cronológica mayor a la aparente (6 años de edad al 
momento de la revisión). Peso: 13.5 kg (Percentil 10-25 de acuerdo a las tablas de 
crecimiento de la OMS), Talla: 93 cm (Percentil 5-10 de acuerdo a las tablas de 
crecimiento de la OMS) Perímetro cefálico: 50 cm (Percentil 15-50 de acuerdo a las 
tablas de la OMS). Cráneo tendiente a la dolicocefalia, con frontal alto y disminución 
del diámetro bitemporal. Se observa línea de implantación capilar anterior alta, con 
cabello escaso y ralo. Las cejas son escasas, con ausencia del tercio lateral de las 
mismas. Las pestañas están casi ausentes en ambos párpados y se observa leve 
hiperpigmentación a nivel infraorbitario. El puente nasal es ancho y alto, El dorso 
nasal recto, con filtrum corto y semiborrado. Ambos labios son gruesos y presentan 
eversión. Se observa hipodoncia con presencia de incisivos centrales cónicos. Los 
pabellones auriculares son de implantación limítrofe. El cuello es cilíndrico sin 
masas ni adenopatías. Precordio rítmico sin soplos ni agregados. Murmullo 
vesicular generalizado en ambos campos pulmonares. Extremidades eutróficas, 
íntegras, simétricas, sin datos anormales a nivel de las uñas. Neurológico íntegro, 
sin datos de focalización o deterioro agudo. 
En el interrogatorio dirigido a la madre (Figura 32, Individuo II.3) y de la revisión 
clínica de la misma no se encontró ningún dato asociado con la enfermedad. 
 
Figura 33. Fotos clínicas de paciente con mutación de novo en EDA. A) Cabello y cejas escasas. 
Las pestañas están casi ausentes. Labios evertidos. En la fotografía B se observa la forma cónica 
característica de los dientes. 
 
59 
 
 
Resultado del análisis molecular 
Utilizando la misma metodología de análisis molecular descrita anteriormente, se 
encontró en el segundo exón del gen EDA, un cambio de C por T en la posición 466 
del cDNA (c.466C>T), misma que produce un cambio en la proteína en el 
aminoácido de la posición 156,