Carcinoma de cuello Uterino

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Carcinoma de cuello Uterino
Aspecto Clínico:
Las mujeres con cáncer invasor del cuello uterino a menudo tienen como manifestación inicial alguno o varios de los siguientes síntomas: hemorragias intermenstruales, hemorragias poscoitales, menstruaciones más abundantes, flujo seropurulento abundante, flujo fétido, cistitis recurrente, frecuencia y urgencia miccional, dolor de espalda y en la parte inferior del abdomen. En los estadios avanzados, las pacientes pueden presentar cansancio por anemia intensa, uropatía obstructiva, edema de las extremidades inferiores, hematuria, obstrucción intestinal y caquexia. En la mayoría de las mujeres, la exploración vaginal con espéculo revela una masa proliferativa ulcerada.
Conforme avanza la invasión del estroma, la enfermedad se vuelve clínicamente evidente y revela varios patrones de proliferación, que a menudo son visibles en el examen con el espéculo. Las lesiones muy tempranas pueden presentarse como una zona de superficie rugosa, rojiza y granulosa que sangra al tacto . Los cánceres más avanzados pueden ser exofíticos, endofíticos o una combinación de ambos . Los carcinomas exofíticos por lo general invaden superficialmente, y la mayor parte de su masa se proyecta hacia la luz vaginal como un hongo o una protuberancia proliferativa similar a una coliflor, con excrecencias polipoideas o papilares. Los cánceres endofíticos pueden infiltrar ampliamente el estroma, distorsionando el cuello uterino, con poco crecimiento visible en la superficie. Estas lesiones pueden extenderse hacia el endocérvix al tiempo que dejan intacto el epitelio escamoso del cuello uterino hasta que la lesión rebasa los 5 ó 6 cm de diámetro. Dan lugar a un cuello sumamente aumentado de tamaño, irregular y en forma de barril, con una superficie rugosa, papilar o granulosa. Tales cánceres pueden mantenerse asintomáticos durante mucho tiempo. Los tumores que son a la vez exofíticos y endofíticos generalmente están ulcerados, con infiltración profunda del estroma subyacente. En todos los tipos, la hemorragia al tacto y la necrosis son las características clínicas predominantes. También es común el flujo maloliente, debido a la infección agregada del tejido necrótico por anaerobios.
Aspecto Histopatologico:
Neoplasia del cuello Uterino
La mayoría de los tumores del cuello uterino son de origen epitelial y se deben a cepas oncógenas del VPH. Durante el desarrollo, el epitelio cilindrico del endocérvix uterino, secretor de moco, se une al epitelio escamoso que cubre el exocérvix uterino en el orificio cervical. Con el inicio de la pubertad, la unión escamosa cilíndrica sufre una eversión, haciendo que el epitelio cilindrico se haga visible en el exocérvix uterino. 
Las células cilindricas expuestas sufrirán, finalmente, una metaplasia escamosa y formarán una región denominada zona de transformación
se representan los tres estadios de la CIN. La C I N I se caracteriza por cambios displásicos en el tercio inferior del epitelio escamoso y cambios de coilocitos en las capas superficiales del epitelio. En la C IN II, la displasia se extiende hacia el tercio medio del epitelio y adopta la forma de retraso de la maduración de los queratinocitos. Asimismo, se asocia a cierta variación del tamaño de las células y del núcleo, a heterogeneidad de la cromatina nuclear y a la presencia de mitosis por encima de la capa basal que se extienden hacia el tercio medio del epitelio. La capa superficial de las células muestra una cierta diferenciación y, en ocasiones, los cambios de coilocitos descritos. La siguiente etapa, C IN III, se caracteriza por la pérdida casi completa de maduración, con una variación incluso mayor del tamaño de la célula y del núcleo, la heterogeneidad de la cromatina, una orientación desordenada de las células y presencia de mitosis normales o anómalas. Esos cambios afectan prácticamente a todas las capas del epitelio. No se suelen encontrar alteraciones de coilocitos. Como ya se ha mencionado, para fines clínicos, la CIN se divide en LSIL (CIN I) y HSIL (CIN II
y CIN III)
Carcinoma infiltrante de cuello uterino
Los carcinomas infiltrantes del cuello uterino se originan en la zona de transform ación y varían de un foco microscópico de invasión estromal a tumores exofíticos macroscópicamente evidentes . Los tumores que afectan toda la circunferencia del cuello uteríno y penetran en el estroma subyacente producen un cuello uterino en barril, que puede identificarse por palpación directa. La extensión hacia los tejidos blandos del parametrio puede fijar el útero a las estructuras pélvicas circundantes. La probabilidad de que se produzca la diseminación hacia los ganglios linfáticos pélvicos se correlaciona con la profundidad de la invasión tumoral y con la presencia de células tumorales en los espacios vasculares. El riesgo de metástasis aumenta desde menos del I % en los tumores menores de 3mm de profundidad a más del 10% cuando la invasión es mayor de 3 mm. Salvo los excepcionales tumores que muestran diferenciación neuroendocrina, cuyo comportamiento siempre es agresivo, los carcinomas cervicales se clasifican en función de su grado de diferenciación escamosa.
Aspecto Molecular:
El VPH, el agente causante de la neoplasia cervical, presenta tropismo por las células escamosas inmaduras de la zona de transformación. La mayoría de las Infecciones por VPH son temporales y se eliminan en el plazo de meses, con una respuesta inflamatoria aguda y crónica. No obstante, persiste un grupo de infecciones, de las que algunas evolucionan a neoplasia intraepitelial cervical (CIN, del inglés cervical intraepitheíial neoplasia), una lesión precursora a partir de la cual se desarrollan la mayoría de los carcinomas de cuello infiltrantes. El VPH se detecta mediante métodos moleculares en casi todos los casos de CIN y carcinoma cervical. En consecuencia, los factores de riesgo importantes para el desarrollo de CIN y carcinoma infiltrante están relacionados directamente con la exposición al VPH y entre ellos se encuentran:
• Edad temprana en el momento de la primera relación sexual
• Muchas parejas sexuales
• Pareja masculina con varias parejas sexuales previas
• Infección persistente por cepas de VPH de alto riesgo
Aunque la infección por VPH afecta a las células escamosas más inmaduras de la capa basal, la replicación del ADN del VPH tiene lugar en las células escamosas suprayacentes, más diferenciadas. El ADN de estas células escamosas no se replica en este estadio de maduración, pero sí lo hace en las que están infectadas por el VPH como consecuencia de la expresión de dos oncoproteínas potentes codificadas por el genoma del VPH, denominadas E6 y E7. Ambas proteínas E6 y E7 se unen a dos supresores tumorales críticos, p53 y Rb, respectivamente, inactivándolos . En consecuencia, se favorece el crecimiento y aumenta la susceptibilidad a otras mutaciones que, finalmente, podrían provocar carcinogenia. Los serotipos reconocidos de VPH se pueden clasificar como de alto o bajo riesgo, según su propensión a inducir carcinogenia. La infección por VPH de alto riesgo es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de una CIN o un carcinoma. Dos cepas de VPH de alto riesgo, los tipos 16 y 18, son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de CIN y carcinoma cervical. En general, las infecciones con serotipos de VPH de alto riesgo tienen más probabilidades de persistir, lo que supone un factor de riesgo de progresión a carcinoma. Esos subtipos de VPH también muestran cierta propensión a integrarse en el genoma de la célula huésped, un paso que está vinculado con la progresión. Por su parte, las cepas de VPH de bajo riesgo. se asocian al desarrollo de condilomas del aparato genital inferior y no se integran en el genoma del huésped, con lo cual el ADN vírico del episoma permanece libre. 
A pesar de la Importante asociación entre la infección por VPH y el cáncer del cuello uterino, la presencia del VPH no es suficiente paradirigir el proceso neoplásico. Como ya se ha comentado, varias lesiones precursoras de grado alto infectadas por el VPH no evolucionan a cáncer infiltrante. La progresión de las displasias cervicales a cánceres cervicales puede atribuirse a factores variados, como el estado inmunitario y hormonal o la infección simultánea por otros agentes de transmisión sexual. Más recientemente se han identificado mutaciones somáticas adquiridas en el gen supresor tumoral LKBI en más del 20% de los cánceres cervicales. El gen LKB I se identificó por primera vez como un gen mutado en el síndrome de Peutz-Jeghers, una afección autosómica dominante que se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el aparato digestivo y un riesgo significativamente elevado de que se desarrollen procesos malignos epiteliales en varias localizaciones anatómicas, incluido el cuello uterino. Con frecuencia este gen también se encuentra inactivado en el cáncer de pulmón. La proteína LKBI es una serina-treonina cinasa que provoca la fosforilación y activación de la AMPK, un detector del metabolismo que, a su vez, regula el crecimiento celular a través del complejo mTOR.
Terapeutica:
El tratamiento convencional del carcinoma cervicouterino puede incluir cirugía, radioterapia o una combinación de ambas. Los carcinomas cervicouterinos tempranos (estadios I y IIA) pueden tratarse con alguna de las dos opciones. La radioterapia es el tratamiento preferido una vez que la enfermedad se ha extendido más allá de los límites del cuello uterino y los fondos de sacos vaginales, cuando la cirugía no es eficaz. El tratamiento del carcinoma cervicouterino con radioterapia a menudo puede incluir una combinación de radioterapia externa (para toda la pelvis) y radiación intracavitaria (para la parte central de la enfermedad). 
En caso de neoplasias localmente avanzadas, como los estadios IIB y III, combinar la radiación intracavitaria y la externa ofrece un mejor control de la enfermedad y mejora la supervivencia, en comparación con la radioterapia externa por sí sola.
Las mujeres con cáncer microinvasor (estadio IA) pueden ser tratadas mediante conización, histerectomía o histerectomía ampliada. Las pacientes con cáncer en estadios IB y IIA puede ser tratadas mediante histerectomía radical (de Wertheim) y linfadenectomía pélvica o mediante radioterapia intracavitaria, o bien con una combinación de radioterapia externa y radioterapia intracavitaria. En casos específicos de carcinoma pequeño (<2 cm) en estadio IB, puede realizarse cervicectomía radical combinada con linfadenectomía laparoscópica, para conservar la función reproductora de la paciente. La radioterapia y la cirugía ofrecen resultados similares en el cáncer invasor en los estadios iniciales (estados IB y IIA). Los cánceres en estadios IIB y III se tratan con una combinación de radioterapia externa e intracavitaria. En las mujeres con neoplasias en estadio IV se da tratamiento paliativo con radioterapia externa, quimioterapia o ambas.
La quimioterapia coadyuvante con cisplatino ha mejorado los resultados de la radioterapia en el carcinoma cervicouterino avanzado. Los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado una mejoría significativa en la supervivencia global y en la supervivencia libre de enfermedad con el tratamiento a base de cisplatino administrado en forma concomitante con la radioterapia (Thomas, 2000; Verde et al., 2001). Se ha observado un beneficio significativo al combinar quimioterapia con radiación para disminuir la recurrencia, tanto local como distante. El beneficio absoluto del tratamiento combinado sobre la supervivencia global fue de 16%. En base a estas pruebas, la quimioterapia coadyuvante de la radioterapia está surgiendo como la nueva norma terapéutica para el carcinoma cervicouterino avanzado
Bibliografia: 
 
1. Robbins y Cotran. Patologia Estructural y funcional- Octava edición
2. http://www.cancer.gov/espanol/tipos/cuello-uterino/paciente/tratamiento-cuello-uterino-pdq
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