10 INMUNOLOGIA GENETICA BY MEDIKANDO

Vista previa del material en texto

Manual CTO 
de Medicina y Cirugía 
8.a edición 
j I IT ^ BHHH 
Inmunología 
Autora 
Sara Calleja Antolín 
Revisión técnica 
David Pascual Hernández 
Gerard Loughlin Ramírez 
B Grupo 
•Ni CTO Editorial 
CTO 
0 1 . Estructura 
del sistema inmune 01 
1.1. Introducción. I n m u n i d a d 01 
1.2. Órganos del sistema i n m u n e 02 
02. Inmunoglobulinas 05 
2.1. Estructura y función 
de las i n m u n o g l o b u l i n a s 05 
2.2. Clases de i n m u n o g l o b u l i n a s 07 
2.3. Antígenos, inmunógenos, epítopos, 
i d i o t i po , hap tenos e i so t i po 08 
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: 
a f in idad y av idez 09 
2.5. C a m b i o de clase de i n m u n o g l o b u l i n a 09 
03. Células del sistema 
inmune 10 
3.1. L infoc i tos T 11 
3.2. L infoc i tos B 13 
3.3. L infoc i tos granulares grandes. Células NK 14 
3.4. Células presentadoras de antígeno (CPA) 14 
04. El compiejo principal 
de histocompatibilidad 16 
4.1 . Introducción 16 
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II 16 
4.3. Genética de l s istema HLA y n o m e n c l a t u r a 17 
4.4. HLA y e n f e r m e d a d 18 
VI 
í í 
05. La respuesta inmunitaria 19 07. Inmunología clínica 25 
5.1. Respuesta i nmun i t a r i a 19 7.1. Trasplante de órganos 25 
5.2. Respuesta de an t i cue rpos 7.2. Reacciones de h ipersens ib i l idad 27 
pr imar ia y secundar ia 20 7.3. H ipersens ib i l idad i nmed i a t a 
5.3. Respuestas de las c é l u l a s ! o alergia atópica 27 
Cooperación y c i t o tox i c i dad 21 7.4. I n m u n i d a d t u m o r a l 29 
5.4. A lo r reac t i v idad 22 
5.5. Tolerancia 22 
5.6. Enve jec im ien to e i n m u n i d a d 22 08. Inmunodeficiencias 31 
8.1. C o n c e p t o de i n m u n o d e f i c i e n c i a 31 
06. Complemento 23 8.2. Clínica de los de fec tos i nmun i t a r i o s 32 Complemento 
8.3. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias (IDP) 32 
6 .1 . Funciones de l c o m p l e m e n t o 23 8.4. I nmunode f i c i enc i a s secundar ias 33 
6.2. Vías de activación del c o m p l e m e n t o 23 8.5. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias humora l es 33 
6.3. Vía común 24 8.6. I nmunode f i c i enc i a s pr imar ias c o m b i n a d a s 35 
6.4. Regulación del c o m p l e m e n t o 24 8.7. Defectos pr imar ios de la función fagocítica 36 
6.5. Receptores para el c o m p l e m e n t o 24 8.8. Evaluación de la i n m u n i d a d 37 
6.6. C o m p l e m e n t o e inflamación 24 
6.7. La cascada de las c in inas 24 
Bibl iografía 38 
Vi l 
Inmunología 
Aspectos esenciales 
01. 
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE 
Orientación 
MIR 
Aunque este tema es poco 
importante para el MIR, su 
lectura es útil, ya que permite 
tener una idea global del 
sistema inmune. No es para 
estudiarlo, es aconsejable 
leerlo y asimilarlo la primera 
vez que se haga frente a la 
asignatura. 
[~¡~| El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se 
ponen en marcha de modo simultáneo como respuesta a cualquier agresión. 
f~2~| La inmunidad natural es inespecífica y carece de memoria. 
EJ] La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antígeno de forma específica y por conservar 
memoria de cómo actuar frente al mismo. 
1.1. Introducción. Inmunidad 
La inmunología es la c ienc ia que estudia el sistema i nmune (SI) y las patologías con él relacionadas. El sistema 
inmune es el encargado de proteger al i nd i v i duo de las agresiones procedentes tanto del med io externo c o m o 
del med io interno, así c o m o de ser capaz de aprender a tolerar los agentes no patogénicos. 
Los diversos componentes que lo fo rman (células y moléculas solubles), se d is t r ibuyen por todos los sistemas del 
organismo siendo el aparato digestivo el de mayor concentración. 
Esta disposición ub icua hace que sea impresc ind ib l e la existencia de comp le jos y precisos mecan ismos de 
intercomunicación y coordinación, así c o m o "señales" de recirculación que pe rmi tan la m o v i l i d a d de estas 
células. Clásicamente se pueden d i ferenc iar dos mecan ismos de i n m u n i d a d , la innata o también l l amada 
inespecífica, y la adaptat iva o específica. 
Inmunidad innata o inespecífica 
Sus componentes están s iempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir t i empo de laten-
cia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La i nmun idad innata no es específica de antígeno y 
carece de memor ia . Es decir , sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente desencadenante-
y no registran un aumento de su ef icacia en sucesivas exposiciones al mismo. 
A u n q u e no es específica de antígeno, sí que es capaz de di ferenc iar patrones de estructuras microb ianas c o n -
servadas o pertenecientes a grandes grupos de mic roorgan ismos , denominados PAMP {pathogen-associated 
molecular patterns) (LPS, secuencias de A D N v i r a l , A D N bacter iano, etc.), ac t i vando así diferentes mecan is -
mos de activación intracelu lar , que van a cond i c iona r u or ientar la respuesta adaptat iva que van a reclutar 
(MIR 09-10, 214 ) . 
(T | P r egun tas 
•MIR 09-10, 214, 217 
• MIR 08-09, 242 
• MIR 00-01 F, 205 
R E C U E R D A 
Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad 
natural. 
La i nmun idad innata o natural está const i tu ida, entre 
otros, por los siguientes componentes : 
• Las barreras epitel iales. 
• I nmun idad innata natural celular: fagocitos (mono-
citos-macrófagos y leucocitos po l imorfonuc leares 
[PMN] ) y células agresoras naturales (células Natural Killer o LGL) (MIR 00-01F, 205) . 
I nmun idad innata humora l : l i sozima, c om p l em en to e interferones. 
1 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición 
Inmunidad adaptativa o específica 
Se caracteriza por la especif icidad de sus componentes por el antígeno y 
por poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta i n -
munitar ia, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión). 
Tras la entrada de un germen, por pr imera vez, en el organismo se de -
sarrolla una respuesta inmuni ta r ia pr imar ia . D icha respuesta se puede 
estructurar en tres etapas: 
• Reconoc imiento del antígeno. 
• Periodo de latencia, que dura varios días, en los que los l infocitos 
específicos ampl i f i can su número (expansión c lonal ) , a la vez que 
se d i ferenc ian en células efectoras (MIR 09-10, 217) . 
• Respuesta efectora, que consiste en: 
- Secreción de ant icuerpos específicos. 
- Desarrol lo de act iv idad citolítica específica. 
Liberación de factores que act ivan las células fagocíticas. 
- Adquisición de memor ia inmuni ta r ia . 
1.2. Órganos del sistema inmune 
Los l infoci tos son las pr incipales células responsables de la respuesta 
inmuni ta r ia adaptat iva. Están distr ibuidos por todo el organismo en ór-
ganos b ien de l imi tados , o en forma de acumulac iones difusas; al c o n -
j un to de estas estructuras se le denomina sistema linfático y están en 
intercomunicación cont inua gracias al tránsito, desde unas a otras, de 
los l infoc i tos a través de las c i rcu lac iones sanguínea y linfática. Los ór-
ganos l infoides se d iv iden en dos grandes categorías: órganos l infoides 
pr imar ios (centrales) y secundarios (periféricos). 
Órganos linfoides primarios (centrales) 
Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los que se or ig i -
nan y maduran, hasta alcanzar su competencia func iona l , las células del 
sistema inmune. 
Médula ósea 
Los l in foc i tos p roceden de las células hematopoyéticas p lu r i po ten-
ciales (CHP), éstas son de o r igen mesodérmico y aparecen in i c ia l-
mente en el saco v i t e l i no de l embrión para luego trasladarse al hí-
gado (en la sexta semana) y más tarde (a part i r del q u i n t o mes) a la 
médula ósea,que es el órgano hematopoyético fundamen ta l para el 
resto de la v ida . 
Los l in foc i tos que maduran (se di ferencian) en la médula ósea se deno -
minan l infoc i tos B (del inglés bone marrow) y están especial izados en 
la producción de ant icuerpos y, por tanto , son los pr inc ipa les actores 
de la i n m u n i d a d humora l . 
El m i c roamb ien te de la médula ósea que determina la maduración 
de los l in foc i tos B no se conoce con precisión. Se cree que imp l i ca la 
liberación de factores solubles ( como la IL-7) y est imulac iones yux-
tacrinas (entre células adyacentes) que l levan a cabo las células del 
estroma medular . También es muy impor tante la interacción de las 
células inmaduras con proteínas de la matr iz extracelular . 
Timo 
Es un órgano l in foepi te l ia l , de forma b i lobu lada , impresc ind ib le para 
la adquisición de la i nmunocompetenc i a de los l infocitos T durante 
los pr imeros años de la v ida . Aunque es en el t i m o donde los l i n foc i -
tos T adquieren su diferenciación y madurez, no se debe o lv idar que 
sus precursores se or ig inan , al igual que los de los l i focitos B, en la 
médula ósea desde la que migran hacia el t i m o . El per iodo clave de 
este proceso lo constituirían el desarrol lo ontogénico y la infancia, ya 
que la extirpación del t i m o a un adul to (o al f ina l de la adolescencia, 
con el desarrol lo comp le to del sistema inmune) , no imp l i ca un déficit 
i nmun i ta r io . 
El órgano der iva de un esbozo epi te l ia l f o r m a d o a part ir de la tercera 
y cuarta bolsas faríngeas, y es el pr imer órgano l in fo ide que aparece. 
El tamaño del t i m o aumenta a lo largo de la v ida fetal y posnatal hasta 
a l rededor de la puber tad , m o m e n t o a part ir del que empieza a invo-
luc ionar . En el adu l to , la producción y maduración de los l in foc i tos 
T t iene lugar en la médula. Es impor tan te conocer que el desarro l lo 
de estos l in foc i tos en el t i m o sigue una distribución co r t i comedu la r , 
situándose en la médula, de fo rma mayor i ta r ia , los l in foc i tos T con 
mayor grado de madurez , desde donde circularán a los órganos l i n -
foides secundar ios. 
Órganos linfoides secundarios (periféricos) 
Son los órganos donde los l infocitos ya maduros, e inmunológicamente 
competentes, t oman contacto con los antígenos y donde se producen 
las respuestas inmunitar ias frente a los estímulos antigénicos. Básica-
mente, existen tres t ipos de órganos l infoides secundarios: los ganglios 
linfáticos, el bazo y el te j ido l in fo ide asociado a mucosas (MALT) (MIR 
08-09, 242) . El f unc ionamien to de los tres es s imi lar , distinguiéndose 
básicamente por la procedenc ia de los antígenos que penetran en ellos 
y que prov ienen, respectivamente, de: 
1. Linfa (medio extracelular de los tej idos), en el caso de los gangl ios 
linfáticos. 
2. Sangre, en el caso del bazo. 
3. Luz intest inal , en el caso de las placas de Peyer (tej ido MALT del 
intestino). 
Ganglios linfáticos 
A través de la l infa, los antígenos procedentes del med io extracelular 
de los te j idos son conduc idos hacia los ganglios linfáticos, b ien d i rec -
tamente o mediante células presentadoras de antígenos procedentes 
de esos tej idos. La localización anatómica de los gangl ios linfáticos se 
sitúa en zonas de conf luenc ia de varios vasos linfáticos (Figura 1). 
Tienen una forma similar a la del riñon, con una long i tud y grosor, 
respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 c m , en cond ic iones fisiológicas. 
Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta. Histológi-
camente se dist inguen tres zonas (Figura 2). 
• Corteza : donde se loca l izan los l infoci tos B, f o rmando los folículos 
l infoides pr imar ios y secundarios, en los que que se sitúa el centro 
germina l . Esta estructura (el centro germinal ) es la zona en la que se 
genera el mic roambiente adecuado para la presentación antigénica 
entre los l infoci tos B y los l infoci tos T, así c o m o para el desarrol lo, 
a partir de esos l infoci tos B, de células plasmáticas y l infoci tos B 
memor i a . 
2 
Inmunología ¡ 
Linfáticos eferentes 
Nodos linfáticos 
periféricos 
Figura 1. Esquema de la circulación linfática 
Paracorteza: pob lada por l infocitos T dispuestos de manera difusa. 
Médula: cont iene l infocitos B y T. Los cordones medulares, que par-
ten de la paracorteza c o m o prolongaciones de te j ido l in fo ide en la 
médula, cont ienen la mayor parte de las células plasmáticas que 
existen en el gangl io . 
Los l infocitos T son la población l infoc i tar ia mayor i tar ia en el gan-
g l io , considerado en con jun to . 
Cápsula 
Médula 
Célula plasmática 
Figura 2. Áreas func iona les del gang l io linfático 
Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) 
En la submucosa de los pr incipales puntos de posible entrada de m i c ro -
organismos, se sitúan agregados de te j ido l in fo ide , difusos en la lámina 
propia y/o en nodulos c o m o las amígdalas y las adenoides (en la naso-
faringe) o las placas de Peyer (en el intestino). 
También existen l infocitos intraepitel iales, situados entre las células del 
ep i te l io , por enc ima de la membrana basal. 
R E C U E R D A 
En el M A L T , la población l i n foc i t a r i a mayor i t a r i a son los l in foc i tos T. 
El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmuni ta r ia 
local de la superf ic ie de las mucosas (Figura 3). 
Figura 3. Células de l sistema i n m u n e asociadas 
a los b ronqu io los termina les y alvéolos 
3 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición 
Bazo 
En el bazo se e l im inan los hematíes envejecidos (pulpa roja), pero ade-
más es un órgano l in fo ide secundar io (pulpa blanca), y en situaciones 
extremas puede produc i r hematopoyesis extramedular , al igual que el 
hígado. 
El t e j ido l in fo ide se organiza alrededor de las arteriolas a m o d o de m a n -
guitos (tej ido l in fo ide periarteriolar) y cont iene áreas de l infoci tos T y 
B, s iendo los l infoci tos B los mayor i tar ios. El bazo es el órgano l in fo ide 
secundario donde los l infocitos T y B vírgenes entran en contacto con 
los antígenos circulantes en la sangre, para poner en marcha la res-
puesta inmuni ta r ia adaptat iva; hay que recordar que el bazo carece de 
circulación linfática. La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer 
infecciones por bacterias encapsuladas, ya que es el órgano en el que 
mayor i tar iamente se produce su eliminación mediante la fagocitosis de 
estas bacterias, una vez han sido opsonizadas (rodeadas por inmuno-
globul inas) . 
Inmunología j 
r 
Aspectos esenciales 
L. 
02. 
INMUNOGLOBULINAS 
Orientación 
MIR 
En los últimos años, este tema 
ha perdido la importancia 
que tuvo en otras épocas. No 
obstante, es imprescindible 
tener claros los conceptos 
que se describen en este 
tema porque no sólo son 
fundamentales y pueden 
ser objeto de preguntas, 
sino porque van a ser 
necesarios para poder abordar 
preguntas relacionadas con 
la inmunología que pueden 
aparecer en otras asignaturas 
como Infecciosas, Pediatría, 
etc. 
Existen c i n c o clases de i n m u n o g l o b u l i n a s que , ordenadas de mayo r a m e n o r a b u n d a n c i a en el suero, son : 
IgC, IgA, I g M , I gD y IgE (palabra nemotécnica C A M D E ) . 
f j j La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o está f o r m a d a po r dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas l igeras (L). Existen 
c i n c o t ipos de cadenas pesadas ( y , a , u,, 5 y e). 
("J") La clase de i n m u n o g l o b u l i n a v i ene de te rm inada por la cadena pesada q u e t i ene . 
[~4~] La zona de unión al antígeno se f o r m a en el e x t r e m o t e rm ina l de las cadenas l igera y pesada. 
[5"] La p r imera i n m u n o g l o b u l i n a q u e se fabrica en respuesta a un antígeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se 
secretan f u n d a m e n t a l m e n t e en la respuesta secundar ia . 
f j f ] IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a de las secrec iones externas (mucosas, leche materna , etc. ) . En las secreciones se 
presenta c o m o dímeros, mientras q u e en el suero p r e d o m i n a la f o r m a monomérica. 
[Y] Las únicas Ig capaces de act ivar el c o m p l e m e n t o por la vía clásica son la IgG (excepto lgG4) y la I g M . 
fg) IgC p r edomina en el med io in te rno : suero, m e d i o extrace lu lar y f lu idos corpora les (LCR, líquido p leura l , etc.). 
2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas 
Los ant icuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los l infoc i tos B (en los que se puede encontrar en forma 
de receptores de membrana) y células plasmáticas (que los secretan c o m o proteínas solubles) en respuesta al 
estímulo antigénico. 
Su característica fundamenta l es que t ienen la prop iedad de unirse específicamente al antígeno que indu jo a 
su formación son por e l lo uno de los e lementos fundamentales de la respuesta inmuni tar ia específica. Se las 
denomina inmunog lobu l inas (Ig) porque son proteínas formadas por grupos globulares y son capaces de trans-
ferir pasivamente la i nmun idad al administrarse a otro i nd i v i duo . Clásicamente reciben también el nombre de 
gammaglobu l inas por su migración electroforética en un prote inograma. 
Existen c inco clases básicas o isotipos de Ig que, agrupadas de mayor a menor concentración en el suero de un 
adul to norma l , son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE. La frecuencia de una determinada clase de Ig en los mie lomas es 
d i rectamente proporc iona l a la concentración de d icha Ig en suero (G, A, M, D y E). 
Q R E C U E R D A 
Regla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: 
CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE. 
P regun tas 
Estructura de las inmunoglobulinas 
• MIR 08-09, 239 
-MIR 01-02, 241,243 
-MIR 00-01F, 34,204 
Primeramente hay que referirse, c o m o mode lo básico, a la molécula de IgG, y poster iormente se analizarán las 
diferencias de ésta con las otras clases. 
5 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición 
Se trata de un tetrámero (está f o r m a d o por cuat ro cadenas peptídi-
cas) f o r m a d o por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en una 
misma molécula de i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy: "pesado" en inglés) 
y dos cadenas ligeras L (de Light: " l i ge ro " ) , también idénticas, que se 
ensamblan adop tando una configuración espacial en fo rma de "Y" 
(Figura 4). 
Cadena ligera 
Cadenas pesadas 
Figura 4. D o m i n i o de las i n m u n o g l o b u l i n a s 
La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determina 
la clase y la subclase de la Ig (es decir , lgC4, IgD, etc.) (MIR 00-01F, 
204). Existen c inco clases básicas de cadenas pesadas, que se desig-
nan con la letra minúscula griega homologa de la latina con la que 
se nombra la molécula de Ig comple ta : gamma (y) (IgG), alfa (a) (IgA), 
mu (p) (IgM), delta (8) (IgD) y épsilon (e) (IgE). A su vez, existen cuatro 
subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a). 
Únicamente existen dos t ipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda 
(X). Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) p redominan sobre las de t ipo 
lambda (X), en una proporción aprox imada de 2 : 1 . En una molécula 
de inmuno-g lobu l ina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre 
idénticas, independientemente de las cadenas pesadas a las que estén 
unidas, es decir que pueden existir moléculas de i nmunog lobu l i na de 
clase G (y) con cadenas ligeras K y moléculas de i nmunog lobu l i na de 
clase G (y) con cadenas ligeras X, y así para cada clase de i n m u n o g l o -
bu l ina . 
Cada cadena l igera está un ida a una de las pesadas med ian te enlaces 
d i su l fu ro , y las pesadas también están unidas entre sí por puentes 
d i su l fu ro . Estas un iones son enlaces cova lentes que cons t i tuyen las 
" reg iones b isagra" de las i n m u n o g l o b u l i n a s , s iendo éstas las zonas 
más sensibles a la degradación enzimática. Las cadenas de las Ig, 
tanto pesadas c o m o ligeras, presentan una parte o región var iab le 
(V) en el ex t r emo a m i n o t e r m i n a l y otra constante (C) en la porción 
c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o VL y CL para las cadenas ligeras 
y V H y C H para las cadenas pesadas. Esta región var iab le es la que 
de te rmina la espec i f i c idad de la i n m u n o g l o b u l i n a por el antígeno. El 
c o n j u n t o de i n m u n o g l o b u l i n a s de un i n d i v i d u o es capaz de r econo -
cer m i l l ones de antígenos di ferentes, pero cada molécula es especí-
f ica para un único antígeno ( m o n o c l o n a l : an t i cue rpo específico para 
un único antígeno). 
Digestión enzimática de las inmunoglobulinas 
Si se realiza con papaína se obt ienen tres fragmentos (Figura 5): 
Dos idénticos l lamados Fab; cada fragmento Fab cont iene la zona 
de la molécula responsable de la unión al antígeno (Fracción Anti-
gen Binding). Un Fab está const i tu ido por la mi tad aminote rmina l de 
una cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los domin ios 
variables y un d o m i n i o constante de la cadena pesada y de la ligera). 
Un fragmento Fe (Fracción cristal izable), fo rmado por las dos mitades 
carboxiterminales de las cadenas pesadas (sólo cont iene domin ios 
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobul inas 
(activación del complemento , unión a receptores de Fe presentes en 
las membranas de algunas células) (MIR 08-09, 239). 
Con pepsina se consigue un f ragmento biva lente (que reconoce dos 
antígenos), l lamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes 
l lamados pFc', así c o m o pequeños fragmentos peptídicos que der ivan 
de la zona de la molécula situada entre F(ab)2 y pFc'. 
• C 3 
C=3 1=3 
pFc 1 
Fab 
PAPAÍNA 
Fe 
Figura 5. Digestión enzimática de i n m u n o g l o b u l i n a G 
6 
Inmunología ] 
Funciones de las inmunoglobulinas 
Las inmunoglobul inas func ionan como "enlace" entre el antígeno que 
reconocen mediante el Fab y la respuesta inmunitar ia que desencadenan 
a través del Fe, que puede ¡nteraccionar con diversos componentes so-
lubles (complemento) y celulares (macrófagos, células NK) a los cuales 
activa. 
• Unión específica con el antígeno. Reside en el f ragmento Fab, en 
una hend idura que se fo rma en la conjunción de las regiones V H y 
VL, es decir , los d o m i n i o s variables de las cadenas ligera y pesada. 
El grado de comp lemen ta r i edad para el antígeno (Ag) que presenta 
esta hend idura es lo que determina la espec i f i c idad del an t i cue rpo . 
Dent ro de las regiones V H y VL existen tres regiones hipervar ia-
bles (HR 1, 2 y 3), que son las que fo rman las paredes del s i t io de 
combinación con el antígeno y determinan su comp lemen ta r i edad 
para éste. 
• Funciones efectoras. Mediadas por los domin ios constantes de las 
cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la 
región Fe). Las más importantes son: 
- Activación del comp lemen to (MIR 01-02, 243). 
- Unión a los receptores para el Fe de las células fagocíticas, con 
lo que faci l i ta la fagocitosis. 
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ - Unión a los receptores para 
el Fe de los mastoci tos, ba-
sófilos y eosinófilos, i n d u -
c i endo así su degranulación. 
- Unión a los receptores para 
el Fe de la membrana de las células NK. 
Capac idad de atravesar membranas del organismo, c o m o la p la -
centa (sólo la IgG). 
2.2. Clases de inmunoglobulinas 
La i nmunog lobu l i na p redominante en el suero y en el espacio extra-
vascular es la IgG; d i funde muy bien a través de las membranas y es 
también la que predomina en las secreciones internas.Es la única Ig 
que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la pr inc ipa l 
i nmunog lobu l i na del feto y del recién nac ido, y persiste en la c i r cu -
lación del niño durante los pr imeros seis u o cho meses de v ida (MIR 
01-02, 241) . 
Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa 
(aminoácidos) en sus cadenas pesadas, denominadas l gG1 , lgG2, lgG3 e 
lgG4, cuya proporción respecto del total de IgG sérica es 70, 20 , 6 y 4 % , 
respectivamente, es decir, son tanto más abundantes cuanto menor es el 
número de su subtipo. Es importante recordar que la subclase lgG4 es la 
única IgG que no fi ja complemento por la vía clásica (Tabla 1). 
R E C U E R D A 
La región Fe es la zona de la Ig 
a la que se fija el complemento. 
lgG1 lgG2 lgG3 lgG4 
% de la IgG en el suero 70 20 6 4 
Paso de la placenta +++ + +++ +++ 
Fijación de complemento +++ + +++ -
Unión a Fe de células +++ + +++ -
Vida media (días) 23 23 7 23 
Tabla 1. Subclases de inmunoglobul inas G 
R E C U E R D A 
La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media. 
Características de las otras clases 
de inmunoglobulinas 
IgM. La forma secretada es un pentámero de c inco moléculas de IgM. 
También existe en su forma monomérica, c o m o proteína de membrana 
en la superf ic ie de los l infoci tos B. Cada uno de los c inco monómeros 
de la fo rma secretada se mant iene un ido gracias a puentes d isu l furo 
intermonómeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerización está 
determinada por la cadena J (proviene del inglés junction), que es s in-
tetizada por las propias células secretoras de ant icuerpos (células plas-
máticas) y que se une cova lentemente a través de un puente d isu l furo 
a la cadena pesada p. 
El carácter pentamérico conf iere a los ant icuerpos de clase IgM una 
gran ef ic ienc ia para activar el c omp l emen to y para aglut inar antígenos 
part iculados, ya que, al contener c inco regiones Fe, lógicamente son 
c inco veces más potentes que una forma monomérica. C o m o desven-
taja, por su gran peso molecular , la IgM no d i funde fuera de los vasos 
siendo por e l lo exc lus ivamente intravascular y no c ruzando t ampoco 
la barrera fetoplacentar ia . 
RECUERDA 
t a IgM es la i nmunog lobu l ina 
más ef icaz para f i jar comp le -
mento , al ser un pentámero. 
IgA. Está presente en suero y se-
creciones. Es la Ig predominante 
en las mucosas y secreciones ex-
ternas: t ubo digestivo, árbol tra-
queobronqu ia l , nasofaringe, le-
che y calostro, saliva, lágrimas, bil is y f lu jo vaginal , donde actúa 
loca lmente neutra l izando posibles patógenos. 
Existen dos subclases de IgA: lgA1 e lgA2 (en función de cambios de 
aminoácidos en su cadena pesada a). La lgA2 const i tuye sólo el 1 0 % 
de la IgA sérica, mientras que en las secreciones es algo superior al 
5 0 % . La IgA sérica es, en su mayor parte, monomérica (más del 8 0 % ) , 
no obstante existe también una IgA dimérica, que es la forma mayo r i -
taria en las secreciones, que está const i tu ida por dos moléculas de IgA 
unidas por una cadena J. 
Esta IgA dimérica predominante en las secreciones y mucosas cont iene, 
además, un polipéptido denominado componen te secretor (CS) (Figura 
6), que no es sino un fragmento que prov iene del receptor de la m e m -
brana basal de la célula epitel ia l de las mucosas a través de la que, ésta 
capta de forma selectiva a la IgA dimérica para ser secretada. La unión 
del CS a la IgA conf iere además una mayor resistencia al ataque de 
enzimas proteolíticas presentes en el med io extracelular. 
A l cubr i r zonas sensibles a d i c h o ataque, c o m o la "región bisagra" , 
lo que permi te es que los ant i cuerpos de clase IgA puedan actuar en 
las secreciones y proteger las mucosas, i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o 
la adhesión de los m ic roo rgan i smos . A lgunos autores sost ienen que 
la IgA también puede actuar c o m o una barrera cont ra alérgenos a l i -
mentar ios . 
IgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. Los 
l infocitos B vírgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez 
inmunológica, coexpresan IgD de membrana j un to con IgM; se sugiere 
que el papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo , en actuar c o m o 
receptor de los l infoci tos B para el antígeno. 
7 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición 
Receptor Poli Ig 
Célula productora 
de IgA 
Captación 
yendocitosis 
de la IgA 
El complejo IgA-receptor pasa 
al otro polo de la célula epitelial 
— V v 
i T 
CÉLULAS EPITELIALES 
Luz del bronquio, intestino, etc 
Liberación a la luz de la IgA con parte del 
receptor: el COMPONENTE SECRETOR 
Figura 6. Proceso de secreción de la IgA y componente secretor 
IgE. La concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos. 
Interviene fundamenta lmente en la defensa frente a he lmintos , gracias 
a su unión a receptores de membrana específicos para la Fe de la IgE 
(RFcIgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las reacciones 
alérgicas, por su capac idad para unirse a los basófilos y mastocitos, 
mediante receptores de gran af in idad que estas células poseen para su 
extremo Fe. 
La activación de los eosinófilos por med io de estos receptores produce 
la liberación de la proteína catiónica del eosinófilo (PCE), mientras que 
los basófilos y mastocitos l iberan múltiples moléculas vasoactivas e i n -
f lamatorias, destacando la histamina (Tabla 2). 
IgG IgA IgM IgD IgE 
Concentración en suero fmg/dl) 1.200 200 120 3 0,05 
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2 
• • • 
: Paso por placenta + - - - -
Actividad reagínica - - - +++ 
Actividad antibacteriana + + +++ ¿? Ü 
Actividad antivírica + +++ + ¿? 0 
Zona bisagra sensible 
a enzimas proteoliticas +++ +++ - +++ -
Tabla 2. Clases de inmunoglobulinas 
2.3. Antígenos, ¡nmunógenos, 
epítopos, idiotipo, haptenos 
e isotipo 
Inmunógeno: son aquel los antígenos capaces de desencadenar una 
respuesta inmuni ta r ia , de manera más concreta se suele apl icar a aque-
llos antígenos capaces de induc i r la activación del c lon de l infoci tos B 
que lo ha reconoc ido de manera específica. No todos los antígenos son 
¡nmunógenos. 
EPÍTOPOS 
ANTÍGENO 
• c^ yv mym 
I d i o t i p o 
Figura 7. Antígeno y epítopos 
Epítopo: es la región concreta del antígeno a la que se une el an t i -
cuerpo (entre 15 y 20 aminoácidos). Un antígeno puede tener varios 
epítopos dist intos, que serán reconocidos por distintos ant icuerpos. A 
los epítopos también se les l lama determinantes antigénicos. 
Antígeno: es cua lqu ier molécula que pueda ser reconoc ida por una 
inmunog lobu l i na o por el receptor de la célula T (RCT) (Figura 7). 
Idiotipo: es la zona del ant icuerpo que se une al epítopo (se loca l iza en 
los domin ios variables de las cadenas pesadas y ligeras). 
8 
Inmunología 
Haptenos: son sustancias no proteicas de poco peso molecu lar , que 
por sí solas no son ¡nmunógenas, pero que pueden comportarse c o m o 
tales si se unen cova lentemente a otra molécula más grande (a la que 
se denomina portador o carrier). 
Isotipo: es sinónimo de clase de i nmunog lobu l i na y v iene de f in ido por 
el t ipo de cadena pesada que l leve (C, A, M, D, E). 
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: 
afinidad y avidez 
La unión antígeno-anticuerpo se produce por enlaces débiles o no co-
valentes, siendo por tanto reversible. 
Afinidad: fuerza de unión entre el epítopo y el ant icuerpo. Pueden 
existir ant icuerpos de igual espec i f ic idad, pero di ferente a f in idad . La 
af in idad aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es 
precisamente una de las características de la respuesta inmuni tar ia se-
cundar ia) . 
Avidez: es la fuerza de unión g loba l del an t i cue rpo por el antígeno. 
Un c o n j u n t o deant icuerpos de baja a f in idad (por e j . : IgM pentamé-
rica) pueden dar lugar al r e conoc im i en to de un antígeno con av idez 
alta. 
2.5. Cambio de clase 
de inmunoglobulina 
Los l in foc i tos B maduros pero vírgenes, que presentan c o m o recep-
tores de membrana I gM e IgD, tras el r e c o n o c i m i e n t o específico del 
antígeno, sufren un proceso de activación, proliferación e in terac -
ción co n los l in foc i tos T . Du ran te este proceso de jan de expresar IgD 
y las células plasmáticas pasan a s intet izar la m i sma IgM que antes 
se expresaba en la membrana , pero ahora en f o r m a de molécula de 
secreción. A lgunos de los miembros del c lon exper imentan el c amb io 
de clase de la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero 
conservando la misma región VH-VL prop ia de d i cho c lon , es decir , la 
misma especi f ic idad de reconoc imiento del antígeno. Este c a m b i o de 
clase es i n d u c i d o en el l i n foc i t o B por la interacción en la sinapsis in-
munológica con el l i n f o c i t o T de los receptores de membrana C D 4 0 , 
del l i n foc i t o B con C D 4 0 L (CD154 ) de l l i n f o c i t o T. El mecan i smo ge-
nético de base es una reordenación en la que in terv ienen las regiones 
S ( conmutador , del inglés Switch) que existen de lante de cada gen C. 
Exclusión isotípica. Una misma célula B y su c lon (células derivadas de 
una misma célula progenitora por división celular) solamente expresan 
cadenas ligeras K O X, y jamás ambos t ipos simultáneamente. 
Exclusión alélica. Una célula B sólo expresa los genes de las ca -
denas pesadas y l igeras de u n o de los ale los de los c romosomas 
homólogos (el ma te rno o el paterno) . El o t ro jamás será expresado 
por esa célula. 
9 
-\ 1 
Inmunología 
03. 
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE 
Orientación 
MIR 
r 
Aspectos esenciales 
En los últimos años, la media 
de preguntas relacionadas 
con este tema está en 
aproximadamente dos, por 
lo que se debe estudiar 
y tener claros todos los 
conceptos que en él se tratan. 
Aunque todo el tema es 
importante, es aconsejable 
centrarse especialmente en el 
mecanismo de activación de 
los linfocitos T. 
pj~] Los l in foc i tos T se carac ter izan por expresar en su m e m b r a n a una molécula para reconocer antígenos: el RCT 
(receptor antigénico de la célula T). Asoc i ado a esta molécula se encuent ra C D 3 , por lo q u e se puede a f i rmar 
q u e todos los l i n foc i tos T son C D 3 pos i t i vos . 
[~2~| Los l in foc i tos T se pueden d i v i d i r en dos grupos básicos: los C D 4 + (la mayoría son co laboradores ) y los C D 8 + 
(la mayoría son citotóxicos). 
[ Y ] Los l in foc i tos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son presentados en el in ter ior de moléculas del 
c o m p l e j o p r i n c ipa l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (HLA) . Los C D 4 + r e conocen antígenos presentados en el H L A de 
clase II y los C D 8 + reconocen en el H L A de clase I. 
["4"] El ac to de presentación supone la formación de una sinapsis i n m u n i t a r i a ent re la célula que presenta el 
antígeno (HLA) y el l i n f o c i t o T. En este proceso se in te r camb ia información, en fo rma de in teracc iones m o -
leculares, entre ambas células. 
["jfj Las tres señales fundamenta l es de la sinapsis i nmun i t a r i a son: 1) Presentación de l antígeno. 2) Señal de coes -
timulación (B7/CD28). 3) C i toc inas que m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc. ) . 
¡ j f ) Tras formarse la sinapsis i n m u n i t a r i a y reconocerse el antígeno, los l in foc i tos T se ac t i van y presentan un 
f e n o t i p o d i s t in to , des tacando en el m i s m o la expresión de : 1) C D 2 5 (receptor de alta a f i n idad para IL-2). 2) 
H L A d e c l a s e l l ; y 3 ) C D 6 9 . 
j~7~] Los l in foc i tos T co laboradores se s u b d i v i d e n , según su función y las c i toc inas q u e secretan, en tres t ipos : 
T H 1 , encargados de c o o r d i n a r las respuestas de i n m u n i d a d ce lu lar . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas de i n m u -
n idad h u m o r a l . T H 3 , desmon tan la respuesta una vez c o n c l u i d a la infección. 
r§~[ Los l in foc i tos B se carac ter izan por expresar en su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a de super f i c i e (su molécula 
para reconocer antígenos). La Ig de super f i c ie se asocia a la molécula C D 1 9 , por lo que se puede a f i rmar q u e 
los l in foc i tos B son C D 1 9 + . 
f j n Los l in foc i tos NK son células citotóxicas q u e iden t i f i c an y e l i m i n a n células infectadas por v i rus o c o n m u t a -
c iones . Se carac ter izan por expresar C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 . 
[Tp] Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden presentar antígenos a todos los l infoci tos T (tan-
to C D 4 c o m o CD8) porque expresan tanto HLA de clase I ( como todas las células nucleadas) c o m o de clase II. 
QJJ Los superantígenos son moléculas capaces de act ivar hasta un 2 0 % de l in foc i tos T de sangre periférica de 
f o r m a inespecífica. 
Linfocitos 
Los l infoci tos son las células leucocitarias de estirpe l in fo ide . En reposo, son células pequeñas, redondas, de muy 
escaso c i top lasma. Se han ident i f i cado tres clases pr incipales de l infoc i tos: B, T y NK. 
La tasa de renovación l infoc i tar ia es muy elevada; se ca lcula que cada día se producen 1 0 9 l infoc i tos en los 
órganos l infoides pr imar ios y que d iar iamente se renueva el 2 % de los l infoci tos. En un organismo h u m a n o sano 
existen alrededor de 1 0 1 2 células l infoides. 
Los l in foc i tos imp l i cados en la respuesta i nmun i t a r i a adaptat iva son los B y T. Éstos reconocen antígenos 
específicos, y tras el estímulo antigénico, desarrol lan una serie de t ransformaciones (proceso que se conoce 
c o m o activación) que consiste en un proceso de proliferación (expansión c lona l ) y diferenciación a células 
efectoras. 
El l infograma normal presenta 7 5 - 8 5 % de l infocitos T, 5-15% de l infoci tos B y 5-15% de células NK. Estos va lo -
res son dinámicos y presentan diferencias según la edad del i nd i v iduo . 
10 
(T] Preguntas 
- MIR 04-05, 244, 245 
- MIR 03-04, 32, 
- MIR 02-03, 129 
- MIR 01-02, 242, 245 
- MIR 00-01, 231, 232, 233 
Inmunología 
3.1. Linfocitos T El receptor de la célula T (RCT) 
Se pueden dist inguir cuatro rasgos generales que di ferenc ian la b i o l o -
gía de los l infocitos T (LT) respecto de los otros l infoci tos. 
• Se desarro l lan en el t i m o , a part i r de los progeni tores l in fo ides de -
r ivados de la CHP (célula hematopoyética p l u r i po t enc i a l ) . Se les 
d e n o m i n a T por or ig inarse en el t i m o (los B lo hacen en la médula 
ósea). 
• Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de reco -
n o c i m i e n t o específica para cada antígeno, c o m o las i n m u n o g l o -
bu l inas , pero únicamente está presente en la membrana y no es 
l ibe rado al m e d i o ext race lu lar en fo rma so lub le en respuesta al 
antígeno. T o d o esto se expondrá con más deta l le en otros aparta -
dos de l capítulo. 
• Presentan divers idad de funciones, de esta forma, existen l infocitos 
T reguladores, colaboradores y citotóxicos. 
• El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es "p resen tado" , 
f o r m a n d o un c o m p l e j o con las moléculas del CPH ( c o m p l e j o 
p r i n c ipa l de h i s t o compa t i b i l i d ad ) , b ien de clase I o de clase II, 
propias del i n d i v i d u o , en c u y o t i m o se desar ro l l an . Este c o n d i c i o -
namien to del r e c o n o c i m i e n t o del antígeno a su asociación con 
las moléculas de l CPH (moléculas HLA) se c o n o c e c o m o restr ic-
ción h i s to compa t i b l e (Figura 8) o restricción por el C P H (MIR 
03-04, 32) . 
La excepción a la restricciónh i s to compa t i b l e son los superantí-
genos. Una característica de l fenómeno de la restricción por el 
CPH es la a lo r reac t i v idad : una gran proporción de los l in foc i tos 
T de un i n d i v i d u o son capaces de reconocer c o m o extrañas las 
moléculas del CPH de o t ro i n d i v i d u o de su m i sma especie (anti-
génicamente dist intas de las suyas) sin que med i e inmunización 
prev ia . El l i n f o c i t o perc ibe la d i fe renc ia con las moléculas CPH 
propias , e interpreta que se trata de su p r o p i o CPH , pero que l leva 
i n co rpo rado un péptido antigénico. Este fenómeno es la base del 
rechazo agudo del t rasplante alogénico, c o m o se expondrá más 
adelante . 
El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquí-
mica , func iona l y genéticamente, a las inmunog lobu l inas . Son molécu-
las que varían en su composición química para adaptarse a antígenos 
concretos, uniéndose de m o d o específico. 
N o obstante, las i nmunog lobu l i na s y el RCT, son moléculas dist intas, 
codi f i cadas por genes diferentes. El RCT es un heterodímero c o m -
puesto por dos cadenas polipeptídicas dist intas unidas por un en la -
ce d i su l fu ro ; s iempre se presenta c o m o una molécula integral de la 
membrana plasmática del l i n foc i t o T (no existen formas solubles) , es 
decir , t iene una porción extracelular , otra t ransmembrana y una co la 
intracitoplásmica. 
El RCT está compuesto por dos cadenas, que pueden ser a y B, o, y y 
8. El 9 5 % de los l infocitos T de sangre periférica t ienen el RCT t ipo 2 
(RCT-2), fo rmado por una cadena a y otra B, ( l infocitos T-aB). Menos 
del 5 % de l infocitos T expresan el RCT-1, fo rmado por cadenas y y 8, y 
se les denomina l infocitos T-y8. Los l infoc i tos T-y8, de forma mayor i ta -
ria, no expresan en su membrana ni C D 4 , ni CD8 , por lo que también 
se les denomina células "dobles negativas". No se sabe con exact i tud 
cuál es su comet ido ni cómo func iona el p rop io receptor yS, pero pa-
recen estar impl i cados en fenómenos de tolerancia (MIR 00-01, 233). 
RECUERDA ^ porcentaje de l infoci tos T ^5 
~ Los linfocitos T-y5 son los más es superior en los l infoc i tos in-
abundantes en el embrión. traepitel iales en mucosas que 
en sangre periférica, por lo que 
se supone que juegan un papel importante en la defensa de éstas. El 
aumento de la población y8 en sangre periférica aparece en diversas 
patologías, c o m o son el síndrome l in fopro l i fe ra t ivo au to inmun i t a r io y 
síndromes l infoprol i ferat ivos neoplásicos. En la mucosa duodena l , se 
ha observado que los pacientes con enfermedad celíaca presentan un 
mayor porcentaje de l infocitos T-y8 intraepitel iales que los ind iv iduos 
no celíacos. 
La estructura molecular , la organización y el reordenamiento de los ge-
nes que codi f i can las cadenas del RCT son bastante similares a los de las 
inmunoglobu l inas . Las cadenas a y y son muy parecidas genéticamente 
a las cadenas ligeras, únicamente t ienen genes V y J (lo que supone una 
s imi l i tud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas) , mientras que, 
las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas. 
El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos 
que prev iamente han sido procesados por otra célula. La excepción 
es la capac idad de ciertos antígenos (superantígenos). Asoc iado al dí-
mero RCT se encuentra un comp l e j o de moléculas encabezado por 
C D 3 , que está invo luc rado en la transmisión de la señal de activación 
a través de la membrana plasmática (transducción) y es un marcador 
característico del l in foc i to T. 
Sinapsis inmunológica 
Se d e n o m i n a sinapsis inmunológica al c o n j u n t o de interacc iones que 
se p roducen entre el l i n foc i t o T y la célula presentadora de antígeno 
(CPA), con la f i na l i dad de p roduc i r la activación del l i n foc i t o T y 
poner, así, en marcha la respuesta i nmun i t a r i a . Estas interacc iones 
consisten, p r i nc ipa lmen te , en señales rec ib idas por receptores de 
membrana . 
11 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición 
Secuencia de la sinapsis inmunológica 
En pr imer término, t iene lugar el r econoc imiento específico por el RCT, 
del antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconoc i -
miento antigénico, se produce la transducción de la pr imera señal de 
activación mediada por C D 3 . Sin embargo, para la activación comp l e -
ta del l in foc i to T, es tota lmente necesario que se produzca una segunda 
señal o señal coest imuladora . 
La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interac-
ción entre el receptor C D 2 8 (presente en la superf ic ie del l in foc i to T) y 
el B7 (CD80 o C D 8 6 de la célula presentadora de antígeno). 
Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9) : 
C D 6 9 , C D 2 5 , CPH II (DR) 
Cambio isotipo Ig: 
CD40-CD40L 
Primera señal: 
HLA—TCR-CD3 
Segunda señal: 
C D 2 8 — B 7 (coestimulación, señales antiapoptóticas) 
CTLA4—B7 (inhibición) 
Si no segunda señal: 
Anergia (tolerancia/apoptosis) 
R E C U E R D A 
Las células presentadoras de antígenos expresan B7 en su super f i c ie 
c u a n d o ing ieren antígenos extraños. 
Hasta tal punto es tota lmente necesaria esta interacción para la ac t i -
vación del l in foc i to T, que si no sucede, se produce el fenómeno de 
anergia, en el que el LT no es capaz de transformarse en una célula 
efectora. Esta anergia c lona l es uno de los mecanismos de adquisición 
de to lerancia inmunológica a nivel periférico (en órganos l infoides se-
cundarios) . En algunos l infocitos T la anergia induce su apoptosis me -
diada por la vía FAS/FASL (CD95/CD95L) . 
Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si ambas señales (TCR-CD3 
y CD28) están presentes (MIR 01 -02, 242 ; MIR 01-02, 245) . 
El RCT presenta una gran espec i f i c idad pero baja a f in idad por el a n -
tígeno, por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora de 
antígeno) y el LT se necesita a las denominadas moléculas accesorias 
para estabi l izar la. Así las moléculas C D 4 y C D 8 son capaces de reco-
nocer y unirse a la molécula del CPH en la que está s iendo presentado 
el antígeno (CD4 se une a CPH de clase II y C D 8 a CPH de clase I). 
En fases inic ia les de la activación aparece una nueva molécula en la 
membrana , C D 1 5 2 (CTLA4) que in teracc iona con B7 (CD80/CD86) 
de fo rma muy s imi lar a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o con e l la . La p r inc ipa l 
d i ferenc ia entre ambas moléculas es que C D 1 5 2 cod i f i ca una señal 
negativa que desactiva el l i n foc i to T. Se trata de una señal reguladora 
fisiológica que sirve para i nh ib i r la respuesta inmun i ta r i a , una vez 
venc ida la infección. 
Activación linfocitaria 
Los l in foc i tos T se c las i f ican según el grado de activación que posean. 
• Linfocitos T quiescentes: también l lamados "vírgenes" o en reposo. 
Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno. 
Linfocitos T activados (también l l amado efectores): son aquéllos a 
los que les ha sido presentado su antígeno específico y han rec ib ido, 
además, las señales de coestimulación de la célula presentadora de 
antígeno. Tras activarse, este t ipo de l infocitos expresan: 
- Receptor de alta a f in idad para IL-2 (CD25), que a su vez es una 
inter leucina est imuladora de la act iv idad de estas células. 
- CPH de clase II. Todos los l infoci tos T t ienen CPH de clase I, 
pero únicamente los act ivados t ienen también CPH de clase II 
(marcador tardío de activación). 
- C D 6 9 (marcador precoz de activación). 
Diferenciación de los linfocitos T 
La maduración de los l infoci tos T, tanto en el niño c o m o en el adoles-
cente, se produce en el t i m o , a partir de precursores provenientes de la 
médula ósea. En el adul to, d i c h o órgano se va atrof iando y se acepta 
que los l infoci tos T maduran en la médula ósea y en otras estructuras 
similares al t imo , aunque de menor tamaño, que recientemente se han 
descrito en el cue l lo . Los l infoci tos T inmaduros reciben el nombre de 
t imoc i tos y, según el estadio de diferenciación, se pueden subdiv id i r 
en tres grandes subpoblac iones cuyo estudio es de gran interés para 
comprender las leucemias de células T: 
• Pretimocitos. Son los progenitores l infoides derivados de la CHP 
Figura 9. Segundas señales de activación (CD28) e inhibición poster ior a la resolución de la infección (CD152) 
12 
Inmunología 
(célula hematopoyética p lur ipotenc ia l ) de la médula ósea. No ex-
presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos") . V ia jan de la médula ósea 
al t i m o para seguir madurando ahí. 
Timocitos comunes. Se caracter izan por la expresión de C D 4 y C D 8 
("dobles posit ivos" ) . 
Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundanc ia 
y además una u otra de las moléculas C D 4 o C D 8 (nunca "dobles 
posit ivos o negativos") . Sus características funcionales y los marca -
dores de superf ic ie son indist inguibles de los l infocitos T maduros 
de la periferia. 
Q R E C U E R D A 
La suma de C D 4 y C D 8 no es el total de C D 3 , ya q u e hay que tener en 
cuenta a los l i n foc i tos y5 dob les negat ivos. 
Procesos de tolerancia central del linfocito T 
Selección de los linfocitos T 
Durante la maduración de los l infocitos T en el t i m o , t iene lugar una 
serie de procesos encaminados a lograr la to lerancia de los mismos, es 
decir , imped i r que existan l infoci tos T autorreactivos (capaces de reco-
nocer antígenos propios) . Los procesos de tolerancia que t ienen lugar 
en el t i m o se denominan procesos de tolerancia "centra les" , entre los 
que destacan los procesos de selección. La selección está determinada 
por la interacción entre el RCT que adquieren los t imoc i tos en desa-
r ro l lo y las moléculas del comp l e j o pr inc ipa l de h i s tocompat ib i l idad 
(CPH) expresadas por las células del estroma del t i m o . 
• Selección positiva. Los t imoc i tos con un RCT que reconozcan las 
moléculas del CPH son seleccionados. El resto son e l iminados 
(apoptosis, muerte celular programada) . Los t imoc i tos que no re-
conocen el CPH t ampoco serían capaces de reconocer el sistema 
HLA-péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse, 
es decir , son e l iminados porque nunca van a ser útiles al organismo. 
• Selección negativa. Los t imoc i tos cuyo RCT t iene una muy alta a f i -
n idad por las moléculas del CPH propias son e l iminados porque , si 
saliesen del t i m o , se comportarían c o m o l infocitos auto inmunes . 
Los t imoc i tos capaces de interaccionar con las moléculas CPH de 
clase II se convier ten en l infoci tos T C D 4 y los que lo hacen con 
CPH de clase I, en l infoci tos T C D 8 . 
La pr inc ipa l di ferencia entre los l infoci tos T C D 4 + y los C D 8 + es la 
clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen l infoci tos, tanto T 
C D 4 + c o m o T C D 8 + , colaboradores y citotóxicos. 
Fenotipo de los linfocitos T adultos 
Los l infoci tos T maduros presentes en la periferia se caracter izan feno-
típicamente por expresar las siguientes moléculas de superf ic ie: RCT, 
C D 2 , CD3 , receptor para las lectinas, f i tohemag lu t in ina y concanava-
lina A (mitógenos) y, además, uno de los siguientes (pero no los dos): 
• C D 4 . Los l infoci tos T C D 4 + son los que reconocen antígenos pre-
sentados j un to con el CPH de clase II. Predominan sobre los C D 8 
en una relación 2 : 1 . Esta relación se invierte en la infección por 
V IH (por l in fopenia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras 
infecciones virales (por expansión de la población CD8) . La mayor 
parte de los C D 4 + desarrol lan funciones colaboradoras (helper), 
tanto para la respuesta de ant icuerpos c o m o de i nmun idad celular, 
aunque también existen T C D 4 + con act iv idad citotóxica (el 1 0 % ) 
que part ic ipan en reacciones de hipersensibi l idad retardada. 
• C D 8 . Los l infoci tos T C D 8 + reconocen antígenos presentados j un to 
con el CPH de clase I. La mayoría son citotóxicos, pero también 
existen colaboradores. Los l infoci tos T C D 8 + helper 2 co laboran en 
la respuesta de ant icuerpos, igual que los CD4 helper 2. En los pa-
cientes con SIDA existe una cant idad de inmunog lobu l inas séricas 
superior a la de los sujetos sanos. Los l infoci tos colaboradores que 
coord inan la elaboración de ant icuerpos en los pacientes con SIDA 
son fundamenta lmente C D 8 + . 
• Linfocitos de memor ia . Son los q u e se ac t i va ron du ran te una 
respuesta p r i m a r i a y que , una vez pasada ésta, pe rmanecen en 
reposo du ran te m u c h o t i e m p o ( inc luso toda la v ida ) . Están p re -
parados para, c u a n d o se vue l ven a encon t ra r c o n el antígeno 
(respuesta secundar ia ) , responder de un m o d o más rápido, se-
l ec t i vo e in tenso. Son difíciles de d i s t i ngu i r de los ac t i vados T y 
ambos c i r c u l a n por la sangre y el s istema linfático. U n a carac -
terística d i s t in t i va es que los de m e m o r i a expresan C D 4 5 Ro y 
carecen de C D 6 2 L . 
Activación linfocitaria por superantígenos 
La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre 
los extremos de las cadenas a y p del CPH de clase II y son reconoc i -
dos, as imismo, por los extremos de las cadenas a y p del receptor de la 
célula T. Se trata, pues, de una interacción s imi lar a la del antígeno con 
el id io t ipo de las inmunog lobu l inas . 
Los superantígenos, a di ferencia de los antígenos convenc iona les , se 
unen d i rectamente a una zona lateral de la cadena B del RCT que es 
muy poco polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica 
(donde se sitúa la especi f ic idad del RCT por el antígeno). A l no ser 
capaces de d iscr iminar select ivamente los RCT específicos, los supe-
rantígenos pueden est imular de m o d o tota lmente inespecífico, hasta 
el 2 0 % de la tota l idad de los l infocitos T periféricos que, al activarse, 
secretarán ci tocinas e inter leucinas masivamente. 
La enorme cant idad de ci tocinas actuando sobre sus correspondientes 
receptores es la responsable del cuadro clínico. Un e jemp lo de enfer-
medad induc ida por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico 
(MIR 04-05, 245; MIR 0 0 - 0 1 , 232) . 
3.2. Linfocitos B 
Los l i n foc i tos B son células espec ia l izadas en la producción de a n -
t i cue rpos . Se desar ro l l an a part i r de la CHP y, una vez maduros , ex-
presan el receptor de la célula B, que consiste en i n m u n o g l o b u l i n a s 
de m e m b r a n a asociadas a otras moléculas (MIR 0 0 - 0 1 , 231 ) . 
También t ienen receptores para las lectinas pokeweed (sólo presentes 
en los l infoci tos B) y f i tohemaglut in ina que, se debe recordar, también 
t ienen los l infocitos T. Su denominación c o m o l infoci tos B se debe a su 
origen en la médula ósea (en inglés, bone marrow). 
Los l i n foc i t os B maduros c i r c u l a n por la sangre y el s istema linfático 
y, c u a n d o encuen t r an el antígeno (Ag) para el que son específi-
cas sus i n m u n o g l o b u l i n a s de m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n una serie 
de c amb ios madura t i vos ca rac te r izados por proliferación y d i f e r e n -
c iac ión hac ia célula secretora de an t i cue rpos (célula plasmática), 
que secreta grandes cant idades de i n m u n o g l o b u l i n a c o n las mismas 
regiones var iab les (misma espec i f i c idad ) que las q u e expresaban en 
13 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8.a edición 
la m e m b r a n a antes de ser es t imu lados po r el antígeno. Los l i n f o c i -
tos B, t an to en reposo c o m o ac t i vados , expresanCPH de clase I y 
también CPH de clase II (pueden actuar c o m o células presentadoras 
de antígeno). 
Receptor de la célula B 
El receptor característico del l in foc i to B y el que le proporc iona la es-
pec i f i c idad para el antígeno es la i nmunog lobu l i na de superf ic ie (de 
membrana) . Asociadas a la i nmunog lobu l i n a de superf ic ie, existen una 
serie de moléculas cuyo con jun to const i tuye el receptor de la célula 
B (RCB). La misión de éste es activar la célula cuando se f i je en él el 
antígeno. 
R E C U E R D A 
Los l in foc i tos B no presentan 
restricción h i s t o compa t i b l e . 
Las pr incipales moléculas que 
forman parte del receptor son las 
siguientes: 
• Inmunoglobul ina . G e n e r a l -
mente es IgM, pero también 
puede ser IgD (l infocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgD). 
• C D 1 9 . Forma un comp le jo con el CD21 que cont iene una t i ros inci-
nasa. 
• C D 2 1 . Receptor para el f ragmento C3d del comp l emen to y virus 
Epstein-Barr. 
En el proceso de activación del l in foc i to B, del m ismo m o d o que en 
el del T, es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana , 
además del p rop io receptor antigénico. 
Linfocitos B C D 5 + . Una subpoblación de los l infoci tos B maduros ex-
presa la molécula CD5 , que paradójicamente es característica de las 
células T, y se les denomina l infocitos B-1. La población mayor i tar ia de 
l infocitos B ( l infocitos B-2) no expresan en su membrana la molécula 
CD5 . Estos l infocitos B C D 5 + secretan abundante IgM y algo de IgG e 
IgA. 
Los receptores KIR (Killer cell ImmunoglobuHn-like Receptor), c o m o el 
Ly-49, al unirse al CPH de las hipotéticas células diana, apaciguan a 
las células NK citotóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR 
dejará de transmit i r la señal inh ib i tor ia y la célula NK desencadenará el 
mecan ismo efector citolítico sobre la célula diana. Los genes de los re-
ceptores KIR son muy polimórficos, con gran di ferencia in te r ind iv idua l ; 
diferentes po l imor f i smos se han asociado con diversas presentaciones 
clínicas de la infección por virus de la fami l ia de los herpes. 
As imismo, los l infocitos NK poseen receptores activadores, KAR (Killer 
Activation Receptor), que reconocen diversos antígenos microb ianos . 
El l in foc i to NK posee, además, la capac idad de ampl i f i car la respuesta 
de i nmun idad , específica o adaptat iva, de ant icuerpos; esta capac idad 
v iene dada por la existencia de receptores para Fe de la IgG en su 
membrana (CD16) . Esta apt i tud para reconocer ant icuerpos const i tuye 
el nexo de la célula NK con la i nmun idad adaptat iva. 
Fenotípicamente, las moléculas que def inen a los l infoci tos NK son 
C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3). 
TIPO CELULAR MARCADOR CARACTERÍSTICO 
Linfocito B Ig de superficie, CD19, CD20, CD21 
Linfocito T CD2, CD3, CD5, CD7 
NK CD16 ,CD56 
Mieloide CD14 
Leucocitos CD45 
Tabla 3. Marcadores celulares 
3.4. Células presentadoras 
de antígeno (CPA) 
3.3. Linfocitos granulares grandes. 
Células NK 
Los términos LGL (Large Granular Lymphocyte) y l in foc i to NK (célu-
las agresoras naturales o Natural Killer) son prácticamente sinónimos y 
const i tuyen el 5-15% de las células mononuc leadas de la sangre perifé-
rica en personas sanas, t ienen un tamaño algo superior al de los típicos 
l infocitos pequeños y una granulación azurófila en su c i toplasma. Los 
LGL son muy importantes en los pr imeros momentos de una infección 
vírica, cuando el virus se está mu l t i p l i c ando y todavía no se ha desa-
r ro l lado la respuesta de l infoc i tos T. Su misión, considerada c o m o per-
teneciente al sistema de i n m u n i d a d natural (innata), es destruir células 
anormales (neoplásicas o infectadas) y contener la infección hasta que 
el sistema de l infoci tos T se encuentre p lenamente operat ivo . 
Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la de 
destruir células que carecen de CPH clase I. Dado que el b loqueo de la 
expresión del CPH en la célula infectada es una estrategia viral para bur-
lar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo de 
defensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa ant i tumora l , 
ya que algunas células tumorales también pierden la expresión de CPH 
clase I y se convierten así en dianas de los NK. 
Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que es 
capaz de presentar antígenos de or igen externo a través de moléculas 
CPH de clase II. Estas células son capaces de internal izar el m ic roorga -
n ismo, d iger i r lo y procesarlo. Se considera pertenecientes a esta clase 
a las células de estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas y 
los l infoci tos B (MIR 02-03, 129). 
Se debe recordar que estas células, al igual que todas las células nu-
cleadas del organismo, también expresan CPH de clase I. 
Los monocitos-macrófagos, al igual que los l infoc i tos NK, poseen 
C D 1 6 , el receptor para la región Fe de las inmunog lobu l inas . Es i m -
portante recordar que se consideran monoc i tos a las células de esta 
estirpe que están c i r cu l ando por el torrente sanguíneo, mientras que 
cuando se encuentran local izados en tej idos, se les l lama macrófagos. 
En algunos casos, estos macrófagos reciben nombre p rop io , en función 
del te j ido en el que se ub iquen (células de Kupffer, en el hígado; os-
teoclastos, en el hueso; microglía o células de "de l Río Hortega" , en el 
sistema nervioso). 
Su función principal es localizar a los invasores e iniciar las respuestas 
destinadas a restaurar el daño produc ido por los mismos, es decir, co -
menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparación de 
los tejidos dañados, para lo que secretan diversos tipos de citocinas e in-
terleucinas (IL-1, TNF, IL-6, PDGF, VEGF, interferones, quimiocinas, etc.). 
14 
Inmunología 
Células dendríticas 
Son células presentadoras de antígeno que t ienen unas prolongaciones 
alargadas en su membrana con la f ina l idad de obtener una mayor su-
perf ic ie de contacto . Existen dos clases distintas: 
• Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una 
gran cant idad de CPH de clase II y se loca l izan interst ic ia lmente 
en casi todos los órganos (piel , corazón, pulmón, hígado, intest i -
no, etc.). Cuando toman contacto con un Ag , migran a través de 
los vasos linfáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos 
regionales; allí se transforman en células dendríticas interdigitantes 
encargadas de presentar antígenos a los l infoci tos T helper. El p ro -
to t ipo de célula dendrítica interdigi tante es la célula de Langerhans 
(células dendríticas de la piel ) . 
Células dendríticas foliculares. Se loca l izan en los órganos l infoides 
secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas en 
l infocitos B, c o m o los folículos (a lo que debe su denominación). 
No t ienen CPH de clase II, pero sí receptores para comp lemen to 
e inmunog lobu l inas , y están relacionadas con el ac laramiento de 
i nmunocomp le jos y el desarrol lo de los l infocitos B de memor i a . 
Las células dendríticas fol iculares no func ionan c o m o CPA de los 
l infoci tos T; se cree que son fundamentales para presentar el an -
tígeno a los l infoci tos B del folículo y para generar las respuestas 
secundarias de ant icuerpos. Los monoc i tos producen IL-1 y otras 
c i tocinas importantes para que los l infoci tos T puedan activarse. Los 
l infocitos B act ivados también pueden produc i r IL-1, pero no está 
c laro que lo hagan las células dendríticas. El t ipo de respuesta inf la -
mator ia que ponga en marcha la CPA cond i c i ona y polar iza el t ipo 
de respuesta inmuni ta r ia adaptat iva que va a tener lugar. 
15 
i Inmunología 
OrientaciónMIR 
04. 
EL COMPLEJO PRINCIPAL 
DE HISTOCOMPATIBILIDAD 
r 
Aspectos esenciales 
La materia tratada en este 
capítulo es complementaria 
de la que se vio en el Capítulo 
3. Para resolver una pregunta 
MIR relacionada con la 
activación linfocitaria o la 
tolerancia, es esencial manejar 
los conceptos expuestos en los 
tres temas. También se tratarán 
los mecanismos básicos de 
rechazo de órganos, por lo 
que se está ante un tema de 
máxima importancia que no se 
puede dejar de estudiar... 
QJJ El c o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) está c o m p u e s t o por un g r u p o de moléculas que , por su 
estructura y función, se c las i f i can en dos t ipos : CPH de clase I y CPH de clase I I . A estas moléculas también 
se les d e n o m i n a c o n la nomenc l a tu r a HLA (Human Leukocyte Antigen). 
[2] Las moléculas H L A de clase I presentan antígenos s intet izados en la p rop i a célula q u e los expresa. Los de c l a -
se II presentan antígenos exógenos, q u e han s ido capturados y fagoc i tados por las células q u e los expresan. 
["3"] Todas las células del cue rpo , menos los hematíes, expresan en su m e m b r a n a moléculas CPH de clase I. Los 
pr inc ipa les son los HLA-A, HLA-B y HLA-C. 
[ 4 ] Los CPH de clase II (HLA-DR, DP y D Q ) sólo los expresan con jun tos concre tos de células: m o n o c i t o s , m a -
crófagos, células dendríticas y de l sistema retículo endo te l i a l , l i n foc i tos B y l in foc i tos T act ivados (los T en 
reposo no lo expresan) . 
QQ Se d e n o m i n a células presentadoras de antígenos profes iona les a aquéllas q u e expresan CPH de clase I I . 
Qf) El sistema genético q u e cod i f i c a el CPH es u n o de los más polimórficos que se c o n o c e n , está en el c r o m o s o -
ma 6 (brazo corto) y se hereda de m o d o autosómico c o d o m i n a n t e . 
["7"] El c o n j u n t o de genes CPH de un c r o m o s o m a 6 se hereda en b l o q u e , c o m o si fuese u n o so lo (hap lo t ipo ) . 
QTJ La herenc ia del H L A t i ene pocas pos ib i l i dades de recombinación, por lo q u e la p r o b a b i l i d a d de tener un 
h e r m a n o H L A idéntico es a p r o x i m a d a m e n t e del 2 5 % . 
4.1. Introducción 
La discriminación entre lo prop io y lo extraño es esencial para que el sistema inmune pueda destruir cualquier 
agente invasor, una vez reconoc ido c o m o ajeno o dañino al organismo. Los l infocitos T no son capaces de re-
conocer directamente a los antígenos, sino que les t ienen que ser mostrados j un to con moléculas del comp le jo 
pr inc ipal de h is tocompat ib i l idad (CPH). 
Este c o m p l e j o CPH-péptido antigénico sí puede ser 
ident i f i cado por los l in foc i tos T por med io de su re-
La función del H L A es presentar antígenos peptidicos ' .. . . 
a los linfocitos T ceptor espec i f ico (RCT) y, una vez rea l izado el reco 
R E C U E R D A 
n o c i m i e n t o del antíse no, se desencadena la res-
puesta i nmun i t a r i a (MIR 99-00, 250 ) . Los antígenos 
de h i s tocompa t ib i l i dad deben su n o m b r e a que se descubr ie ron por su participación en los mecanismos de 
rechazo de órganos trasplantados entre ind i v iduos genéticamente dist intos. Se ha descrito CPH en todos los 
vertebrados estudiados, su equiva lenc ia en lengua inglesa es M H C (comple jo mayor de h is tocompat ib i l idad ) . El 
CPH humano y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyte Antigen (antígenos leucoci-
tarios humanos) . A partir de ahora se usará de manera indist inta ambas terminologías: CPH y HLA. 
(T j P r egun tas 
- MIR 09-10, 215 
- MIR 06-07, 245 
- MIR 03-04, 35 
- MIR 99-00, 250 
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II 
Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana . Se dist inguen dos clases de HLA: 
• HLA de clase I (HLA-I): están compuestas por una cadena a que con t i ene zonas polimórficas y una ca -
dena p constante , la P2 m i c r o g l o b u l i n a . 
16 
Inmunología 
Es impor tan te aclarar que en la molécula de HLA-I sólo la cadena 
a es cod i f i cada por los genes HLA. Se encarga de la presentación 
de péptidos endógenos, proven ientes de la síntesis prote ica de la 
m isma célula que los presenta. Es c o m o un " c o n t r o l de c a l i d a d " 
in t race lu lar . Se encuent ran en la membrana de prácticamente t o -
das las células nucleadas y p laquetas. No expresan CPH de clase 
I hematíes, s inc i t io t ro fob las tos y a lgunos t imoc i t o s . Se dist inguen 
dos t ipos de moléculas HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Las 
moléculas HLA de clase I clásicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son 
moléculas de expresión ub icua . 
De entre las no clásicas destaca HLA-G; su expresión queda restrin-
gida a tej idos fetales y hepáticos, por lo que se intuyó su imp l i ca -
ción en los fenómenos de tolerancia entre tej idos mediante la i n h i -
bición de las células NK ( l infocitos Natural Killer). Se ha demostrado 
la relación entre el desarrol lo de preclampsia y la baja expresión de 
HLA-G en tej idos fetales (Figura 10). 
HLA clase II HLA clase I 
Figura 10. HLA t i p o I y II 
HLA de clase II (HLA-II): compuestas por dos cadenas, una cadena 
l lamada a y la otra (3, conten iendo regiones polimórficas. Presenta 
péptidos de or igen exógeno, es decir , de antígenos que han sido 
captados del exter ior por las células que los presentan. Sólo tendrán 
HLA-II aquellas células con capac idad endocítica y/o fagocítica, las 
denominadas CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas y 
l infoci tos B (MIR 09-10, 215) . 
C o m o excepción cabe recordar que los l infocitos T, sólo cuando 
están activados (pero no de manera consti tut iva) , expresan HLA-II 
de forma transitoria. Las tres moléculas HLA-II pr inc ipales son HLA-
DR, HLA-DP y HLA-DQ (MIR 06-07, 245) . 
Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamil ia 
de las inmunog lobu l inas , al igual que el RCT (curiosamente son tres 
moléculas capaces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus a m i -
noácidos se d isponen fo rmando domin ios globulares similares a los 
que forman las Ig (Tabla 4). 
T I PO D E HLA HLA 1 HLA II 
Lo expresan Todas las células 
CPA (linfocitos B, 
monocitos-macrófagos 
y células dendríticas) 
y linfocitos T activados 
Composición 
Cadena pesada a + B2 
microglobulina Cadena a + Cadena p 
Tipos HLA A, B,C HLA DR, DP, DQ 
Origen del AG Intracelular Extracelular 
Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma 
Tabla 4. Características de los distintos tipos de molécula HLA 
El hecho de que los l infocitos T no reconozcan el antígeno más que en 
combinación con moléculas HLA añade a la fase de reconoc imiento 
inmun i t a r i o un grado ad ic iona l de comp le j i dad que puede tener reper-
cusiones funcionales . Las moléculas CPH deben poseer la cua l idad de 
poder combinarse con cualquier péptido, aunque la a f in idad de esta 
combinación dependa de la estructura del péptido y de la molécula 
CPH correspondiente. 
El hecho de que cada i nd i v iduo posea varias moléculas de clase I y 
de clase II puede const i tuir una ventaja, pues permitirá combina r más 
ef icazmente un mayor número de péptidos. La colección de moléculas 
CPH que cada i nd i v iduo posee le conf ieren un carácter específico de 
ind i v idua l idad para organizar la respuesta inmuni ta r ia . 
4.3. Genética del sistema HLA 
y nomenclatura 
Los genes HLA se loca l izan en el brazo cor to del c romosoma 6 (Cr6p) 
humano . Los genes de clase II (DR, D Q y DP) se sitúan más centroméri-
cos y los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase II y los de 
clase I se encuentra un f ragmento del Cr6p al que se denominó "región 
genética del HLA de clase I I I " . Ese nombre es meramente descr ipt ivo, 
pues la región del HLA de clase III no cont iene genes que den lugara 
proteínas HLA, es decir , c o m o proteína no existe el HLA-ll l (Figura 11). 
Los genes HLA siguen un mecan i smo de herencia autosómica codo-
minante, es decir , no sólo tenemos dos alelos para cada gen (ya que 
somos d ip lo ides ) , una cop ia de or igen materno y otra de or igen pater-
no, sino que cada uno de esos alelos se expresará dando lugar a una 
proteína (MIR 03-04, 35) . Por e j emp lo , en la membrana de un macró-
fago de un i n d i v i d u o existirán dos variantes de la molécula HLA-A 
(la cor respondiente al a le lo HLA-A heredado del padre y la del a le lo 
HLA-A heredado de la madre) , dos variantes de la molécula HLA-B, 
dos de HLA-C, dos de HLA-DR y, así sucesivamente. El t ipaje HLA de 
un i n d i v i d u o v iene de f in ido , entonces, por las dos variantes de cada 
gen HLA. 
Los genes HLA se heredan en hap lo t ipo (término que def ine a un c o n -
j un to de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recomb ina -
ción genética en estos genes son muy poco frecuentes. 
El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de 
po l imor f i smo genético es la de una variante que aparece en más del 
1 % de la población sana, es decir , una variante de la no rma l idad . Los 
genes HLA admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin al-
17 
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. a edición 
Figura 11 . Genética de l HLA 
terar su func iona l i dad . Las posiciones polimórficas de estos genes se 
concentran en las regiones que van a codi f icar las zonas de la molécula 
HLA donde se presenta el antígeno. Estas variantes para cada locus 
(gen) HLA hace necesaria una nomenc la tura que nombre cada una de 
ellas, así, por e j emp lo , en el gen HLA-B podemos encontrar diferentes 
variantes c o m o HLA-B27, HLA-B5, etc. 
La casi impos ib i l i dad de encontrar dos ind iv iduos no emparentados, 
absolutamente idénticos permi te la aplicación del sistema en los estu-
dios de paternidad dudosa y en la identificación de ind iv iduos a partir 
de restos humanos, pero también es la base de los fenómenos de recha-
zo agudo de trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idénticas. 
4.4. HLA y enfermedad 
A l g u n o s a le los H L A se encuen t r an con gran f r e cuenc i a en t re los 
pac ientes afectados de c iertas en fe rmedades , f u n d a m e n t a l m e n t e 
a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % de los i n d i v i d u o s c o n es-
p o n d i l i t i s anquilopoyética son HLA-B27 pos i t i vos , mient ras que la 
f r e cuenc i a de este antígeno en la población genera l es in fe r io r al 
1 0 % . La suscep t ib i l i dad q u e c ier tos antígenos parecen con f e r i r ante 
a lgunas en fe rmedades puede cuant i f i ca rse m e d i a n t e el cálculo de l 
r iesgo re l a t i vo (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a asociación abso -
luta ent re una molécula de l CPH y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es dec i r , 
nunca se ha e n c o n t r a d o un antígeno presente en exc l u s i v i dad en 
los en fe rmos y ausente en la población l ibre de la e n f e r m e d a d , por 
tan to , la presenc ia de l a l e lo H L A asoc i ado sería un fac tor más de 
predisposición a la en f e rmedad en cuestión. N o obstante , la aso-
c iac ión más fuer te de un H L A co n una e n f e r m e d a d es la de l DR15 
(DR2) co n la narco leps ia , la en f e rmedad cel íaca presenta una fuer te 
asociación co n D Q 2 y D Q 8 c o n un a l to VPN (va lor p r e d i c t i v o ne -
ga t i vo , en este caso no ser D Q 2 y/o D Q 8 exc l u ye , c o n una altísima 
p r o b a b i l i d a d , la cel iaquía). 
En las enfermedades auto inmuni tar ias , c o m o la artritis reumatoide, se 
han encontrado condic ionantes genéticos, de los que el más impor t an -
te es el HLA. No obstante, el mecan ismo patogénico es comp le j o , por 
lo que pueden considerarse c o m o enfermedades poligénicas mod i f i c a -
das con factores ambientales. Para entender el c o m p l e j o papel del HLA 
en estos procesos auto inmuni ta r ios se debe considerar el papel fisioló-
g ico de las moléculas CPH en las respuesta inmuni ta r i a : un comb inado 
HLA-péptido part icular puede semejarse espacialmente y, por tanto, 
parecer idéntico a la combinación formada por otra molécula CPH del 
m ismo ind i v iduo y un antígeno prop io , lo que explicaría ciertas reac-
ciones auto inmuni tar ias . 
18 
Orientación 
MIR 
r 
Aspectos esenciales 
L. 
Como el Capítulo 3, también 
éste ha sido uno de los más 
preguntados en los últimos 
años. Es aconsejable estudiarlo 
y comprenderlo. Es necesario 
centrarse en las diferencias 
entre respuesta primaria y 
secundaria. 
Q~J La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d adqu i r i da o específica) consiste en el c o n j u n t o de acc iones específicas 
que c o n d u c e n a la el iminación de la infección o situación de pe l i g ro para el o rgan i smo . 
["?_"] La respuesta i n m u n i t a r i a se puede d i v i d i r en varias fases, entre las q u e destacan: e l r e c o n o c i m i e n t o del a n -
tígeno extraño, la expansión de los l in foc i tos específicos para ese antígeno, y el desar ro l lo de la respuesta 
efectora p r o p i a m e n t e d i cha . 
r j ~ j Existen dos t ipos de respuesta efectora: 1) H u m o r a l (ant icuerpos) , desarro l lada po r los l i n foc i tos B y c o o r d i -
nada por los T H 2 . 2) Celu lar , desarro l lada básicamente por los l in foc i tos T citotóxicos. 
fJT) La respuesta p r ima r i a (tras el p r i m e r con tac to c o n el antígeno) t i ene un t i e m p o de latencia , ent re su i n i c i o y 
la respuesta efectora , de a lgo menos de una semana. A l f ina l de la respuesta p r i m a r i a se generan células de 
m e m o r i a . 
Qf] La respuesta secundar ia (los sucesivos contac tos c o n el antígeno) es l levada a c a b o po r las células de m e m o -
ria y t i ene un t i e m p o de latenc ia m u y co r to (horas). 
f j f j En la respuesta p r ima r i a de an t i cue rpos , la Ig e laborada es la IgM. En la respuesta secundar ia , los an t i cuerpos 
e laborados son IgG, IgA e IgE y se p r o d u c e la maduración de la a f i n i dad , por lo que , además de ser más 
rápida, es más ef icaz. 
[~7~j La mayoría de respuestas de ant i cuerpos son T-dependientes. 
f§~¡ Existe un t i p o de respuesta de an t i cuerpos q u e no necesita la colaboración de los l in foc i tos T H 2 : la respuesta 
T- independ iente . C o m o venta ja destaca q u e t i ene una latenc ia más cor ta , pe ro c o m o i n conven i en t e no se 
p r o d u c e n células de m e m o r i a n i c a m b i o de clase de Ig. 
rjTJ Las vacunas con jugadas están fo rmadas por antígenos polisacáridos y proteínas q u e aumen tan la ¡nmunoge-
n i c i d a d para ob tener una respuesta T-dependiente . 
JTQ] La a lo r reac t i v idad consiste en q u e los l in foc i tos T de un i n d i v i d u o r e conocen , sin neces idad de inmunización 
prev ia , las células de otra persona genéticamente d is t inta (moléculas CPH alogénicas). 
fJJJ A u n q u e los l in foc i tos T C D 8 + y los NK t i enen di ferentes modos de ident i f i ca r a las células d i ana , el mecan i s -
m o de el iminación es el m i s m o : inducción de apoptos is en d i cha célula. 
FfTJ La to l e ranc ia consiste en la fa l ta de respuesta f rente a antígenos p rop ios o inofens ivos (a l imentos , etc.). 
5.1. Respuesta inmunitaria 
(T) P r egun tas 
- MIR 09-10, 216 
- MIR 07-08, 244 
-MIR 06-07, 226, 246 
- MIR 05-06, 242 
- MIR 03-04, 34, 36, 53 
- MIR 02-03, 139 
- MIR 00-01, 234, 235 
- MIR 00-01 F, 202 
- MIR 99-00, 249 
- MIR 98-99, 247 
La respuesta i nmun i t a r i a abarca el c o n j u n t o de procesos que desarrol lan las células del sistema i nmune cuan -
do penetra una sustancia inmunogénica en el o rgan ismo. En la elaboración de esta respuesta hay una