Estratégias

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Tema 11
ESTRATEGIAS DE 
FARMACOMODULACIÓN
2
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
3
1. Introducción
44
Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o
prototipos
Moléculas que presentan una actividad
interesante
Optimización del prototipo
Modificación química para mejorar un cabeza
de serie
DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS 
Uno de los métodos más 
utilizados
5
1) CABEZA DE SERIE
2) DISEÑO DE ANÁLOGOS
Exploración sistemática del cabeza de
serie
FARMACOMODULACIÓN 
(MODIFICACIÓN MOLECULAR)
6
Inconveniente
Ventajas
• Mayor probabilidad de mejorar
las propiedades farmacológicas
• Compuestos más simples
• Mismo método de valoración
farmacológica o bioquímica
Estrecha relación
estructural entre
los compuestos
• rutas sintéticas comunes 
• ahorro: tiempo y dinero
Interés económico y científico
 mejor comparación de las actividades 
 relaciones estructura-actividad más fiables
Método empírico
FARMACOMODULACIÓN
Modificaciones estructurales sobre un prototipo
7
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
8
2. Finalidad de la 
farmacomodulación
9
Explorar las propiedades de un cabeza
de serie en relación a los siguientes
aspectos:
FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones 
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
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A) Estudio preliminar de las relaciones 
estructura-actividad (REA)
SERIES DE FÁRMACOS
Modificaciones estructurales del prototipo
Gradación de propiedades farmacológicas
Características estructurales más idóneas
11
Ejemplo 
Farmacomodulación de 
antihistamínicos H1
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FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones 
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
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B) Modificación del espectro de acción
Farmacomodulación
 potenciar efectos secundarios
 enmascarar efectos secundarios
 búsqueda de propiedades antagonistas 
Histamina
Agonista natural
de receptores H2
“Espectro de acción”
Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias,
que presenta un determinado compuesto
Antiulceroso
Cimetidina 
anti H2
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FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones 
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
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Modificación de la farmacocinética
Modificación del ADME
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Ejemplo
Modificación de la
concentración
plasmática de un
fármaco sin afectar
su espectro de
acción
Tolbutamida  Clorpropamida
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Modulación de la distribución del fármaco entre los
tejidos y órganos
Atropina Bromuro de ipratropio
Modificación de la Farmacocinética
• Ejemplo
N
CH3
O
H
O
OH
Atropina
(Alcaloide de las solanaceas)
N
CH(CH3)2
O
H
O
OH
Bromuro de ipratropio
H3C
Br
Broncodilatador por inhalación
Anticolinérgico 
central y periférico
Anticolinérgico 
exclusivamente periférico 
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FARMACOMODULACIÓN
 FINALIDAD
a) Estudio preliminar de las relaciones 
estructura-actividad (REA)
b) Modificación del espectro de acción
c) Modificación de la farmacocinética
d) Aumento de la estabilidad química
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N
S CH3
CH3
COOH
H
N
O
Ph
HH
O H
HN
S CH3
CH3
COOH
Apertura del 
anillo de 
-lactama O
N
O
PhPérdida de la 
actividad 
antibacteriana
Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido
 estabilidad del 
sistema -lactama 
frente a los ácidos 
Administración 
oral
Modificaciones en la cadena lateral: 
grupos atrayentes de electrones
D) Aumento de la estabilidad química
N
S CH3
CH3
O
H
N
O
R
NH2
COOH
HH
H
R = H Ampicilina
R = OH Amoxicilina
Grupo atrayente de electrones
nucleofilia del 
oxígeno
del CO de la 
cadena
lateral
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1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
20
3. Técnicas de 
Farmacomodulación
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 Simplificación: aproximación disyuntiva
 Complejidad semejante: aproximación
modulativa
 Introducción de elementos estructurales 
adicionales: aproximación conjuntiva
Las técnicas de farmacomodulación dependen de:
CABEZA DE 
SERIE 
 Tamaño
 Complejidad estructural
22
3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
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• Reducción de la estructura del modelo  conservación
del fragmento esencial para la actividad o
farmacóforo
• Utilizada en modelos de estructura compleja
(productos naturales de núcleo policíclico)
3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA
N
CH3O
HO N
H
 Quinina
N
HN
Cl
N
 Cloroquina
ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS
Alcaloide de la 
quina
H
R
R
S
R
Ejemplo de 
aproximación 
disyuntiva
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Cocaína: efectos 
estimulantes centrales
Otro ejemplo de aproximación disyuntiva
CH2N
Procaína
O
O
N
CH3
CH3
O
O
N
H3C
H3C
N
H3C
H
COOCH3
O
O
Cocaína
CHN
O
O
N
CH3
CH3
H3C
Tetracaína
Farmacóforo para la 
acción anestésica 
local
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3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
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3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS
 Ser transformaciones limitadas
 Conservar aspectos esenciales del modelo
 Pueden incidir en propiedades físicoquímicas
de la molécula
Modificaciones moleculares
Se caracterizan por
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Apertura de anillos
Formación de anillos
Variación del tamaño de anillo
Reorganización de anillos
Homología
Vinilogía
Isomerización
Ramificación, alquilación desalquilación
Saturación de dobles enlaces
Bioisostería
ANILLOS
APROXIMACIONES 
MODULATIVAS
RECURSOS 
MÁS 
EMPLEADOS
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Mayoría de los ejemplos descritos menos
potentes que el prototipo
A) Apertura de anillos
Excepción:
Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada
potencia estrogénica
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B) Formación de anillos
 Formación de anillos a partir de estructuras lineales
 Fusión de anillos
 Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo)
N
H
N
S
O
HN
H3C
O
CH3
CH3
Sumatriptán
N
H
N
S
O
N
O
CH3
CH3
Almotriptán
N
CH3
O
N
N
CH3
Ondansetron
N
O
N
N
CH3
Cilansetron
30
Ejemplo de compuestos con diferente perfil
farmacológico por formación de ciclos
Difenhidramina
( Antihistamínico H1)
ciclación 
Nefopam
(relajante muscular
a nivel central)
31
C) Variación del tamaño de anillo
Una de las técnicas más utilizadas
Pocasalteraciones terapéuticas
Ejemplo
Metilfenobarbital y mefenitoína
(fármacos antiepilépticos)
32
D) Reorganización de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs
Espiros
Sistemas
con puente
33
Homólogo
Análogo que resulta de la adición o sustracción de un
grupo metileno
E) Homología
R X R CH2 X R CH2 CH2 X
etc
Derivados monoalquilados
Derivados cíclicos
(CH2)nX (CH2)n+1X
Derivados difuncionales
X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y
34
Cloruro de 
tubocurarina
Antagonista de 
los receptores 
nicotínicos 
Antihipertensivos (desuso)
Herramientas farmacológicas
Ejemplo
Aproximación 
disyuntiva
Homología
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a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función
del coeficiente de reparto)
Introducción de grupos metileno
Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del
cual comienza a decrecer
 Comportamientos frecuentes en series homólogas
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b) Fármacos que se unen a una diana específica: la
homologación no afecta si la distancia entre grupos
esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada
N
Ph CO2Et
CH3
Meperidina
(hipnoanalgésico)
N
CH3
Ph
CO2Et
Etoheptazina
(hipnoanalgésico)
c) Nueva actividad resultado de la homologación
N
S
N(CH3)2
N
S
N(CH3)2
Dietazina
(antihistamínico H1)
Clorpromazina
(neuroléptico)
37
 Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran
unidos directamente
 El grupo vinilo se comporta como conductor de
propiedades electrónicas (resonancia)
F) Vinilogía
La actividad del prototipo puede mantenerse en los
vinílogos si la densidad electrónica en una determinada
zona de la molécula es importante en la unión con el
receptor
X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y
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 Descubrimiento: Claisen (1926)
Formilacetona
Propiedades ácidas semejantes al ácido acético
 Extensión del principio de vinilogía
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Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Uricosúrico
Bloqueante 
de los 
receptores -
adrenérgicos
 Inconvenientes de la vinilogía 
- Posibles metabolitos tóxicos
- Cambios geométricos
 Ejemplos
40
Isomería de doble enlace (Z y E ) Isomería de posición
Antidepresivo Mantenimiento en adictos 
a opiáceos
G) Isomerización
41
G) Isomerización
Isomería de función
Analgésicos 
opiáceos
Más activo
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H) Ramificación, alquilación y desalquilación
• Alquilación y desalquilación
 Cambios en la polaridad de la molécula
 Importante en grupos hidroxilo o amino
• Ramificación 
 Disminución de la lipofilia
 Cambios conformacionales o estéreos
 Alteración sustancial de la actividad del modelo
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Profármaco de la dopamina
Antiparkinsoniano
Antihipertensivo
 Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación
HS N
O COOH
Captopril
H3C H
HS N
O COOH
Ramificación
Inhibidor de la ECA
Mercaptoalcanoilprolina
Ejemplo de 
Farmacomodulación
por Ramificación
44
i) Saturación de dobles enlaces 
Puede modificar la conformación del fármaco
 Alteración de la capacidad para formar enlaces con la
biofase
Alcaloide aislado del 
Claviceps purpurea 
hongo parásito del 
cornezuelo del 
centeno
Oxitócico potente Carece de acción sobre la
musculatura lisa uterina
Uso: migrañas y arterioesclerosis
cerebral leve
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J) Bioisostería
• Uno de los métodos más frecuentes de
farmacomodulación
• Equivalencia entre átomos o grupos de átomos
 Tamaño
 Distribución electrónica
 Propiedades físico-químicas de la molécula
• Origen: Isostería química (Langmuir, 1919)
ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y
distribución electrónica
Criterios
C O
N N
C OO
N OO
N NN
C ON
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La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número
atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del
átomo de número atómico superior n+1
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)
Extiende el concepto a especies con distinto número de
átomos
C N O F Ne
CH NH OH FH
CH2 NH2 OH2
CH3 NH3
CH4
Ejemplo: 
Isostería F y OH 
47
Erlenmeyer
Isósteros: 
- Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc
-Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
-Grupo CH=CH y S
-Equivalencias de anillo
Ampliaciones posteriores
y
N O S
y
O N
H
y
S
y
Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S
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Principios 1950 (Friedman)
Grupos o moléculas similares en algunas de sus
propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de
actividad biológica
Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes)
Máxima analogía en cuanto a las características
físicas y químicas
Interacción fármaco-receptor  acción biológica
Agonistas y Antagonistas  interacción con el
mismo tipo de receptor  pueden ser bioisósteros
“BIOISÓSTEROS”
49
d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –S-
–CH3 y Cl
- benceno/ tiofeno
f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno:
e) Acidez
Parámetros
a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo
b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´
c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos,
cargas, dipolos  efectos electrónicos
–OH (fenol)
CH3SO2NH-
RNHCONH-
50
Bioisosterismo
 No clásico
 Clásico  Distribución electrónica
 Geometría (hibridación, ángulos de 
enlace, tamaño molecular)
 Solubilidad
 Acidez
 Capacidad para formar puentes de 
hidrógeno
 Polaridad
51
Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros 
mayores probabilidades de que se conserven las propiedades
esenciales de la molécula original
benceno  tiofeno
Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes
Intercambiables en prácticamente en todos los tipos
de fármacos  sustitución bioisóstera frecuente
–CH3 y – OH: muy pocas propiedades en común
S
“Bioisósteros” propiedades comparables 
Ejemplo:–OH y –Cl
Bioisósteros: volumen
No biosósteros: lipofilia
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 Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico
Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos
 propiedades analépticas similares
N
O
N
Et
Et
NO2
O
N
Et
Et
Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida
 Oxofenarsina y su análogo piridínico 
Semejanza en el carácter básico  actividad tripanocida
Aplicación del concepto de bioisostería
N
As
NH2
As
Oxofenarsina
O
HO HO
O
Ejemplos
53
54
3.Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
55
3.3 Aproximaciones conjuntivas
 Reunión de elementos estructurales de varios
modelos
 Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas
comunes
 Enlaces covalentes
 Ventajas galénicas o farmacocinéticas
56
 Duplicación molecular
 Combinación o hibridación molecular
Combinación de dos moléculas idénticas
Combinación dos moléculas diferentes
HO O
O
O
CH3
HO O
O
O
H3C+
HO O
O
O
O
O
OHO
Diaspirina
Ácido acetilsalicílico
HO O
OH HO+
Ácido salicílico
N
H
O
CH3
O
N
H
O
CH3
O
HO
Paracetamol
Benorilato
57
Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico
Menos efectos gastrointestinales que el AAS 
Administración cada 8-12 horas 
Componentes precursores: regeneración mediante un 
proceso metabólicoprofármacos
HÍBRIDO BIORREVERSIBLE
HO O
OH HO+
Ácido salicílico
N
H
O
CH3
O
N
H
O
CH3
O
HO
Paracetamol
Benorilato
58
HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE
Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas 
acciones sean complementarias
Ventaja respecto a la administración por separado: 
farmacocinética propia 
Híbridos del pindolol 
diseño de nuevos 
antihipertensivos
59
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
60
4. Ejemplo de 
aplicación de la 
estrategia
61
Farmacomodulación de la histamina 
Diseño racional para el descubrimiento de 
nuevos fármacos
H
N
N
H
N
HN
N
CH3S
cimetidina 
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
H3C
CN
Antihistamínicos H2 de 2ª generación
NHN
NH2
histamina
Antagonistas selectivos H2
Agonista H1 y H2
Fármacos 
Antiulcerosos
62
Diseño racional para el descubrimiento de 
nuevos fármacos
NHN
NH2
histamina
S
NH
NH2
HN N
tiourea
Primer agonista parcial
Bioisostería
NHN
H
N
NH
NH2
Guanilhistamina
Ensayo de más 
de 200 
compuestos
agonista parcial
mayor carácter 
antagonista
63
Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea 
sobre el receptor H2
Grupo guanidina y tiourea
interaccionan con el carboxilato de
una zona accesoria del receptor
mediante un enlace iónico
Cambio conformacional del
receptor H2 a un estado inactivo
Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C
Estudio de los análogos A, B y C
64
Farmacomodulación de la guanilhistamina
Necesidad de dos grupos amino
65
NHN
H
N
NH
NH2
guanilhistamina
N
H
S
NH2N
NH
SFK 91581
H
N
S
H
N
N
NH
CH3
burimamida
H
N
S
H
N
HN
N
CH3S
metiamida
H3C
H
N
N
H
N
HN
N
CH3S
cimetidina 
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
H3C
CN
Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2
Primer antagonista 
Antagonista puro
agranulocitosis y daño renal agudo
Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de 
la histamina 
66
O
S
N
H
N
H
CH3
N
H3C
CH3
Ranitidina
NO2
N
SN
Famotidina
H2N NH2
S
H
N NH2
N
SO2NH2
NS
Nizatidina
S
H
N
H
N
N
NO2
CH3
N
CH3
CH3
Antihistamínicos H2 de segunda generación: 
naturaleza no imidazólica