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AUTOINMUNIDAD GENERALIDADES. HISTORIA. Las Enfermedades autoinmunes afectan a mas del 5% de la población mundial, siendo más frecuentes en mujeres en edad fértil con una proporción de 3 - 6/1. Su prevalencia es de 90 por 100 mil habitantes y en términos generales salvo contadas excepciones como la diabetes tipo I, son más comunes en la medida en que las personas van envejeciendo. Su historia se remonta a las observaciones pioneras de científicos del siglo pasado donde se destacan Erlich (1905), Metchinkoff, Donath y Lansteiner entre otros, quienes reconocen el concepto de tolerancia inmunológica o inmunitaria como una condición muy importante para preservar el estatus inmune. En 1945 Ray Owen la definió como adquirida y esta información sirvió para los trabajos pioneros de Medawar en ratones en 1950. Se trata de un fenómeno de respuesta frente a un antígeno propio, debido a que el sistema está programado para no responder y por ende no propiciar su destrucción. Los fenómenos de tolerancia están presentes tanto en la respuesta inmune adaptativa como en la respuesta innata. Teniendo en cuenta que el organismo reconoce y no destruye los antígenos propios, nace el concepto de antígenos tolerágenos (que inducen tolerancia) versus los inmunógenos (que generan respuesta inmune). Cuando el organismo no reconoce lo propio y genera una respuesta inmune, aparece la posibilidad del desarrollo de enfermedad por pérdida de la tolerancia inmunitaria. Los antígenos que desencadenan estas respuestas se conocen como autoantígenos. Desde el punto de vista del sistema inmune innato es necesario recordar que las células fagocíticas, particularmente las APC; poseen receptores capaces de diferenciar los patrones moleculares propios de los que son potencialmente patógenos o peligrosos conocidos como PAMP (ver capítulo sobre inmunidad innata). Adicionalmente, el sistema puede identificar las células que se encuentran lesionadas por medio de otros receptores conocidos como alarminas o DAMP. Además de estos sistemas de identificación de situaciones anómalas, el sistema cuenta con las barreras tisulares normales y su integridad, que limitan el paso de microorganismos; pero también permiten el entrenamiento de los linfocitos en su papel de reconocimiento y discriminación entre microorganismos no peligrosos y los potencialmente agresivos. Por último, el sistema puede autocontrolarse e inhibirse, para lo cual se vale de moléculas reguladoras como sucede con el complemento o de la modificación de la actividad de fagocitos, que pueden pasar de un estado de agresividad a uno de control y supresión de respuesta (macrófagos M2), con lo que se evitan activaciones innecesarias del sistema y el consecuente riesgo de lesión tisular. En la inmunidad adaptativa es fundamental el papel de los linfocitos T y B, los cuales son objeto de mecanismos de selección conocidos como la tolerancia central y periférica, que tienen por objeto la destrucción y control de las clonas de linfocitos autoreactivos, que son los que pueden generar una respuesta de autoinmunidad por estimular la producción de autoanticuerpos. La evidencia actual sugiere que la muerte celular y la modificación de autoantígenos inicia las reacciones autoinmunes. Finalmente debe recordarse que como consecuencia de estos eventos relacionados con la pérdida de la tolerancia, las enfermedades autoinmunes son procesos inflamatorios crónicos, de naturaleza progresiva e incurables. ETIOLOGÍA. FACTORES RELACIONADOS CON SU APARICIÓN Las enfermedades autoinmunes son producto de la combinación de múltiples factores donde existe una participación dada por defectos genéticos, a la que se suma la alteración en las respuestas normales de regulación del sistema inmune y eventos ambientales que facilitan su expresión. (ver figura siguiente) Figura . Participación de múltiples factores para la génesis de una enfermedad autoinmune. Esta situación multifactorial sin que sea posible definir una dominancia por alguno de los factores, hace que una enfermedad autoinmune pueda producirse por múltiples combinaciones y no solamente por una específica. A manera de ejemplo se publica en la tabla siguiente la forma como múltiples defectos favorecen la aparición de LES y artritis reumatoide: Enfermedad Defecto de receptor Moléculas inflamatorias/factores de crecimiento Apoptosis/ remodelamiento celular Expresión de genes específicos de enfermedad LES CTNFR, IL- 1RII, CD64, CXCR2, CDH3 PD-ECGF, PBEF MMP-3, TIMP ISG15, IRF7B, MX1, MX2 A. R. CXCR3, CXCR4, CXCL10 HSPA 1A, IL 16 TIMP2, MMP3, CDPK7 Tabla . Una enfermedad autoinmune puede aparecer por la suma de múltiples defectos, lo que afirma la hipótesis de la multifactoriedad en la génesis de estos trastornos. FACTORES GENÉTICOS Los estudios realizados en pacientes gemelos demostraron que si uno de ellos desarrolla una enfermedad autoinmune como lupus eritematoso sistémico (LES), el otro tiene una probabilidad de desarrollarla del 25%. Esto llevó al seguimiento de grupos familiares con historia de enfermedades autoinmunes por medio de estudios de segregación genética y de barrido genómico, llegándose a la conclusión que el principal componente dentro de la etiología de este grupo de enfermedades es el componente genético. Esto no quiere decir sin embargo, que una persona que tenga una alteración genética vaya a desarrollar de manera invariable una enfermedad autoinmune. En efecto, se requiere de la participación de eventos ambientales que faciliten la expresión de los genes anómalos para que suceda la enfermedad. Enfermedad Gen MECANISMO Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS-1) AIRE Defecto en la selección negativa en el timo. Síndrome de inmunodisregulación poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X (IPEX) FOXP3 Alteración en la generación de linfocitos T reguladores (TREGS) Síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS) FAS - FASL Fracaso en los procesos de apoptosis frente a células T y B autoreactivas. Tabla comparativa donde se relacionan algunas de las enfermedades autoinmunes de tipo monogénico descritas. A pesar de existir enfermedades autoinmunes de tipo monogénico (ver tabla anexa), actualmente se acepta como consecuencia en el perfeccionamiento de las técnicas de estudio molecular, que en la gran mayoría de ellas predominan los polimorfismos donde la combinación de defectos suman junto con eventos ambientales para favorecer el desarrollo de la enfermedad. Estos polimorfismos afectan de manera mayoritaria al sistema HLA, situación que se ha evidenciado por la participación de varios haplotipos HLA (HLA B8, DRB1, DR3, DQ2, B27), observada en varias de estas enfermedades como por ejemplo el LES, la espondilitis anquilosante y la diabetes mellitus tipo1 entre otras. Se estima que la posibilidad de heredar estos defectos HLA puede ser hasta del 50%, lo que explica en buena parte la prevalencia de varias enfermedades autoinmunes en una misma familia. Queda aún un 50% que no puede explicarse por la herencia de los defectos HLA, pero que se puede explicar por la suma de pequeños defectos en otros grupos de genes que finalmente conducen a la aparición de la misma enfermedad autoinmune. Ejemplos de esta situación son: A. Pacientes que desarrollan diabetes tipo 1, artritis reumatoide o LES por defectos en el alelo menor del gen de la fosfatasa de tirosinas de proteínas (PTPN22) conocido como Trp620. B. Defectos en el PSORSI1 y psoriasis o, C. Defectos NOD, AIRE y de FOXP3 en casos de enfermedad de Crohn, D. Alteraciones como PTPN22 en polimorfismo de insulina o, E. Alteraciones de CD25 en Esclerosis Múltiple. FACTORES AMBIENTALES Existen varios factores relacionados con el ambiente y el estilo de vida que podrían contribuir al desarrollo de autoinmunidad. A continuación se relacionan varios de estos: 1. Microbiomao Microbiota. Las Bacterias en nuestro cuerpo pueden llegar a pesar de 0.5 a 1.5 kilos, que implica un número cercano a 300 x 109 y representa que los genes bacterianos son más que los propios de nuestro organismo en una relación de 150:1. La más alta concentración se encuentra en el tubo digestivo. El papel del microbioma intestinal en modelos animales de enfermedades autoinmunes e inflamatorias hoy es bien establecido, debido al rol que tiene la microbiota en la degradación de polisacáridos a metabolitos activos. Recientes estudios por ejemplo, han relacionado a la proliferación de un microorganismo intestinal llamado Prevotella Copri con la artritis reumatoide. En este mismo sentido se encontró que el desbalance entre bacterias saprofitas y microorganismos patógenos intestinales, se relacionaba con la aparición de artritis psoriásica. Otros estudios reportan ensayos como el de trasplantar flora fecal para pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con resultados promisorios. En este mismo sentido otros investigadores relacionan la aparición de enfermedades autoinmunes con la disminución en la exposición de ciertas poblaciones a su contacto natural con antígenos externos, que de darse estimularían el entrenamiento del sistema inmune en los procesos de tolerancia. Dos ejemplos relacionados con esta situación, aunque no necesariamente en ambos representativos de enfermedad autoinmune, pero si de hipersensibilidad, son interesantes de informar en este punto: A. En Finlandia en la última década se ha incrementado el número de casos de diabetes tipo I en niños que viven en ambientes extremadamente higiénicos, mientras que la prevalencia global para esta entidad continua sin cambios. B. En Estados Unidos se encontró entre 4 y 6 veces mayor prevalencia de asma en niños de la población Hutterites frente a niños de la misma edad de la población Amish, relacionado con la exposición a los antígenos externos y defectos en la respuesta innata. 2. Estados infecciosos Se ha descrito relación de diferentes gérmenes como el virus de Epstein Barr, Parvovirus B19 y microorganismos pertenecientes a la flora intestinal con artropatías inflamatorias como la artritis reumatoide. Recientemente se ha hablado de infestaciones parasitarias y efectos paradójicos en autoinmunidad y del papel protector de la fosforilcolina en infecciones por helmintos. Otros han relacionado la psoriasis, la artritis psoriásica y diferentes grupos de espondiloartropatías con agentes infecciosos, como también la relación de la enfermedad coronaria con diferentes gérmenes. También se encuentra en la literatura la referencia de la relación entre enfermedades infecciosas crónicas específicamente de tipo viral, con la aparición de esclerosis múltiple diabetes mellitus o LES. Ya en el capítulo de hipersensibilidad se hizo la reseña en cuanto a que la presencia de infecciones crónicas no necesariamente sintomáticas, favorecía el incremento en la producción de IFN, TNF y la circulación de complejos antígeno anticuerpo, que sumado a los defectos en el aclaramiento de estos complejos por la gran cantidad producida, terminaba desencadenando enfermedades en órganos distales al sitio originalmente infectado. Las teorías que relacionan infecciones con autoinmunidad incluyen la de la mímica molecular como se describe en la fiebre reumática (concepto acuñado por Damian en 1964), donde se encuentran múltiples ejemplos de homología estructural de secuencias que identifican las proteínas propias del huésped con las secuencias de los gérmenes, conduciendo a que los anticuerpos producidos contra estos, reaccionen también contra las proteínas del huésped. A continuación se presentan ejemplos de esta situación: A. CMV (citomegalovirus) y CD13, B. H.pylorii y CA II, C. Butirofilina y MOG, D. C.yeyuni y los GM1 gangliósidos, E. Virus linfotrófico y hn RNP-A1, F. Novosphingobium aromaticivorans y Cirrosis Biliar Primaria, G. Tripanosoma Cruzi y proteína B13 y miosina en la enfermedad de Chagas, Entre los factores que pueden contribuir a la patogénesis de las enfermedades autoinmunes también se destaca el concepto de superantígeno, donde un antígeno habitualmente de origen bacteriano o viral, se une al receptor de célula T y al CMH de la clase II, ocasionando en las clonas de linfocitos T y B procesos de hiperestimulación que no logran ser controlados por las señales inhibitorias, conduciendo a la hiperproducción de autoanticuerpos y el consecuente evento autoinmune. Es indudable que en este tipo de eventos además de la hiperestimulación se encuentra un defecto de huésped relacionado con la incapacidad para controlar las clonas hiperreactivas, garantizando su supervivencia y la cronicidad de los eventos. Finalmente, también se relaciona con los eventos de autoinmunidad a los defectos en el funcionamiento de las células asesinas naturales (NK). Como se sabe las NK son células linfoides innatas que ejercen su actividad defensiva de manera muy importante contra infecciones y proliferación celular anómala. Su actividad se lleva a cabo de manera muy estrecha con los linfocitos B donde favorecen los procesos de generación de memoria a largo plazo, por medio de la regulación en la activación de los linfocitos B en los centros germinales a través de vías como NFkb y las Myb (factor de diferenciación de células hematopoyéticas), para la maduración de los plasmablastos y generación de auto anticuerpos. Alteraciones en estos procesos pueden conducir a una respuesta inmune aberrante con consecuencias clínicas para los pacientes. 3. Otros factores Una gran cantidad de factores de diferente índole se han relacionado con la aparición de enfermedades autoinmunes. A continuación se hará referencia a algunos de ellos, que dentro de la multiplicidad de eventos donde se relacionan con la aparición de enfermedad autoinmune, buscan ayudar al lector en el entendimiento de este amplio grupo de enfermedades: A. La exposición crónica a agentes químicos del tipo de los solventes y pesticidas, se ha relacionado con casos de LES. B. El uso del cannabis, utilizado actualmente en terapéutica y medicamentos como la alfa metildopa y la amiodarona y su relación con enfermedades de la glándula tiroides. C. El caso del sol y la exposición a los rayos UV como inductor de lupus y cáncer de piel por promover la producción de neoantígenos, que ha conducido a la amplia y necesaria utilización de agentes bloqueadores y protectores solares, acarreando como consecuencia un efecto adverso como es el de la disminución en la síntesis de vitamina D por parte de la piel, que es estimulada por los rayos solares. Esto conduce a la pérdida de los efectos protectores a nivel de hueso y del organismo en general. La relación de alta prevalencia de enfermedades autoinmunes o recaídas en casos de inviernos prolongados y pobre exposición al sol, se discutirá más adelante con detalle en este libro, en el capítulo de los aspectos inmunológicos de la ahora llamada Hormona D. D. A nivel de la dieta merece un comentario aparte el papel de la gliadina, una glucoproteína presente en el trigo y otros cereales y la importancia de eliminarla de la dieta como elemento sustancial en la resolución de la enfermedad celíaca. Relacionado con la enfermedad celiaca, pero también con el desarrollo de enfermedades autoinmunes por presentarse un desmesurado incremento de la permeabilidad intestinal que facilita la transferencia de antígenos, se encuentra el ahora llamado síndrome de intestino permeable, que se debe al exceso de producción de Zonulina, una molécula que es liberada en estas personas en momentos diferentes a los relacionados con la ingesta de alimentos, exponiendo de manera crónica al organismo a la transferencia de antígenos de todo tipo. E. El cigarrillo se ha relacionado especialmente con casos de artropatías inflamatorias como la artritis reumatoide,psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartropatías incluyendo la asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, síndromes vasculíticos como la enfermedad de Bechet y esclerosis múltiple. Dentro de las razones por las cuales se producen estas alteraciones en la respuesta inmune se encuentran: La disregulación inmune que favorece el proceso de citrulinación al regular las enzimas PAD, proceso que es clave en la génesis de estas enfermedades y tiene que ver con cambios post-translacionales de arginina a citrulina. Igualmente provoca stress oxidativo que disregula la demetilación del DNA, que conduce a la autoreactividad. Finalmente, altera el microambiente pulmonar favoreciendo la presencia de infecciones crónicas muchas de ellas asintomáticas, que pueden precipitar condiciones de autoinmunidad por el incremento en la transferencia de patrones moleculares pertenecientes a las bacterias. F. Recientemente se han descrito casos de alta prevalencia de enfermedades autoinmunes en pacientes expuestos a restos de material derivado de la destrucción de las torres gemelas, encontrándose que a los 10 meses de sucedidos estos hechos se habían triplicado los casos. Se cree que los elementos detonantes fueron los derivados de aluminio y asbesto inhalados por las personas expuestas. Mas de 16 mil personas expuestas y 59 casos descritos de los cuales 37% correspondieron a artritis reumatoide, otros a artritis psoriásica y miopatías inflamatorias entre otras. G. El papel de hormonas y autoinmunidad es muy interesante. Las mujeres en general producen mas anticuerpos y la respuesta inmune es mas vigorosa. En el LES por ejemplo, se sabe que su prevalencia es mas alta por casi 10 veces en mujeres y el riesgo disminuye 2.5 veces en la menopausia. Se ha observado que las mujeres antes de la menopausia cursan con niveles elevados de cortisol, tienen mas subpoblación CD4 y los estrógenos generan mas respuesta inflamatoria mediada por Th1. Esta mayor incidencia de casos, como ya se ha comentado, se relaciona con los niveles de estrógenos y de hormonas derivadas de la placenta, mientras que los progestágenos y los andrógenos actúan como hormonas protectoras, como lo demuestran observaciones hechas en animales de experimentación, siendo algunos ejemplos de esto: que la ooforectomía atenúa el curso de la enfermedad, mientras que la castración en ratones hace que su curso sea más grave. El tamoxifen (modulador selectivo de los receptores de estrógenos) tiene efecto protector, hace leve el curso clínico de la enfermedad y mejora la sobrevida de las pacientes. Lo mismo sucede con el uso de DHEA (Dehidroepiandrosterona), danazol (esteroide sintético con propiedades antiestrogénicas) y bromocriptina. H. Finalmente deben tenerse en cuenta los aspectos psicológicos como inductores de autoinmunidad. Es bien conocida la relación que existe entre eventos de estrés y situaciones crónicas de sufrimiento intenso y la aparición de enfermedades autoinmunes. En el capítulo de psiconeuroinmunología se hará una exposición más amplia sobre este punto. TOLERANCIA INMUNE. Cuando se habla de autoinmunidad y respuesta inmune debe pensarse en la importancia del concepto de “Tolerancia Inmunitaria”. La tolerancia inmune hace referencia a la capacidad que tiene el organismo de diferenciar lo propio de lo extraño y de controlar la producción de anticuerpos contra a lo propio. Existen dos niveles en los cuales se llevan a cabo los procesos de tolerancia inmune: Uno central y otro periférico. La diferencia fundamental entre los dos niveles es que en el nivel central son destruidos los linfocitos T inmaduros que demuestran ser autoreactivos, mientras que en la tolerancia periférica son destruidos los linfocitos maduros que se hacen autoreactivos. Alteración de la tolerancia central. La tolerancia central se ejerce en el timo para los procesos de maduración de los linfocitos T y en la medula ósea para la maduración de los linfocitos B. Se considera que la actividad del timo es fundamental para identificar aquellos linfocitos T que reaccionan ávidamente frente a los antígenos propios. Ver figura siguiente. Cuando un linfocito en proceso de maduración reacciona de manera intensa frente a los antígenos propios que le son presentados, se produce: apoptosis, edición del receptor y anergia, aunque esta última se ejerce de manera más activa en la tolerancia periférica. Está bien establecido que en la medula del timo se expresan una gran cantidad de antígenos propios de todos los niveles de diferenciación, para lo cual son cruciales dos factores que favorecen esta exposición: el gen regulador de la transcripción (AIRE) y el factor de transcripción FezF2 (muy importante en los procesos de maduración del sistema nervioso central). Aquellos linfocitos que reaccionan fuertemente frente a los antígenos propios son eliminados (deleción clonal). A este nivel la deleción se lleva a cabo por la activación de proteínas BIM, que inducen la apoptosis por vía mitocondrial de los linfocitos inmaduros. Si el linfocito hiperreactivo ya está maduro, serán las células TREG las que los supriman. El defecto de AIRE o de los TREG se ha relacionado con el Síndrome poliendocrino de tipo autoinmune tipo I (APS I). Figura . Mecanismos de tolerancia central En la figura se representa las posibilidades de respuesta en el epitelio tímico frente a un linfocito hiperreactivo. Alteración de la tolerancia periférica En la tolerancia periférica se reconoce el papel de la anergia y la actividad de los T reguladores (TREG) como fundamental. Adicionalmente los linfocitos hiperreactivos pueden ser suprimidos o eliminados. La anergia es una situación en la cual los linfocitos autorreactivos no responden al estímulo dado por el autoantígeno por haberse dado un bloqueo en la coestimulación de los receptores. De esta manera estos linfocitos son destruidos por apoptosis al no poder responder al estímulo dado por el antígeno, puesto que son incapaces de proliferar. (ver figura) Figura . Mecanismos de tolerancia periférica. En la figura se representa una comparación entre una respuesta normal de un LT frente al estímulo presentado por la APC con un antígeno propio y otro con hiperreactividad frente al antígeno propio. Al anergia se da por bloqueo de la coestimulación CD 80 – 86 / CD 28, que al no presentarse, conduce a la muerte del linfocito que no se estimula Uno de los mecanismos importantes para el control de las células autoreactivas es el que ejercen los linfocitos T reguladores (TREG). El linfocito TREG es el resultado de los procesos de maduración en el timo y proviene de células T que resultan parcialmente reactivas a los antígenos propios y expresan un gen FOXP3, que les permite no ser destruidas por el epitelio tímico y convertirse en linfocitos reguladores de la respuesta inmune en la periferia. Ya se ha comentado previamente el defecto del FOXP3 en casos de enfermedad de Crohn en el Síndrome IPEX. Figura . Proceso de maduración de las células T en el timo que permite la aparición de los linfocitos TREG a partir de células hiperreactivas que expresan el gen FOXP3. Estos linfocitos TREG (CD4+/CD25+/FOXP3+) se conocen también como nTREG (TREG naturales) y tienen un papel fundamental en el control de la autoinmunidad, puesto que se expanden como parte de la respuesta inflamatoria, controlando a los linfocitos T y B. Se desconoce la manera como lo hacen pero probablemente se requiera de la unión célula con célula para ejercer su efecto, el cual sería muy similar al de las células NK, puesto que estas células producen granzinas. Lo que si es claro es que producen bajas cantidades de citoquinas IL 10 y TGF-B. También se ha observado que frente a antígenos tales como bacterias, algunos virus, parásitos, agentes del tipo de los alérgenos y células neoplásicas, las células nTREG disminuyen su concentraciónen el sitio de la inflamación, con lo que mantienen procesos inmunes activos. Sin embargo, si su eliminación funcional es permanente, aparecerá el fenómeno de autoinmunidad. El factor de crecimiento transformante beta (TGF- B), es un homodimero que se deriva de varias fuentes celulares, que tiene por función la de modular la respuesta, diferenciación y proliferación de las células T y la activación de los macrófagos. Induce también la producción de Ig A y favorece las acciones reparativas en los tejidos afectados por la respuesta inflamatoria. Múltiples estudios en modelos genéticamente modificados han demostrado que los defectos por ausencia funcional de este factor, se relacionan con la presencia de respuestas inflamatorias exageradas, producción elevada de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II y déficit en la producción de células hematopoyéticas y endoteliales. La Interleukina 10 por su parte, es una citoquina inmunomoduladora que inhibe a los macrófagos y a las células dentríticas activadas y de paso controla los procesos de estímulo y maduración de linfocitos Th. Puede además generar apoptosis por medio de dos vías: una mitocondrial a través del estímulo de sensores como el Bim y otra por medio de los ligandos Fas – Fasl (CD95), que se unen a los receptores Fas induciendo el evento apoptótico. Los defectos en su producción se han relacionado con la presencia de diabetes mellitus, esclerosis múltiple y síndromes linfoproliferativos autoinmunes. Los linfocitos TREG también pueden originarse en la periferia y son conocidos como los iTREG (TREG inducidos: CD4+/CD25-/FOXP3+). A este grupo de iTREG se les reconocen dos subgrupos conocidos como los Th 3 y los Tr1, los cuales controlan también las respuestas mediadas por linfocitos T o B, por medio de la liberación de citoquinas IL10 y TGF-B. Es importante resaltar la actividad de las Tr1 en el intestino, donde son las responsables del control de la respuesta inflamatoria mediada por la biota y la ingesta de alimentos. Esta acción la ejercen por medio de moléculas regulatorias como la CTLA-4 (CD 152) que una vez activada disminuye la migración de células hacia el sitio donde se encuentra el antígeno, además de bloquear la coestimulación entre CD28 y B7, necesaria para iniciar la respuesta inmune. Como se ha comentado previamente, los linfocitos B también tienen mecanismos de control por medio de la tolerancia tanto central como periférica. Los mecanismos de tolerancia central que se llevan a cabo en la medula ósea y son básicamente la anergia, la eliminación y la edición del receptor. Figura . Los linfocitos B hiperreactivos son destruidos o se les edita el receptor. Mayor explicación en el texto En la edición del receptor se modifica la secuencia de las cadenas livianas de los genes V y J, de tal forma que se cambia la especificidad los linfocitos B, los cuales ya no reconocen los autoantígenos. Se piensa que entre el 20-50% de estos linfocitos han sido editados. En la tolerancia periférica predominan los mecanismos de deleción siguiendo la vía de los ligandos FAS – FASL que al unirse al receptor para FAS conducen al fenómeno de apoptosis. Recientemente se exploran otras vías que pueden participar de los fenómenos de autoinmunidad identificadas con el término de canelopatías, que hace alusión al papel de las proteínas de membranas y los canales iónicos. Estas proteínas participan en fenómenos fisiológicos tales como la excitabilidad eléctrica en el músculo cardíaco o en las células neuronales, en el crecimiento y proliferación de células y en la secreción de hormonas. En la respuesta inmune, estos canales participan en su funcionamiento pues afectan el desarrollo de las células precursoras en la médula ósea, su desarrollo y activación a través de receptores conocidos como TRPM7 y TRPM4, también a través del CRAC, canal cálcico importante para la diferenciación del linfocito T, la liberación de citoquinas y la respuesta inmune adaptativa. También participan los canales de potasio Kv1.3 que regulan la maduración y proliferación de linfocitos B. Se han descrito patologías relacionadas con estas alteraciones como el síndrome QT largo en su variante autosómica conocida como el Síndrome de Romano Ward, la fibrosis quística y la ataxia cerebelosa entre otras. En resumen, de una predisposición genética en un huésped susceptible, se dispara una cascada inmunológica inducida por infecciones, lesiones u otros estímulos, que conducen a la pérdida de la autotolerancia, la consecuente activación de linfocitos autoreactivos y la aparición de eventos de autoinmunidad. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Las enfermedades autoinmunes son el resultado de un proceso que para algunos investigadores pasan por tres estadios. En el primero hay una combinación de genes que confiere el riesgo, luego ocurre el desarrollo de autoanticuerpos con pérdida de la tolerancia pero sin manifestaciones clínicas y por último viene el desarrollo propio de la enfermedad. Hoy se está trabajando en identificar estadios preclínicos de la enfermedad, con la finalidad de hacer intervenciones tempranas, buscando modificar el curso de estas patologías Teniendo en cuenta que en las enfermedades autoinmunes el proceso es desencadenado por la reacción entre un autoanticuerpo y un tejido diana sobre el cual actúa, se ha tratado de clasificarlas teniendo en cuenta este patrón de la siguiente forma: 1. Si los autoanticuerpos se generan contra múltiples autoantígenos pertenecientes generalmente al núcleo celular, pero también en ocasiones al citoplasma (DNA mitocondrial), se habla de enfermedades sistémicas. Son ejemplo de este grupo las conectivopatías como el Lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. 2. Si los autoanticuerpos se generan contra elementos del citoplasma como las mitocondrias, organelos citoplasmáticos, productos propios de las células de un tejido específico como hormonas o sus receptores, se denominan enfermedades localizadas u órgano específicas. Son ejemplo de este grupo la miastenia gravis, la diabetes mellitus tipo I, la esclerosis múltiple, etc. Con el desarrollo de pruebas de inmunodiagnóstico es posible identificar ahora el tipo de autoanticuerpo que se produce y contra qué tejido está reaccionando de manera específica. La técnica más utilizada es el IFI (inmuno fluorescencia indirecta), en la cuál se cruza el suero del paciente con criocortes de células o tejidos. Este tipo de pruebas nos indica si existe una reacción antígeno – anticuerpo, por lo que puede tomarse como respuesta positiva o negativa. Pero también puede analizarse el patrón de tinción que se genera cuando la reacción es positiva, permitiendo identificar sobre cuál componente celular se genera la reacción y finalmente, se puede cuantificar la reacción en cuanto a su intensidad. Debido a que las reacciones se generan contra elementos específicos de las células o los tejidos, ha sido posible con una certeza elevada establecer el tipo de enfermedad de acuerdo con el patrón que se está produciendo. En este sentido se tienen los siguientes patrones y su equivalencia aproximada en relación con la enfermedad que se está produciendo: 1. Anticuerpos antinucleares (ANAS): Se producen contra el DNA, RNA, desoxirribonucleoproteínas, histonas, antígenos nucleares extraibles (ENAS). La prueba puede reconocer a partir del patrón que se produce, contra qué se reacciona de la siguiente manera: a) Patrón Homogéneo. En este patrón el núcleo celular se observa de un color uniforme. Representa la reacción contra el sDNA (DNA de cadena sencilla), las desoxirribonucleoproteínas o las histonas. Se considera patognomónico del LES donde su positividad no es mayor al 30%. Otros casos donde pueden ser positivos son: Los casos de lupus inducidos por fármacos, las tiroiditis autoinmunes, las hepatopatías autoinmunes, la hepatitisC y la edad avanzada. b) Patrón periférico: En este patrón el núcleo se observa con la tinción más intensa en su periferia, siendo considerado característico de la presencia de autoanticuerpos contra las dos cadenas del DNA ( dDNA). También se considera que este patrón es patognomónico de LES. c) Patrón moteado: Este patrón representa la presencia de autoanticuerpos contra componentes del RNA, los nucléolos o los centrómeros. Los más reconocidos anti RNA son: 1) anti SM, anti U1-RNP, que dan un patrón moteado grueso y se relacionan en ambos casos con LES o con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), 2) anti ro (SSa), anti la (SSb), que dan un patrón moteado fino y se relacionan con Síndrome de Sjogrën primario o secundario, con LES y casos de esclerosis sistémica progresiva. 3) Anti SCL-70, que también da un patrón moteado fino y se relaciona con esclerosis sistémica progresiva. 4) Anti Jo, que dan al igual que los anteriores un patrón moteado fino y se relaciona con polimiositis. d) Patrón nucleolar. Pertenecen a este patrón los autoanticuerpos que se relacionan con el patrón nucleolar donde solamente se tiñen los nucléolos, lo que indica la presencia de autoanticuerpos contra proteínas nucleolares. Se relacionan con la presencia de esclerosis sistémica y algunos casos de polimiositis. e) Patrón centromérico. En este caso los autoanticuerpos son positivos contra el centrómero, evento que se da durante la división celular cuando estos hacen su aparición. Se consideran importantes para diferenciar entre el Síndrome CREST (forma localizada de esclerodermia caracterizada por Calcinosis, Raynaud presente, Esclerodactilia y Telangiectasias) y algunos casos de esclerosis sistémica. 2. Anticuerpos contra los componentes del citoplasma Se producen contra componentes de la célula localizados en el citoplasma como las mitocondrias o los microsomas de hígado o riñón. También se producen contra productos fabricados por la célula. Los anticuerpos antimitocondriales conocidos como AMA, reaccionan contra la membrana limitante interna de la mitocondria y en algunos casos también contra la limitante externa. Generalmente la reacción se tipifica en los túbulos contorneados distales del riñón de rata y se conocen como los AMA – M2. Se consideran patognomónicos de la cirrosis biliar primaria (CBP), donde son positivos en más del 90% de los casos. Existen otros AMA, los conocidos como M4 - M8; los cuales son positivos frente a microsomas de pulmón y riñón de la rata (LKM), que son diferentes a los anteriores y se hacen positivos en casos de hepatitis autoinmunes y unos muy pocos casos de CBP. También para el estudio de las hepatitis autoinmunes se utilizan los anticuerpos contra la actina del músculo liso conocidos como SMA. En este caso el estudio se hace utilizando las fibras musculares del estómago de la rata. Otros ejemplos de autoanticuerpos positivos contra componentes del citoplasma celular son los siguientes: a) Anticuerpos antitiroideos: Se producen contra la tiroglobulina, contra el receptor de la hormona tiroidea (Enfermedad de Graves Basedow), o contra la peroxidasa tiroidea. Son importantes en el estudio de las tiroiditis autoinmunes, donde su positividad es mayor al 90%. b) Anticuerpos contra el páncreas: Se producen contra los islotes del páncreas o contra la insulina. Son útiles en el diagnóstico de la diabetes mellitus tipo I. c) Anticuerpos contra las células parietales del estómago: Se producen contra la gastrina o más específicamente contra el factor intrínseco. Son útiles en el diagnóstico de la anemia perniciosa. d) Anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA). Este grupo de anticuerpos reaccionan contra diferentes proteínas de los gránulos azurófilos localizados en el citoplasma de los neutrófilos. Se identifican dos patrones: Los citoplasmáticos (c-ANCA) y los perinucleares (p-ANCA). Los c-ANCA son positivos en más del 90% de los casos de pacientes con Granulomatosis de Wegener activa y su positividad va disminuyendo en la medida que se controla la enfermedad. También pueden aparecer en otras vasculitis como la poliarteritis nudosa y la enfermedad de Churg – Strauss. Los p-ANCA por su parte, son positivos en el 80% de los casos de pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva. e) Anticuerpos antifosfolípido. Este grupo de anticuerpos se producen contra diferentes fosfolípidos presentes en la membrana celular como fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, lecitina, cardiolipina o colesterol. Generalmente son inmunoglobulinas Ig G o Ig M. Clínicamente pueden ocasionar trombosis arterial o venosa a repetición, trombocitopenia y abortos a repetición. En el contexto de las enfermedades autoinmunes pueden aparecer asociados con LES, lupus inducido por fármacos, EMTC, esclerosis sistémica, Tiroiditis de Hashimoto y con el uso de algunos medicamentos como las fenotiazinas o clorpromacina. Cuando no se asocia a otra enfermedad autoinmune se habla de síndrome de anticuerpos antifosfolípido primario. Con el paso de los años las pruebas de inmunodiagnóstico se han vuelto más específicas, conduciendo esto entre otras a fortalecer el diagnóstico de la enfermedades autoinmunes clásicas, a tener valor predictivo sobre la parición de una de estas entidades, a establecer el pronóstico de la enfermedad y finalmente, permitiendo que se establezcan interesantes relaciones con otras patologías que hasta el momento no se consideraban enfermedades relacionadas con la autoinmunidad, lo que ha conducido también a ratificar que estas patologías ocasionan respuestas inflamatorias sistémicas que generalmente conducen al daño de otros órganos, ensombreciendo su pronóstico. Todo esto contribuye finalmente a buscar intervenciones tempranas que seguramente conducirán a la mejor modulación de la respuesta inflamatoria crónica y a la menor afección de diferentes órganos. El valor predictivo de los autoanticuerpos es muy importante y se ha descrito por ejemplo en diabetes mellitus tipo I con la determinación del GAD 65, IA-2A, Insulina Ica; en LES hasta 9 años antes en pacientes con anti Ro positivo en un 47% y ANAs positivas en un 88%. En artritis reumatoide con RA test positivo con anticuerpos anti péptidos citrulinados (ACPA) positivos, hasta 14 años antes de la aparición de la enfermedad. (en este ultimo se sabe que la presencia de estos anticuerpos no solo son predictores del desarrollo de la enfermedad, sino que se asocian a una enfermedad mas severa y de peor pronóstico). El LES es una ejemplo de enfermedad autoinmune donde se han generado por la pérdida de la tolerancia de los linfocitos B más de 200 autoanticuerpos contra diferentes componentes del núcleo celular. Dependiendo de la respuesta autoinmune pueden aparecer formas con daño localizado a la piel y las faneras, afección de piel y articulaciones con cuadros de sinovitis similares a los encontrados en la artritis reumatoide, lesión de serosas y de órganos como el riñón, sistema nervioso central y sangre. La afección de un mayor o menor número de órganos determina en el tiempo el pronóstico de la enfermedad. Actualmente se han desarrollado tablas que miden el índice de desarrollo de la enfermedad y de daño orgánico, puesto que la presencia de daño por ejemplo en riñones o sistema nervioso, son de peor pronóstico que aquellas que no cursan con este tipo de lesiones. De hecho, las observaciones realizadas a lo largo de los años, han permitido establecer que existen dos tipos de factores que hacen menos favorable el pronóstico de la enfermedad: uno es la presencia de lesión en estos órganos ya mencionados y la frecuencia con que se presentan las recaídas y el otro es la aparición de complicaciones no relacionadas con la presencia de los autoanticuerpos, como son el desarrollo de arteriosclerosis y el mayor número de infecciones que desarrollan estos pacientes. Elpapel de lípidos, células proinflamatorias, citoquinas, biomarcadores y moléculas de adhesión, han generado una verdadera revolución en el estudio de estas patologías y han determinado que estas enfermedades son verdaderas condiciones trombofílicas, hablándose ahora del factor lúpico y el factor reumatoideo de la enfermedad coronaria, justificando el uso de medicamentos como las estatinas, que por sus acciones pleitrópicas son efectivas para disminuir la aparición de las placas de ateroma y mejorar el pronóstico de estos pacientes por condiciones que ahora fallecen más por la presencia de ellas que por la misma enfermedad. También se han encontrado factores comunes que favorecen el desarrollo de LES y otras enfermedades autoinmunes como por ejemplo la enfermedad celiaca, donde se han encontrado por ejemplo, alteraciones en la microbiota con abundancia de especies bacteriodes, asociada a la presencia de factores genéticos comunes como la elevación del receptor soluble de la IL 2, CD8 soluble, sICAM-1 entre otros, estados de hipovitaminosis D y presencia de gluten en la dieta. La artritis reumatoide (AR) es otro ejemplo de artropatía inflamatoria crónica que desencadena además lesiones en otros órganos como pulmón, corazón, ojo y sangre, haciendo de ella una enfermedad sistémica. En su etiología se encuentran alteraciones genéticas relacionadas con el sistema HLA, a las que se suman eventos ambientales donde se discute ampliamente la participación de agentes infecciosos de tipo viral (Epstein Barr o citomegalovirus) y bacterias como los mycoplasmas, que conducen al evento autoinmune por fenómenos de mimetismo, retención de epítopes de los agentes infecciosos o incluso por patrones similares a los que generan las superinfecciones. Esta relación entre enfermedades autoinmunes e infecciones también se ha documentado en pacientes con enfermedad periodontal y el desarrollo de enfermedad coronaria y LES entre otras; y la Hepatitis C con síndromes vasculíticos, enfermedad coronaria, asma bronquial, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. Una vez se desencadena la respuesta inflamatoria articular con la consecuente producción de citoquinas donde se destaca el factor de necrosis tumoral, IL 6 e IL 1, favorecen el curso tórpido y agresivo de la enfermedad, generando de paso las condiciones comórbidas que determinan el pronóstico. Además de la lesión articular aparecen lesiones extrarticulares en pulmones, corazón, vasos sanguíneos y sangre entre otros, caracterizando a una enfermedad sistémica. Para el diagnóstico de la AR se tienen dos pruebas con biomarcadores: la prueba del RA test y la prueba de anticuerpos frente a péptidos/ proteínas citrulinados. El RA test es una prueba que establece la presencia de anticuerpos de la clase Ig M contra la fracción FC de la inmunoglobulina G. Su especificidad es cercana al 85%, puesto que pueden resultar positivos hasta en el 5% de la población sana, además de encontrarse positivos en otras enfermedades autoinmunes como el LES, el síndrome de Sjögren y en algunas infecciones virales y bacterianas de evolución crónica. Se consideran valores diagnósticos a aquellos resultados por encima de 40 Ul/ml. Los pacientes con enfermedad reumatoide y test RA positivo suelen tener una evolución de peor pronóstico que aquellos que tienen negativa la prueba. La prueba de anticuerpos frente a péptidos/ proteínas citrulinados (ACPA), tiene una especificidad mayor que llega al 95 – 98%, siendo útil además de confirmar la presencia de enfermedad, para predecir la aparición de la misma en personas que se encuentran asintomáticas como ya se comentó previamente. También se encuentran en pacientes con artritis reumatoide otros biomarcadores positivos como por ejemplo: ANAS patrón homogéneo (20 – 25%), ANCAS y anticardiolipina entre otros, aunque su valor diagnóstico y pronóstico no es considerado importante. Otro grupo muy interesante de enfermedades articulares crónicas es el constituido por las espondiloartropatías, entidades caracterizadas por afección del esqueleto axial o de articulaciones periféricas que suelen ser escasas y asimétricas, afección de las inserciones tendinosas en los huesos (entensitis), lesiones oculares, de piel, intestino, y tendencia a manifestarse dentro de grupos familiares. En este grupo se encuentran la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y las artritis relacionadas con enfermedades intestinales o genitales. Comparten además de la tendencia familiar el hecho de tener un marcador HLA B 27 positivo. Como se puede concluir, las enfermedades autoinmunes son entidades polisintomáticas, crónicas, de difícil diagnóstico, con múltiples caras que requieren por parte del clínico un alto índice de sospecha para ser diagnosticadas. Se debe tener racionalidad en los estudios, solicitar las pruebas básicas y pruebas mas especializadas para los casos específicos. Los fenómenos de autoinmunidad están claramente establecidos y cada día es posible establecer estrechas relaciones entre su aparición y la presencia de factores desencadenantes como las infecciones, especialmente crónicas; que perpetúan los estados inflamatorios, conduciendo a manifestaciones sistémicas. Es por esto que existe una marcada tendencia dentro del enfoque terapéutico a la inmunomodulación. Se piensa en el diseño de supermedicamentos que con una sola píldora puedan controlar varias de estas vías que se disparan como parte del proceso inflamatorio. Un ejemplo de estas potenciales moléculas serían las estatinas, que por su multiplicidad de acciones podrían generar grandes beneficios como por ejemplo el relacionado con el control en la formación de placas de ateroma, limitando la lesión endotelial y disminuyendo el riesgo de trombogénesis, tan ampliamente descrito en estas enfermedades. Se trabaja en modelos animales para conocer mas en detalle los protagonistas de las enfermedades autoinmunes, se precisan mejores biomarcadores para su análisis, se profundiza en farmacogenética, estudios de ciencias básicas, biología molecular, inmunogenética, la ómica y medicina traslacional y personalizada. Todo lo anterior sencillamente contribuye a entender mas claramente la relación del sistema inmune con enfermedad humana y cómo los conocimientos derivados de las ciencias básicas han permitido entender mas en profundidad unas condiciones enigmáticas que generan gran morbi-mortalidad : Las Enfermedades Autoinmunes. LECTURAS OBLIGADAS • Rose NR., Mackay I. The Autoinmunne diseases. 5 th Ed, Elsevier, Philadelphia 2013. • Abbas A., et al. in Abbas A., et al. Immunologic tolerance and autoimmunity. Cellular and molecular Immunology. 8th Ed, Elsevier Saunder, Philadelphia 2016;315-38. • Abdollahi-Roodsaz S., Abramson SB., Scher JU. The metabolic role of the gut microbiota in health and rheumatic disease: mechanisms and interventions. Nat Rev Rheumatol 2016;12:446-55. • Guzman RA. Bases inmunológicas de la terapia biológica. Rev Colomb Reumatol 2003;10:119-34. • Diamond B., Davidson A. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345:340-50. • Shoenfeld Y., Tincani A., Gershwin E. Sex gender and autoimmunity. In Shoenfeld Y., et al. 1th Ed, Elsevier, Asterdam 2012;j71-j74. • Liston A., Gray DHD. Homeostatic control of regulatory T cell diversity. Nat Rev Immunol 2014;14:154-65. • Hagman J. Lymphocitic development and activation: Choosing paths to traverse the immune landscape. Curr Opin Immunol 2016;39:v-vii. • Corcoran LM., Tarliton DM. Regulation of germinal centers responses, memory B cells and plasma cell formation. Curr Opin Immunol 2016;39:59-67. • Ramakrishnan AM., Sankaranarayanan K. Understanding autoimmunity: the ion channel perspective. Autoimmun Rev 2016;15:586-620.
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