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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO. VOLUMEN PLAQUETARIO MEDIO COMO PREDICTOR DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA EN PACIENTES CIRROTICOS CON ASCITIS NEUTROCITICA. TESIS Que para obtener el Grado de Especialista en Gastroenterología PRESENTA AUTOR. DRA. MARISOL GALVEZ MARTINEZ TUTOR DE TESIS. DRA. MARIA DE FATIMA HIGUERA DE LA TIJERA PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE POSGRADO DR EDUARDO PEREZ TORRES AÑO DE PRESENTACION JULIO DEL 2014 Javier Texto escrito a máquina MÉXICO., D.F. Javier Texto escrito a máquina Javier Texto escrito a máquina UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 INDICE Pág. 1. ANTECEDENTES. 1.1 Epidemiologia de infecciones en pacientes cirróticos. 4 1.2 Fisiopatología de la peritonitis bacteriana espontanea. 6 1.3 Otros marcadores de respuesta inflamatoria en el paciente cirrótico con infección primaria de ascitis. 8 1.4 Componentes de la biometría hemática como indicadores de respuesta inflamatoria en el paciente cirrótico con infección de líquido de ascitis. 9 2. JUSTIFICACION. 12 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 13 3.2 PREGUNTA DE INVESTIGACION. 14 4. OBJETIVO 15 5. HIPOTESIS 16 6. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION. 16 6.1 DISENO DEL ESTUDIO. 16 6.2 CRITERIOS DE INCLUSION 16 3 6.3 CRITERIOS DE EXCLUSION 17 6.4 CRITERIOS DE ELIMINACION 17 6.5 PROCEDIMIENTO. 17 6.6 VARIABLES DE ESTUDIO. 18 6.7 ANALISIS ESTADISTICO. 19 7. RESULTADOS 19 8. DISCUSION. 24 9. CONCLUSIONES 27 BIBLIOGRAFIA. 29 4 1. ANTECEDENTES 1.1 Epidemiologia de infecciones en pacientes cirróticos. La prevalencia global de infecciones bacterianas en pacientes cirróticos hospitalizados se ha estimado entre el 33 al 47%, en comparación, la prevalencia en pacientes hospitalizados por otras causas se ha estimado menor al 10%. (1) En la actualidad las infecciones bacterianas son consideradas la principal causa de muerte en pacientes cirróticos descompensados, que a su vez favorecen otras complicaciones como el desarrollo de encefalopatía hepática, desarrollo o recurrencia de hemorragia gastrointestinal y el desarrollo de síndrome hepatorrenal. (2) De acuerdo al estudio CANONIC las infecciones bacterianas son el evento precipitante más común de insuficiencia hepática aguda sobre crónica (Acute on Chronic Liver Failure, ACLF) contribuyendo hasta en un 33%. El desarrollo de ACLF es más frecuente en pacientes que presentan peritonitis bacteriana espontanea (PBE) o neumonía bacteriana que en cirróticos con otras infecciones. (3) 5 Las infecciones bacterianas más comunes en pacientes cirróticos son PBE e infecciones del tracto urinario, seguido de las infecciones del tracto respiratorio e infecciones de tejido blando así como bacteriemias y septicemias. (4) La PBE es la infección más frecuente en pacientes cirróticos hospitalizados, en quienes representa aproximadamente del 10-30% de todas las infecciones bacterianas, con una mortalidad intrahospitalaria para el primer episodio de PBE del 10-50% mientras que la mortalidad a un año se ha reportado entre el 31-93% de los casos. En pacientes ambulatorios la prevalencia de PBE es de tan solo el 3-5%, que aumenta hasta el 36% en el paciente hospitalizado. (4,5) Dentro de los criterios de infección peritoneal primaria en el paciente cirrótico, podemos encontrar tres escenarios clínicos principales que son: la ascitis neutrocitica con cultivo negativo (ANCN), la bacterioascitis (BA) y la PBE. La primera se define por la presencia de > 250 polimorfonucleares (PMN)/mm3 en líquido de ascitis en ausencia de cualquier proceso infeccioso a nivel intraabdominal o malignidad. Bacterioascitis se define como el resultado de un cultivo positivo sin presentar incremento en el conteo de PMN > 250/mm3 se ha reportado en el 2-3% de los pacientes ambulatorios y hasta en 11% en pacientes cirróticos hospitalizados,(6,7,8) este grupo es heterogéneo y puede 6 no estar infectado, si existen signos y síntomas compatibles con PBE el paciente debe recibir tratamiento. En casos asintomáticos se recomienda no iniciar tratamiento hasta tener resultado de cultivo que tarda aproximadamente 48-72 hrs, tiempo en el cual ocurre la remisión espontanea hasta en el 60% de los casos, por lo que se recomienda repetir nueva paracentesis, y si existe conteo de PMN > 250/mm3 deberá iniciarse tratamiento en caso contrario no existe indicación alguna de tratamiento. (9) 1.2 Fisiopatología. La translocacion bacteriana es la causa más común de PBE, se limita a nódulos linfáticos mesentéricos y es un fenómeno fisiológico normal, cualquier incremento en la tasa de translocacion bacteriana puede desencadenar bacteremia transitoria y finalmente PBE. Bacterias como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias son capacesde translocar dentro de los nódulos linfáticos mesentéricos, son responsables del mas de 80% de los casos de PBE. En el paciente cirrótico en estadios avanzados, ciertos factores como deficiencias en las células de Paneth, motilidad intestinal alterada, disminución en la secreción pancreatobiliar y enteropatía hipertensiva portal, contribuyen a la presencia de sobrecremiento bacteriano intestinal que se asocia con translocación bacteriana, endotoxinemia y PBE. (9,10) 7 Cambios en la función mitocondrial del enterocito así como el incremento del estrés oxidativo de la mucosa intestinal se han identificado como factores principales que contribuyen al aumento de la permeabilidad intestinal aunado a las alteraciones en el sistema inmune tanto local como sistémico, disfunción en la inmunidad celular y humoral, explican el riesgo aumentado de PBE en el paciente cirrótico..(11) El número absoluto de PMN/ mm3 define la PBE, los mecanismos de quimiotaxis mediados por los PMN dentro de la cavidad peritoneal juegan un papel fundamental en el desarrollo de la infección siendo los macrófagos residentes de la cavidad peritoneal los primeros en activar los mecanismos quimiotacticos, en donde la proteína quimiotactica tipo 1 juega un papel fundamental y ciertos polimorfismos en esta, se han propuesto como factor de riesgo para PBE. Se han descrito en el paciente cirrótico una marcada reducción en la opsonizacion y actividad bactericida, en particular bajos niveles de C3, células mononucleares circulantes con alteraciones en el receptor Toll-like (TLR) y expresiones en el HLA que alteran la capacidad de respuesta a eliminación de las bacterias en la cavidad peritoneal aunado a bajos niveles de proteínas en liquido de ascitis (< 1.5 gr/dl) condiciones que agravan más la ya deficiente capacidad de opsonizacion aumentando paralelamente el riesgo de PBE(9) 8 Se han identificado factores de riesgo relacionados directamente con el grado de disfunción hepática que aumentan el riesgo del primer episodio de PBE como son un nivel de bilirrubina > 3,2mg/dl, conteo de plaquetas <98.000/mm3. 1.3 Otros marcadores de respuesta inflamatoria en el paciente cirrótico con infección primaria de ascitis. Las manifestaciones clínicas más comunes de PBE son progresión del grado de ascitis, falla a tratamiento con diuréticos, desarrollo de encefalopatía hepática o menos frecuente hallazgos de laboratorio como leucocitosis, acidosis metabólica o disfunción renal, mínimo aumento en la temperatura corporal, dolor abdominal con o sin datos de irritación peritoneal. Alrededor del 10-30% de los casos con PBE son asintomáticos. (12) Es importante mencionar que hasta la actualidad además del conteo de PMN y/o cultivo positivo del líquido de ascitis se han desarrollado otras pruebas para el diagnóstico de PBE como el medir el pH del liquido de ascitis, niveles de lactato y lactoferrina, sin embargo, no han mostrado utilidad. (13-14) Recientemente procalcitonina y proteína C reactiva PCR dos proteínas séricas comúnmente usadas como marcadores tempranos de infección en la población general han mostrado una buena correlación para detectar infección tanto en pacientes con y sin cirrosis. (15) 9 Recientemente el uso de tiras reactivas para determinar el incremento de neutrófilos en liquido de ascitis, que se manifiesta por un cambio de color inmediato en la tira e indica actividad de esterasa leucocitaria de granulocitos activados, ha mostrado en varios estudios controlados una sensibilidad de alrededor del 85% sin embargo, estos hallazgos no han sido confirmados. Las ventajas de las tiras reactivas es que son rápidas, de fácil acceso y de bajo costo, y se pueden utilizar como medida alternativa.(16) El resultado rápido del conteo celular en dicho liquido no siempre es posible en el escenario clínico y el resultado del cultivo de liquido de ascitis tarda aproximadamente de 3-5 días en reportarse, retardando el inicio de la terapia antibiótica oportuna, de ahí la necesidad de utilizar otros marcadores no invasivos que nos ayuden a predecir infección del liquido de ascitis. 1.4 Componentes de la biometría hemática como indicadores de respuesta inflamatoria en el paciente cirrótico con infección de líquido de ascitis. Las plaquetas son la principal fuente de agente protromboticos fuertemente asociados con marcadores inflamatorios, desempeñan un papel fundamental en la iniciación y propagación de enfermedades vasculares e inflamatorias, se caracterizan por ser células anucleadas y su tamaño depende del grado de fragmentación de los megacariocitos, el 10 incremento en el tamaño de las plaquetas reflejan un mayor contenido de granulos y por lo tanto ejercen su acción hemostática y proinflamatoria con mayor eficiencia, su morfología y capacidad funcional son determinados por dos aspectos fundamentales, el primero es el proceso mismo de megacariocitopoyesis y el segundo la circulación de las plaquetas, varios estímulos hormonales e inmunes influencian en la maduración y liberación de plaquetas a la sangre, de estas la trombopoyetina, el factor estimulante de colonias granulocitos-macrofagos, IL 1, factor de necrosis tumoral alfa e IL 6 son los más importantes. (17) La regulación de la magacariocitopoyesis está programada para cumplir requerimientos de plaquetas tanto en procesos fisiológicos como patológicos resultando en cambios en los índices plaquetarios dependiendo del escenario clínico, dicho proceso puede ser trombopoyetina dependiente como independiente, de ahí que la interpretación de los cambios en los indicies plaquetarios no siempre es sencillo, teniendo en cuenta la complejidad de los mecanismos inflamatorios e inmunes implicados. (18) Existe una relación inversa descrita entre el conteo de plaquetas y el volumen plaquetario medio (VPM) en condiciones fisiológicas y patológicas, que refleja la tendencia a mantener un equilibrio para preservar una masa constante de plaquetas, esta relación es a menudo vista en desordenes inflamatorios donde el aumento de la 11 trombopoyesis incrementa la cantidad de plaquetas circulantes, defectos en la trombopoyesis, una mayor destrucción de plaquetas circulantes, en un ambiente rico en factores estimulantes (IL1, IL6, puede afectar dicha relación. (18) Las plaquetas forman parte del sistema inmune natural pueden elevarse en respuesta a una reacción de fase aguda durante los procesos inflamatorios, este incremento en las plaquetas puede reflejar la actividad celular en la medula ósea en respuesta a ciertas interleucinas como IL-1 e IL 6, sin embargo, a pesar de que el conteo de plaquetas así como su tamaño pueden ser fácilmente medibles, se han realizado poco estudios acerca de la importancia de utilizar fluctuaciones en los marcadores plaquetarios como un indicador de fase aguda de actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. (19) Se han descrito en varios estudios como Chung et al (12-19), que el VPM incrementa en infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, hipertension y enfermedad celiaca, pero también se han reportado que disminuye en enfermedades inflamatorias activas como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa y pancreatitis aguda. Hasta el momento existe solamente un estudio de BurakSuvak et al. realizado en un hospital de Turquia que investigo la relación entre el VPM y la presencia de infección de 12 liquido de ascitis, de ahí nuestro interés de estudiar si efectivamente podemos utilizar el VPM como indicador de infección de liquido de ascitis en pacientes cirróticos. 2.0 JUSTIFICACION. El paciente cirrótico se encuentra en estado de inmunocompromiso, datos clínicos y/o de laboratorio que pueden facilitar el diagnostico de cualquier tipo de infección no siempre se encuentran disponibles, la hipertermia o leucocitosis con desviación a la izquierda ocurre en menos de la mitad de los pacientes con cualquier tipo de infección bacteriana. (1) La PBE es una patología en la cual el diagnostico y tratamiento oportuno, logra reducir la tasa de mortalidad de un 80 % a un 20%, sin embargo, los signos y síntomas de PBE son algunas veces inaparentes, hasta el 30% de los pacientes con PBE son asintomáticos, lo que la convierte en una patología con diagnostico difícil, requiriendo alta sospecha diagnostica para planear intervenciones terapéuticas oportunas .(1-2) El análisis de liquido de ascitis por paracentesis debe de realizarse en todo paciente con ascitis que es admitido en el hospital, sin embargo, sabemos que el resultado rápido del conteo celular en dicho liquido no siempre es posible en el escenario clínico, sin tomar en cuenta que el resultado del cultivo de liquido de ascitis tarda aproximadamente 13 de 3-5 días en reportarse, retardando el inicio de la terapia antibiótica oportuna, de ahí que el utilizar marcadores adicionales no invasivos, fáciles de aplicar y rápidos que nos ayuden a predecir el desarrollo de infección de liquido de ascitis son de suma importancia. Hasta el momento existe solamente un estudio de Burak Suvak et al, realizado en un hospital de Turquía que investigo la relación entre el VPM y la presencia de infección de líquido de ascitis, los autores concluyeron que el VPM se encuentra elevado en pacientes con infección de líquido de ascitis y puede ser considerado como una prueba rápida para predecir infección de liquido de ascitis en pacientes cirróticos, sin embargo, es el único estudio hasta la fecha que estudia dicha relación, de ahí nuestro interés con respecto a estudiar tal relación en nuestros pacientes. 3.0 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La PBE es la principal infección presente en los pacientes cirróticos, con una prevalencia del 30% en pacientes hospitalizados con una alta mortalidad intrahospitalaria hasta del 50%, las manifestaciones clínicas no siempre se encuentran presentes y los hallazgos de laboratorio son inespecíficos, como sabemos actualmente el “estándar de oro” para el diagnostico de PBE es el conteo celular o resultado del cultivo del liquido de ascitis, lo 14 cual no siempre es posible en la práctica clínica o el tiempo que tarde en reportarse en el caso del cultivo es mayor a 48 hrs, retardando el diagnostico y tratamiento oportuno lo que empeoran de manera significativa el pronóstico del paciente, de ahí que a la fecha se han realizado varios estudios en liquido de ascitis como la determinación de pH, lactato y lactoferrina todos con el objetivo de realizar un diagnostico rápido y fácil de PBE, sin embargo, no han mostrado utilidad. A la fecha existen varios estudios que se han realizado con respecto a los índices plaquetarios y su relación con procesos inflamatorios en pacientes no cirróticos, sin embargo, a la fecha existe solamente un estudio que vincula las variaciones en el volumen plaquetario medio y la sospecha de infección de líquido de ascitis en pacientes cirróticos, por lo tanto es necesario validar en nuestra población si existe diferencia entre el VPM en pacientes cirróticos sin infección vs pacientes cirróticos cursando con infección de líquido de ascitis. 3.1 PREGUNTA DE INVESTIGACION. ¿El valor del VPM se modifica en presencia de infección de líquido de ascitis en el paciente cirrótico? 15 4. OBJETIVO GENERAL. Comparar si existe diferencia en el valor del VPM entre pacientes cirróticos no infectados y cirróticos infectados. 4.1 OBJETIVO SECUNDARIO Determinar si existe un punto de corte en cuanto al valor de VPM que nos ayude a predecir la presencia de infección bacteriana en el paciente cirrótico. Valorar si la elevación en las cifras de VPM correlacionan con la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en el paciente cirrótico. Explorar si otros índices de la citometria hemática como volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media se alteran en presencia de infección de líquido de ascitis. Evaluar de las variables que componen el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica cuales son las más eficaces para predecir la presencia de infección de líquido de ascitis en el paciente cirrótico. 16 5. HIPOTESIS. Si el VPM se altera en pacientes cirróticos infectados entonces, los pacientes cirróticos con infección bacteriana peritoneal presentaran valores elevados de VPM comparados con los no infectados. 6. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION. 1. DISENO DEL ESTUDIO. Observacional, retrospectivo, tipo casos y controles. 2. CRITERIOS DE INCLUSION. CASOS: Cirróticos de cualquier etiología que hayan presentado un episodio de infección en liquido de ascitis, que cumplan criterios para PBE, ANCN o bacterioascitis de acuerdo a las guías GUT.(5) CONTROLES: Cirróticos sin proceso infeccioso, los cuales tenían que cumplir con las siguientes conceptos. Examen general de orina normal. Citológico y citoquimico de liquido de ascitis sin evidencia de proceso infeccioso. Radiografía de tórax normal. 17 3. CRITERIOS DE EXCLUSION Se excluyeron del estudio todos los pacientes que fueran diabéticos, hipertenso, que hayan cursado con un EVC, con falla cardiaca, dislipidemia, hemorragia reciente y/o haber utilizado antibióticos en el mes previo. 4. CRITERIOS DE ELIMINACION. Aquellos pacientes que no contaran con expediente clínico completo, que no tuvieran biometría hemática completa. 5. PROCEDIMIENTO. Se revisaron expediente clínicos del Servicio de Gastroenterología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” con previo consentimiento del Jefe de Servicio, se recabaron datos demográficos edad, sexo, etiología de la cirrosis, clase funcional de acuerdo a la escala de Child Pugh. Parámetros de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica clínicos como frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura, tensión arterial y de la biometría hemática al ingreso leucocitos totales (10e3/ul), polimorfonucleares (10e3/ul), linfocitos (10e3/ul), hemoglobina (g/dl), hematocrito (%), volumen corpuscular medio (fl), hemoglobina corpuscular media (pg), concentración de hemoglobina corpuscular media(g/dl), plaquetas (10e3/ul), volumen plaquetario medio (fl), ancho de distribución de eritrocitos (%) y si presentaban o no infección bacteriana en liquido de ascitis que se corroboro con citológico y citoquimico de liquido de ascitis a si como resultado de cultivo de ascitis. 18 6. VARIABLES DE ESTUDIO. VARIABLE TIPO MEDICION.EDAD. Independiente, cuantitativa discontinua Años. SEXO Independiente, cualitativa nominal. Hombre Mujer CHILD PUGH Independiente, cualitativa ordinal. A. B C ETIOLOGIA Independiente, cualitativa nominal. Alcohol. Esteatohepatitis no alcohólica. Virus de hepatitis C Criptogénica LEUCOCITOS Dependiente, cuantitativa continua. 10e3/ul POLIMOFONUCLEARES Dependiente, cuantitativa continua. 10e3/ul PLAQUETAS Dependiente, cuantitativa discontinua. 10e3/ul VOLUMEN PLAQUETARIO MEDIO Dependiente, cuantitativa continua fL PRESION ARTERIAL MEDIA Dependiente, cuantitativa discontinua mmHg Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) Dependiente, cualitativa nominal. SI NO 19 7. ANALISIS ESTADISTICO La distribución de las variables cuantitativas se analizó mediante curtosis, asimetría y prueba de Kolmogorov-Smirnov, en caso de distribución no normal se realizó transformación logarítmica base 10 con el fin de normalizar su distribución. Las variables cuantitativas se expresan mediante media y desviación estándar, las cualitativas se expresan como proporciones y porcentajes. Para comprar entre grupos se empleó prueba de t de Student en caso de variables cuantitativas y prueba de chi cuadrado o exacta de Fisher en caso de variables cualitativas. Mediante curvas COR se identificaron valores de corte óptimos con máxima sensibilidad y especificidad para los parámetros que en el análisis univariado resultaron significativamente diferentes entre grupos con el fin de identificar aquellos que pudieran identificar la presencia de infección de ascitis en los pacientes cirróticos. 7. RESULTADOS Se incluyeron en el análisis 101 pacientes cirróticos, 50 controles sin proceso infeccioso bacteriano (grupo A), 51 casos que presentaban infección bacteriana en ascitis (grupo B). Del total de pacientes, 88 fueron mujeres (58.3%) y 63 fueron hombres (41.7%). La media de edad fue de 55.7 + 10.3 años. La frecuencia en la distribución de los pacientes de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh fue la siguiente: Child-Pugh C 59 pacientes (58.4%), Child-Pugh B 33 pacientes (32.7%) y Child-Pugh A 9 pacientes (8.9%). 20 Los pacientes cirróticos que presentaron infección en ascitis se encontraban significativamente más descompensados de acuerdo con la etapa de Child-Pugh en comparación con los pacientes cirróticos no infectados (Ver Tabla 1). La mayoría de los pacientes, 48 (94.1%) con infección en ascitis presentaban ascitis neutrocítica, solo 2 (3.9%) presentaban bacteriascitis y uno (2%) presentaba PBE. La etiología de la cirrosis predominante fue el consumo crónico de alcohol, que se documentó en 45 pacientes (44.6%), seguido de infección crónica por virus de hepatitis C en 22 pacientes (21.8%), criptogénica en 17 pacientes (16.8%), esteatohepatitis no alcohólica en 13 pacientes (12.8%) y finalmente de origen autoinmune 4 pacientes (4%). Las características demográficas de cada grupo de pacientes se resumen en la Tabla 1. Respecto a la comparación entre grupos de los diferentes parámetros que integran el SRIS; así como, celularidad e índices propios de la biometría hemática, los pacientes del grupo B presentaron significativamente mayor recuento de leucocitos, PMN, VPM, VCM, HCM, FC (P < 0.0001). Así mismo, los pacientes del grupo B presentaron en promedio menor PAM comparado con el grupo A (P = 0.009). Otras variables hematológicas y clínicas que definen el SRIS, como la temperatura y la alteración en la frecuencia respiratoria no resultaron diferentes entre los grupos. (Ver Tabla 2). 21 Las variables que resultaron comparativamente con diferencias altamente significativas en los grupos: PMN, VPM, VCM, HCM, y FC (P < 0.0001) se sometieron a análisis mediante curvas COR. De todas ellas, fueron el recuento de leucocitos, PMN, VPM, y FC las que resultaron ser buenas o muy buenas como variables predictivas de infección de ascitis en el paciente cirrótico de acuerdo con el área bajo la curva COR (AUC > 0.75). De acuerdo al área bajo la curva, las variables VCM y HCM resultaron regulares predictores de infección en ascitis en el paciente cirrótico (AUC > 0.60 y < 0.75). Ver Figura 1 y Tabla 3. Debido a que el VPM es una variable reciente como indicador de respuesta inflamatoria sistémica en el paciente cirrótico con infección de ascitis, se realizó determinación de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo (VPP) y negativo (VPN), y exactitud para diferentes puntos de corte de esta variable, encontrando que el punto de corte de 8.3 fl es el que presenta mejor sensibilidad, especificidad y exactitud para discriminar entre pacientes cirróticos con infección de ascitis. 22 TABLAS Y FIGURAS Tabla 1. Características demográficas de los pacientes. Variable Grupo A n = 50 Grupo B n = 51 P IC al 95% Edad (años) 57 + 9.8 55 + 10.8 0.30 -1.9 a 6.2 Sexo (femenino), n (%) 35 (70) 27 (53) 0.08 Child-Pugh A/B/C 9/ 26 / 15 0 / 7 /44 < 0.0001 Etiología de la cirrosis: Alcohol EHNA VHC Autoinmune Criptogénica 18 9 13 2 8 27 4 9 2 9 0.34 Grupo A (controles: cirróticos no infectados); Grupo B (casos: cirróticos con infección en ascitis); IC al 95%, Intervalo de Confianza al 95%; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; VHC, virus de hepatitis C. P < 0.01 estadísticamente significativo. Tabla 2. Comparación entre grupos respecto a parámetros clínicos que comprenden el SRIS y valores de la biometría hemática como predictores de respuesta pro-inflamatoria aguda en presencia de infección de ascitis en pacientes cirróticos. Variable Grupo A n = 50 Grupo B n = 51 P IC al 95% Leucocitos (10e3/ul ) 4.9 + 2.1 12.4 + 7.2 < 0.0001 -9.6 a -5.4 PMN (10e3/ul ) 3.0 + 1.6 10.7 + 6.8 < 0.0001 -9.6 a -5.7 Plaquetas (10e3/ul) 106.7 + 56.0 110.0 + 69.0 0.80 -28.1 a 21.6 VPM (fl) 7.7 + 0.5 9.0 + 0.8 < 0.0001 -1.5 a -0.9 Hemoglobina (g/dl ) 11.6 + 2.5 11.1 + 2.2 0.33 -0.5 a 1.4 VCM(fl) 89.7 + 13.3 98.5 + 9.4 < 0.0001 -13.3 a -4.3 HCM (pg) 30.1 + 4.3 33.0 + 3.7 < 0.0001 -4.5 a -1.3 ADE ( ) 17.7 + 3.1 18.3 + 4.6 0.47 -2.1 a 1.0 PAM (mmHg) 81.9 + 10.3 74.7 + 16.1 0.009 1.8 a 12.5 FC (latidos/min) 73 + 16 96 + 18 < 0.0001 -30.0 a -16.0 FR (repiraciones/min) 20 + 2 24 + 14 0.04 -8.4 a -0.2 Temperatura (°C) 36.4 + 0.5 36.7 + 0.8 0.12 -0.5 a 0.6 SRIS *, n (%) 0 (0) 38 (74.5) < 0.0001 NA Grupo A (controles: cirróticos no infectados); Grupo B (casos: cirróticos con infección en ascitis); ADE, ancho de distribución eritrocitario; IC al 95%, Intervalo de Confianza al 95%; FC, frecuencia cardiaca; FR, frecuencia respiratoria; HCM, hemoglobina corpuscular media; PAM, presión artrial media; PMN, polimorfonucleares; SRIS, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; VCM, volumen corpuscular media; VPM, volumen plaquetario medio. P < 0.01 estadísticamente significativo. 23 Tabla 3. Predictores clínicos y hematológicos que indican respuesta pro- inflamatoria aguda en pacientes cirróticos con infección de ascitis. Variable Área bajo la curva ROC IC al 95% P Leucocitos 0.89 0.82 - 0.95 < 0.0001 PMN 0.94 0.90 - 0.99 < 0.0001 VPM 0.90 0.84 - 0.96 < 0.0001 VCM 0.73 0.63 - 0.83 < 0.0001 HCM 0.72 0.61 - 0.82 < 0.0001 FC 0.86 0.78 - 0.94 < 0.0001 24 Tabla 4. Diferentes puntos de corte para el VPM como indicadores de respuesta inflamatoria en pacientes cirróticos con infección de ascitis. Punto de corte (fl) Sensibilidad% (IC al 95%) Especificidad % (IC al 95%) VPP % (IC al 95%) VPN % (IC al 95%) Exactitud 8.0 92 (84 - 100) 62 (48 - 76) 71 (60 - 83) 89 (77 - 100) 77 (69 - 86) 8.1 88 (78 - 98) 78 (66 - 90) 80 (69 - 92) 87 (76 - 98) 83 (75 - 91) 8.2 84 (73 - 95) 80 (68 - 92) 81 (70 - 93) 83 (72 - 95) 82 (74 - 90) 8.3 84 (73 - 95) 82 (70 - 94) 83 (72 - 94) 84 (72 - 95) 83 (75 - 91) 8.4 78 (66 - 91) 88 (78 - 98) 87 (76 - 98) 80 (69 - 91) 83 (75 - 98) 8.5 76 (64 - 89) 88 (78 - 98) 87 (76 - 98) 78 (67 - 90) 82 (74 - 9 0) 9. DISCUSION. En el presente estudio encontramos que el VPM es una muy buena variable predictiva de infección de liquido de ascitis en el paciente cirrótico de acuerdo con el área bajo la curva COR (AUC > 0.75) tomado como punto de corte > 8.3 fl, que en nuestro análisis fue el que presentó mejor sensibilidad, especificidad y exactitud para discriminar entre pacientes cirróticos con infección de ascitis, de aquellos no infectados. Las plaquetas forman parte del sistema inmune y la interpretación de los cambios en los índices plaquetarios no siempre es sencillo ya que intervienen procesos inmunológicos e inflamatorios complejos, desde el proceso mismo de la magacariocitopeyesis hasta la liberación de sustancias proinflamatorias como son el factor estimulante de colonias de ganulocitos, macrófagos, IL 1 e IL 6 y el factor de necrosis tumoral alfa como los más 25 importantes, (18,19) en pacientes con procesos sépticos, son las bacterias los patógenos más comunes asociados con el desarrollo de sepsis, componentes de la membrana como son lipopolisacaridos, lípido A y endotoxinas en el caso de bacterias gramnegativas, y ácido lipoteicoico y peptidoglucanos en el caso de grampositivos, que inician una cascada de señalizaciones a través de receptores transmembranales conocidos como Toll-Like, dentro del monocito, el factor nuclear kappa beta (NF-kB) inicia la producción de citocinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral alfa e IL 1 que inician la producción de mediadores como prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas y fosfolipasa A 2, dichos mediadores además de dañar la superficie endotelial e incrementar la permeabilidad capilar inician la producción de moléculas de adhesión endotelial y liberación de neutrofilos activados que liberan óxido nítrico, potente vasodilatador, (20) todo lo anterior explica en parte porque los pacientes con procesos sépticos presentan hipotensión, alteración en el conteo celular con neutrofilia como principal hallazgo, pero también las alteraciones en los índices celulares, como el volumen plaquetario medio, hemoglobina corpuscular media, volumen corpuscular medio, pueden en parte reflejar la respuesta de la medula ósea a estas citocinas proinflamatorias liberadas durante procesos sépticos principalmente TNF alfa, IL 6 e IL1, por lo tanto podemos inferir que alteraciones en los índices celulares puede variar dependiendo del escenario clínico. 26 De los pacientes con infección de líquido de ascitis, el 74,5% cumplían con criterios para SRIS, dentro de los parámetros que lo integran fueron la frecuencia cardiaca y el conteo de PMN fueron las principales variables predictivas de infección del líquido de ascitis así como la presión arterial media, que en el grupo de infectados mostraron una PAM menor en comparación con el grupo no infectado, lo anterior se puede explicar por los cambios hemodinámicos que existen en el paciente con sepsis, en la actualidad se sabe que durante las primeras horas en el paciente séptico, ocurren venodilatación, trasudación de líquido del espacio vascular al tisular, en combinación con una ingesta oral reducida y un incremento en pérdidas insensibles, produce hipovolemia con hipotensión secundaria, taquicardia como mecanismo compensatorio, que en etapas avanzadas la disfunción ventricular y dilatación arteriolar contribuyen a un fallo en la perfusión global y función orgánica. (21) La PBE, permanece como la principal infección encontrada en pacientes cirróticos hospitalizados con una prevalencia del 10-30%, a pesar del inicio del tratamiento antibiótico adecuado la mortalidad es considerablemente alta aproximadamente del 30-50%, en la actualidad sabemos que el retraso en el reconocimiento de sepsis y la iniciación de la terapia apropiada, trae consigo un incremento en la incidencia de falla orgánica y alta mortalidad, Kumar y colaboradores investigaron la relación entre la duración de la hipotensión antes de la administración de la primera dosis de 27 antibióticos, en 2600 pacientes con hipotensión inducida por sepsis, ellos reportaron que el riesgo de morir incrementa progresivamente con el tiempo para recibir la primera dosis de antibiótico, de ahí que la identificación temprana de sepsis, la administración apropiada de antibióticos y la resucitación hemodinámica oportuna permanecen la piedra angular en el manejo de estos pacientes. 10. CONCLUSIONES. El diagnóstico precoz y el tratamiento de las infecciones son de vital importancia para el manejo de los pacientes con cirrosis descompensada, quienes tienen mayor riesgo del desarrollo de sepsis, fallo multiorgánico y muerte. La mortalidad asociada a las infecciones es veinte veces mayor en los pacientes con cirrosis que en la población general. Las infecciones bacterianas en pacientes con cirrosis puede ser asintomática o presentar pocos síntomas y tienen que ser sospechada en cualquier paciente cirrótico con una alteración súbita de la función hepática, el pronóstico de estos pacientes depende principalmente de un diagnóstico rápido y preciso, la identificación de la fuente de infección es la principal preocupación al momento de decidir sobre el tratamiento antibiótico adecuado (22) de ahí que la rapidez en el diagnóstico de infección de líquido de ascitis, el inicio de tratamiento antibiótico adecuado, al igual que con otros 28 procesos sépticos tienen un efecto positivo en la morbimortalidad, por lo tanto de acuerdo a nuestros resultados podríamos utilizar el volumen plaquetario medio con un punto de corte mayor de 8.5 fl, como un buen indicador de infección de líquido de ascitis en combinación con otros parámetros como es la frecuencia cardiaca, neutrofilia y la presión arterial media, como parámetros que nos ayuden a determinar si se inicia tratamiento o se continua con la evaluación diagnostica de pacientes cirróticos, sobre todo aquellos atendidos en el departamento de urgencias en donde el resultado del conteo celular en liquido de ascitis no siempre se encuentra disponible en pocas horas o en aquellos casos en que se sospeche de bacterioascitis en donde el resultado del cultivo de líquido de ascitis tarda aproximadamente 72 horas en reportarse, tomando en consideración como ya se mencionó con anterioridad que la mortalidad aumenta a medida que se retrasa el inicio del tratamiento antibiótico oportuno. 29 BIBLIOGRAFIA 1. 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