Cap 22 - Israel Mata Soto

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Capítulo 22. Fármacos sedantes-hipnóticos
Introducción: Esta clase de fármacos pueden causar sedación con alivio de la ansiedad e inducir el sueño
Farmacología básica de los sedantes-hipnóticos: Un sedante es un eficaz ansiolítico capaz de aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. Un hipnótico debe producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado del sueño. La depresión de la función del SNC, dependiente de las dosis graduales es una característica de casi todos los sedantes hipnóticos, pueden deprimir centros respiratorios y vasomotores en el bulbo y causar muerte.
Clasificación química: Benzodiazepinas, con sedantes hipnóticos muy utilizados, casi todas contienen carboxamida en la posición 7.
Triazolam y Alprazolam: incluyen un anillo triazólico en la posición 1,2
Glutetimida y Meprobamato: tienen estructuras diferentes a los barbitúricos pero con los mismos efectos
Zolpidem: Una imidazolpiridina
Zaleplon: Una pirazolonpirimidina
Eszopiclona: Una ciclopirrolona
Ramelteon y Tasimelteon: Son agonistas del receptor de melatonina, son hipnóticos nuevos
Buspirona: Es un ansiolítico de inicio lento cuyas acciones son diferentes de los sedantes hipnóticos convencionales
Hidroxizina y Prometazina: Antihistamínicos sedantes, también ejercen efectos en el SNA periférico
Difenhidramina y Doxilamina: Antihistamínicos utilizados como auxiliarles para el sueño 
Farmacocinética
A. Absorción y distribución: Triazolam tiene absorción más rápida que el diazepam
El cloracepato es un profármaco que se convierte en desmetildiazepam por hidrolisis en el estómago
Zolpidem, Zaleplon y Eszopiclona, se absorben con rapidez a la sangre por vía oral
Todos los sedantes hipnóticos cruzan la barrera placentaria, además pueden tener efectos depresores en el lactante
B. Biotransformación: 
1. Benzodiazepinas: Por metabolismo hepático a través de oxidación microsómica de Fase I y formación de glucorónidos en la Fase II
Desmetildiazepam: Semivida de más de 40 hrs, es el metabolito activo del clorodiazepóxido, diazepam, prazepam y cloracepato. El triazolam tiene semivida de 2-3 horas
Estazolam, Oxazepam y Lorazepam: Tienen efectos menos acumulativos y residuales como la somnolencia, ya que tienen semivida breve y se degradan directamente a glucorónidos inactivos
Diazepam, Triazolam y Midazolam: Son afectados por inhibidores o inductores de P450
2. Barbitúricos: Con excepción del fenobarbital, solo se excretan cantidades insignificantes sin cambios. Su metabolismo implica oxidación, para formar alcoholes, ácidos y cetonas que aparecen como glucorónidos en la orina
secobarbital y pentobarbital: Sus semividas es de 18-48 horas Fenobarbital: Es de 4-5 días
3. Hipnóticos nuevos: Por vía oral, sublingual y atomizaciones orales el zolpidem alcanza concentración máxima en 3 hrs, se metaboliza rápido, su semivida es mayor en mujeres y edad avanzada
Zaleplon: Es degrada a metabolitos inactivos por la aldehído oxidasa hepática y la CYP3A4
Cimetidina: Que inhibe a la aldehído deshidrogenasa y CYP3A4, aumenta la concentración del zaleplon
Eszopiclona: Degradada por P450 
C. Excreción: Los metabolitos formados por la Fase II, se excretan por el riñón
Fenobarbital: Se excreta sin cambios en la orina y su eliminación puede aumentar la alcalinización de la orina
D. Factores que afectan la biodisponibilidad: Se puede modificar por la función hepática, por los aumentos o decrementos de la actividad enzimática, pacientes con edad avanzada, pacientes con hepatopatía.
Los barbitúricos como el fenobarbital y meprobamato pueden aumentar la actividad enzimática hepática. Las benzodiazepinas y los hipnóticos nuevos no modifican esta actividad
Ramelteon: Fármaco hipnótico para pacientes con dificultad para dormir, es un antagonista de receptores de Melatonina MT1 y MT2 ubicados en el núcleo supraquiasmático. Disminuye la urgencia del sueño persistente sin efectos sobre la estructura del sueño, insomnio de rebote o síntomas de abstinencia 
*Se absorbe rápido por vía oral y tiene metabolismo de primer paso y a través de CYP1A2, por lo que los inhibidores de esta (ciprofloxacina, fluvoxamina, tacrina, zileuton) incrementa su concentración 
-E. A. incluyen mareo, somnolencia, fatiga y cambios endocrinos
Tasimelteon: Para las trastornos del sueño que no sean de 24 hrs
Buspirona: Alivia la ansiedad sin causar efectos sedantes hipnóticos o eufóricos. No tiene propiedades anticonvulsivas ni relajantes musculares
*Es agonista parcial en receptores de 5-HT1A y en D2. Los pacientes no demuestran ansiedad de rebote o signos de abstinencia debido a su interrupción. Tiene semivida de 2-4 hrs
*No es eficaz en el síndrome de abstinencia aguda ni en la ansiedad aguda ya que sus efectos ansiolíticos requieren de 3 a 4 semanas. +Pero se usa en el tratamiento de ansiedad generalizada pero no en estados de pánico
*Causa menos alteración psicomotora que las benzodiacepinas y no afecta las destrezas de conducción de automóviles
-Pueden causar dolor torácico, taquicardia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, tinnitus y síntomas gastrointestinales, así como parestesias y una constricción pupilar dependiente de dosis
-Tiene categoría B en el embarazo
Farmacodinámica de las benzodiacepinas, los barbitúricos y los hipnóticos más recientes
A. Farmacología molecular del receptor GABAa: Benzodiazepinas, barbitúricos, zolpidem, zaleplon, eszopiclona se unen al receptor GABAa del SNC, que actúa como conducto de Cl activado por GABA. Pero con poca afinidad a GABAb
*Entre las subunidades de a1 y y2 se encuentra en sitio de unión de las benzodiacepinas “sitio BZ”
*Zolpidem, zaleplon, eszopiclona se unen de forma mas selectiva porque solo interactúan con las subunidades a1
B. Neurofarmacología: Las benzodiazepinas potencian la inhibición GABAérgica, de manera que potencian su efecto.
*El aumento de la conductancia del Cl inducida por las benzodiacepinas se debe a la abertura de los conducto
*Los barbitúricos también facilitan las acciones GABA al aumentar la duración de abertura de los conductos de Cl, son mucho menos selectivos, por lo que deprimen las acciones del ácido glutámico, por unión al receptor AMPA
C. Ligandos del sitio de unión de las benzodiacepinas: 1- Los agonista como las benzodiacepinas y sus congéneres
2-Los antagonistas como el flumazenilo, que bloquea las acciones de las benzodiacepinas y del zolpidem, zaleplon, eszopiclona, pero no antagoniza a los barbitúricos, meprobamato o etanol
3-Agonistas inversos, que actúan como reguladores alostéricos negativos de la función GABA 
D. Efectos en órganos:
1. Sedación: Las benzodiacepinas, barbitúricos y sedantes hipnóticos, ejercen efecto calmantes con disminución de la ansiedad a dosis bajas. Pero los sedantes hipnóticos se acompañan de efectos depresores de las funciones psicomotoras y cognitivas, incluidas la euforia, alteración del juicio y perdida del autocontrol
Las benzodiacepinas también tienen efectos amnésicos anterógrados 
2. Hipnosis: Los sedantes hipnóticos inducen sueño a dosis altas, junto con las benzodiazepinas tienen efectos:
1-Disminuyen la latencia de inicio de sueño
2-Auementan la duración del etapa 2 del sueño NREM
3-Disminuyen la duración del sueño REM
4-Disminuyen la etapa del sueño etapa 4 NREM de ondas lentas
Zolpidem: Disminuye el sueño REM pero tiene efecto mínimo sobre el sueño de ondas lentas
Zaleplon: Aminora la latencia de inicio del sueño con poco efecto sobre el tiempo total de este del tipo NREM o REM
Eszopiclona: Aumenta el tiempo total del sueño, a través del aumento del NREM a dosis bajas, pero a dosis altas disminuye el REM
La interrupción deliberada del REM causa ansiedad e irritabilidad, seguidos por aumento de rebote del sueño REM, que se puede provocar por el cese abrupto de los sedantes hipnóticos (Triazolam)
Con el Zolpidem y Zaleplon ocurre insomnio de rebote si se usan altas dosis. El uso de sedantes hipnóticos por más de 2 semanas, produce tolerancia de sus efectos
3. Anestesia: A dosis altas ciertos sedantes hipnóticos deprimen el SNC hasta la etapaIII de la anestesia general
Entre los barbitúricos, el tiopental y metohexical son liposolubles y penetran rápidamente en el tejido cerebral por IV. 
Las benzodiacepinas, como el diazepam, lorazepam y midazolam, por vía IV a grandes dosis contribuyen a la depresión respiratoria persistente después de la anestesia
4. Efectos anticonvulsivos: Los sedantes hipnóticos pueden inhibir la actividad eléctrica epileptiforme en el SNC
El clonazepam, nitrazepam, lorazepam y diazepam, son suficiente selectivas para el tratamiento de la convulsiones
El Fenobarbital y metarbital, son eficaces para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas
 El Zolpidem, Zaleplon y Eszopiclona carecen de actividad anticonvulsiva por su unión selectiva GABAa a1
5. Relajación muscular: Carbamatos como meprobamato y benzodiazepinas ejercen efectos inhibidores sobre los reflejos postsinápticos y la transmisión internuncial, y a dosis bajas deprimen la transmisión neuromuscular
6. Efectos en la respiración y la función cardiovascular: En pacientes sanos los efectos son comparables. Sin embargo en pacientes enfermos pueden causar depresión respiratoria significativa con enfermedad pulmonar, de igual forma pueden causar depresión cardiovascular. A dosis toxicas la contractibilidad miocárdica y tono vascular pueden deprimirse un poco por efectos centrales periféricos. Los efectos son más intensos cuando es por vía IV
Versatilidad del complejo receptor GABA conducto de cloro: Benzodiazepinas, barbitúricos e hipnóticos recientes pueden modificar la función de este receptor.
Etomidato y propofol: Actúa selectivamente en GABAa entre subunidades a2 y a3; la última se postula con respecto a las acciones hipnóticas y relajante muscular 
Alfaxalona: Esteroide anestésico interactúa con los receptores GABA y facilitan o simulan la acción de GABA
Fármacos usados en el tratamiento anticonvulsivo influye n indirectamente en la actividad del complejo GABAa-conducto de Cl, por inhibición del metabolismo de GABA (vigabatrina) o de las recaptación del transmisor (Tiagabina). Los fármacos excitadores del SNC que actúan en el conducto de Cl incluyen a picrotoxina (convulsivo que bloquea el conducto de Cl) bicuculina (interfieren con la unión GABA).
Tolerancia: dependencia psicológica y fisiológica: Tolerancia; menor capacidad de respuesta ante un fármaco después de la exposición repetida, es frecuente del usos de sedantes hipnóticos.
En las benzodiacepinas, la aparición de tolerancia se ha vinculado con disminución de expresión 
El zolpidem provoca tolerancia, hay tolerancia mínima con el uso de zaleplon por un periodo de 5 semanas y el de eszopiclona por un mes.
Las consecuencias del abuso de estos fármacos al principio pueden simular patrones de conducta neurótica simple. Si se vuelve compulsivo el abuso. Aparecen la dependencia fisiológica y la tolerancia y cuando se interrumpe abstinencia
El triazolam, con semivida de 4 hrs, causa ansiedad diurna cuando se utiliza para tratar alteraciones del sueño. 
Antagonistas de las benzodiacepinas; Flumazenilo: Es un derivado de 1, 4 benzodiazepina con afinidad por el sitio BZ del receptor GABAa. Bloquea las acciones de estos fármacos, pero no el de los otros sedantes como el etanol y los opioides.
+Se utiliza para revertir los efectos de las benzodiacepinas y acelerar su recuperación. Por vía IV actúa rápido con semivida de 0.7 – 1.3 hrs 
-Produce agitación, confusión, mareo y nausea, además de que puede causar síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia fisiológica a las benzodiacepinas 
*Pacientes que ingieren benzodiazepinas y antidepresivos, puede ocurrir convulsiones y con flumazenilo arritmias
Antagonistas de Orexina: La Orexina A y B son péptidos del hipotálamo que participan en el estado de alerta y sus concentraciones en el día incrementan, pero en la noche disminuyen. La pérdida de neuronas de orexina se asocia con la narcolepsia, caracterizada por somnolencia diurna y cataplejía 
Almorexant y Suvorexant: Son inductores del sueño
Farmacología clínica de los sedantes-hipnóticos: 
Tratamiento de los estados de ansiedad: La ansiedad psíquica se vincula con un mayor estado de alerta, tensión motora e hiperactividad autonómica, puede ser secundaria a estados patológicos como el infarto, etc.
Existe otro tipo de ansiedad originada por situaciones atemorizantes o estresantes
+Las benzodiacepinas se utilizan en el tratamiento de estados de ansiedad aguda, control rápido de crisis de angustia. También el tratamiento a largo plazo de GAD y trastornos de angustia
+Alprazolam: para el tratamiento efectivo de trastornos de angustia y agorafobia 
-El riesgo de las benzodiacepinas incluye dependencia fisiología, depresión del SNC y efectos amnésicos. 
+En los trastornos de ansiedad generalizada y ciertas fobias, los antidepresivos más recientes, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y los inhibidores de la recaptación de serotonina-adrenalina (SNRI), son los fármacos ideales, pero por su inicio lento, no sirven en la ansiedad aguda
Los pacientes con sedantes-hipnóticos pueden tolerar mejor el fármaco por la noche, además se evitan las combinaciones de fármacos y sobre todo evitar el consumo de alcohol, antihistamínicos y anticolinérgicos
Tratamiento de problemas del sueño: El tratamiento no farmacológico incluye la dieta y ejercicio. En el tratamiento con sedantes hipnóticos su interrupción abrupta puede provocar insomnio de rebote. Las benzodiacepinas pueden causar decremento del sueño REM y de ondas lentas. El zolpidem, zaleplon y eszopiclona, tienen menor probabilidad de cambiar los patrones de sueño que las benzodiazepinas, pero son las más preferidas
Los fármacos deben producir sueño de inicio rápido y deben tener suficiente duración, con efectos mínimos de resaca, como somnolencia, disforia y depresión mental
+Zolpidem tiene inicio rápido, y depresión psicomotora leve al día siguiente con poco efecto amnésico. 
*Zaleplon: Actúa con rapidez y por sus corta semividas, se usa en el tratamiento de pacientes que despierta tempranamente en el ciclo del sueño. -Causa amnesia del día siguiente
Otros usos terapéuticos: Cuadro 22-2. Su uso en los procedimientos quirúrgicos, se prefiere por vía oral breves
El clorodiazepóxido y diazepam y en menor grado el fenobarbital, se administran a dosis que disminuyan de manera progresiva en el tratamiento de dependencia al etanol y otros sedantes
El lorazepam, vía parenteral es útil para suprimir síntomas del delirium tremens
Meprobamato y benzodiacepinas: se han usado como relajantes musculares
Diazepam: Como relajante útil en la espasticidad del musculo estriado de origen central
Las benzodiacepinas se utiliza en la intoxicación por fenciclidina
Toxicología clínica de los sedantes-hipnóticos: 
Acciones toxicas directas: Son resultado de la depresión del SNC relacionada con la dosis. A dosis bajas provoca somnolencia, alteraciones del juicio y disminución de las destrezas motoras (al conducir)
*Las Benzodiazepinas, causan amnesia anterógrada, alteran la capacidad de aprendizaje de nueva información aprendida. Por lo que se han usado en el uso delictivo en casos de violación.
*En dosis altas se puede manifestar letargo o un estado de agotamiento o como síntomas de intoxicación por etanol. Se puede exacerbar problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar y apnea del sueño sintomática
*Ante la toxicidad grave, la depresión respiratoria por acción central del fármaco puede complicarse con aspiración del contenido gástrico en el paciente sin tratamiento, y la probabilidad se incrementa en presencia de etanol. La depresión cardiovascular complica la reanimación.
+El tratamiento consiste en asegurar vía aérea permeable con ventilación mecánica y el mantenimiento del volumen plasmático, gasto renal y la función cardiaca. Se puede utilizar un fármaco ionotrópico positivo como la dopamina, que conserva el riego sanguíneo renal
El Flumazenilo, revierte los efectos de las benzodiacepinas, zolpidem, zaleplon y eszopiclona,sin embargo su duración es breve y hay riesgo de abstinencia 
El triazolam provoca efectos graves en el SNC, que incluyen desinhibición conductual, delirio, agresión y violencia
*Como los barbitúricos impulsan la síntesis de porfirinas, están contraindicados en pacientes con antecedente de porfiria intermitente aguda, porfiria variegada, coporfiria hereditaria y porfiria sintomática.
Alteraciones en la respuesta farmacológica: Los síntomas de abstinencia involucran inquietud, ansiedad, debilidad, e hipotensión ortostática, hasta hiperactividad de reflejos y convulsiones generalizadas
El zolpidem, zaleplon y eszopiclona muestran menos tolerancia y síntomas de abstinencia.
*La dependencia cruzada, definida como la capacidad de un fármaco de suprimir los síntomas de abstinencia por la interrupción de otro, es bastante notoria entre los sedantes hipnóticos
*Fármacos de acción más prolongada como el clorodiazepóxido, diazepam y fenobarbital, se pueden usar para aliviar los síntomas abstinencia de los fármacos de acción más breve, incluido el etanol.
Interacciones farmacológicas: Los efectos aditivos pueden producirse con el uso concomitante de bebidas alcohólicas, analgésicos opioides y anticonvulsivos
*La depresión mayor del SNC con diversos antihistamínicos, antihipertensivos y antidepresivos tricíclicos