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Síntesis del Colesterol
Nombre de la ruta metabólica: Síntesis del colesterol
Historia o descubrimiento: Los primeros trabajos para dilucidar la síntesis del colesterol proceden de los experimentos llevados a cabo por Konrad Bloch en la década de 1940.
Generalidades o visión general 
El colesterol está presente en los tejidos y en el plasma, sea como colesterol libre o combinado con un ácido graso de cadena larga como éster de colesterol, la forma de almacenamiento, en el plasma, ambas formas se transportan en lipoproteínas. El colesterol es un lípido anfipático y, como tal, es un componente estructural esencial de las membranas, donde es importante para el mantenimiento de la permeabilidad y fluidez correctas, y de la capa externa de las lipoproteínas plasmáticas. Se lleva a cabo en el citoplasma, se requiere energía, la cual proviene de la hidrólisis de enlaces tioéster (tioésteres) de alta energía como la del acetil-CoA y los enlaces fosfoanhidrido del ATP.
Etapas de la ruta
Etapa 1: Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA
La primera etapa de la síntesis del colesterol lleva a la producción del intermediario mevalonato, en esta vía citoplasmática dos moléculas de acetil-CoA se condensan, formando acetoacetil-CoA, la que luego se condensa con una tercera molécula de acetil-CoA para producir el compuesto de seis-carbonos, 3- hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA), el punto principal de regulación de la síntesis del colesterol esta etapa involucra la reducción de HMG-CoA a mevalonato, una reacción que es catalizada por la HMG-CoA reductasa, una enzima incrustada en la membrana del retículo endoplasmático, la HMG-CoA reductasa contiene ocho dominios transmembranales y el dominio amino-terminal, que se encuentra en el citoplasma, contiene la actividad enzimática. Los equivalentes reductores de esta reacción son donados por dos moléculas de NADPH.
Etapa 2: Conversión de mevalonato en dos isoprenos activados 
En este punto, tres grupos fosfato se transfieren desde tres moléculas de ATP al mevalonato, el propósito de la transferencia de estos fosfatos es activar tanto el carbono 5 como el grupo hidroxilo en el carbono 3 para reacciones posteriores en las que estos grupos participarán, el grupo fosfato adherido al grupo hidroxilo C3 del mevalonato en el intermediario 3-fosfo-5- pirofosfomevalonato es removido junto con el grupo carboxilo en C1, lo que produce una doble unión en el producto de cinco carbonos, el Δ 3 - isopentenil pirofosfato, el primero de los dos isoprenos activados que son necesarios para la síntesis del colesterol, el segundo isoprenoactivado se forma cuando el Δ 3 -isopentenil pirofosfato se isomeriza a dimetilalil pirofosfato. 
Etapa 3: Condensación de seis isoprenos activados de cinco carbonos para formar el escualeno 
Lo siguiente en el proceso es la condensación de cabeza a cola del isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato, la cabeza en este caso se refiere al extremo de la molécula a la que se une el pirofosfato, en esta reacción, el grupo pirofosfato del dimetilalil pirofosfato se desplaza, y se genera una cadena de 10 carbonos, conocida como geranil pirofosfato. El geranil pirofosfato luego sufre otra condensación de cabeza a cola con el isopentenil pirofosfato, que da por resultado la formación del intermediario de 15 carbonos, llamado farnesil pirofosfato, después de esto, dos moléculas de farnesil pirofosfato experimentan una fusión cabeza a cabeza, y los dos grupos pirofosfato se remueven para formar escualeno.
Etapa 4: Conversión del escualeno en el núcleo esteroide
La enzima escualeno monooxigenasa agrega un solo átomo de oxígeno desde O2 al extremo de la molécula de escualeno, formando un epóxido, el NADPH reduce el otro átomo del O2 a H2O, los carbonos insaturados del escualeno 2,3-epóxido se alinean de manera tal que permiten la conversión del escualeno epóxido lineal en una estructura cíclica, la ciclización lleva a la formación de lanosterol, un esterol con la estructura de cuatro anillos característica del núcleo esteroideo. En la imagen adjunta podemos ver el proceso completo de síntesis del colesterol y las enzimas implicadas en él.
Regulación: La HMG-CoA reductasa es el paso que limita la velocidad de la biosíntesis del colesterol y, como tal, está altamente regulado, también es el sitio de acción de las estatinas, que son medicamentos que reducen el colesterol, la regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa está controlada en múltiples formas, incluida la regulación transcripcional, regulación de la cantidad de enzima por proteólisis y modificación covalente.
Regulación transcripcional: Estos factores de transcripción pertenecen a la familia de factores de transcripción básico-hélice-bucle-hélice cremallera de leucina que activan directamente la expresión de más de 30 genes dedicados a la síntesis y captación del colesterol, ácidos grasos, triacilgliceroles, fosfolípidos, así como a la producción de los cofactores NADPH requeridos para sintetizar estas moléculas.
Degradación proteolítica de la HMG-CoA reductasa: Los niveles en aumento de colesterol y sales biliares en las células que sintetizan estas moléculas, también pueden causar un cambio en el estado de oligomerización del dominio membranal de la HMG-CoA reductasa, haciendo a la enzima más susceptible a la proteólisis, esto, a su vez, va a disminuir su actividad, los dominios membranales de la HMG-CoA reductasa contienen regiones de detección de esteroles, que son similares a aquellas en SCAP.
Regulación por modificación covalente: Además de las influencias inductiva y represiva que se han mencionado, la actividad de la reductasa también se regula por fosforilación y desfosforilación, los niveles elevados de glucagón aumentan la fosforilación de la enzima, por lo tanto, la inactivan, mientras que la hiperinsulinemia aumenta la actividad de la reductasa por la activación de fosfatasas, que defosforilan a la reductasa. Los niveles aumentados de esteroles intracelulares también pueden incrementar la fosforilación de la HMG-CoA reductasa, reduciendo también, de esta manera, su actividad (supresión por retroalimentación). 
La hormona tiroidea también aumenta la actividad de la enzima, mientras que los glucorticoides la disminuyen, la enzima que fosforila la HMG-CoA reductasa es la proteína cinasa-activada por monofosfato de adenosina (AMP), misma que es regulada por fosforilación a través de una de las varias proteínas cinasa cinasa-activadas por AMP, de este modo, la síntesis del colesterol disminuye cuando los niveles de ATP son bajos y aumentan cuando son altos, de manera similar a lo que ocurre con la síntesis de los ácidos grasos. En esta imagen se pueden observar los 3 mecanismos de regulación, siendo: (A) La regulación transcripcional. (B) Degradación proteolítica de la HMG-CoA reductasa. (C) Regulación por modificación covalente.
Referencias:
Marks, Lieberman, & Peet. (2018). Bioquímica Médica Básica (5.a ed.). Wolters Kluwer.
Rodwell, V. W. (2015). HARPER BIOQUIMICA ILUSTRADA (30.a ed.). McGraw-Hill Education.
Nelson, D. L. (2019). PRINCIPIOS DE BIOQUÍMICA LEHNINGER (7.a ed.). Omega.
Transaminación y desaminación de aminoácidos
Generalidades o visión general: La transaminación es el proceso más importante para la remoción del nitrógeno de los aminoácidos. En la mayoría de los casos, el nitrógeno se transfiere como un grupo amino del aminoácido original al α-cetoglutarato, formando glutamato, mientras que el aminoácido original se convierte en su correspondiente α-cetoácido. En este tipo de reacciones, el grupo nitrógeno de un aminoácido es donado a un α-cetoácido, formando un aminoácido nuevo y el α-cetoácido correspondiente al aminoácido donador. Las enzimas que catalizan este último tipo de reacciones se denominan transaminasas o aminotransferasas, la coenzima piridoxalfosfato es requerida para todas las transaminasas. Los aminoácidos son necesarios para efectuar la síntesis de proteínas, algunos deben suministrarse en la dieta (los aminoácidosesenciales o indispensables), porque no se pueden sintetizar en el organismo, el resto son aminoácidos no esenciales que provienen de la dieta, pero también pueden formarse a partir de intermediarios metabólicos mediante transaminación usando el grupo amino de otros aminoácidos. Después de desaminación, el nitrógeno amino se excreta como urea, y los esqueletos carbonados que permanecen después de la transaminación pueden: 1) oxidarse hasta CO2 por medio del ciclo del ácido cítrico, 2) usarse para sintetizar glucosa (gluconeogénesis), o 3) formar cuerpos cetónicos o acetil CoA, que pueden ser oxidados o empleados para la síntesis de ácidos grasos
Etapas de la ruta: El grupo -amino (nitrógeno) de los aminoácidos es separado del esqueleto de carbono, mediante el desarrollo coordinado de la transaminación y la desaminación oxidativa. Durante la transaminación, el grupo -amino de los aminoácidos proteicos, excepto lisina, treonina y prolina, se transfiere a un cetoácido (esqueleto de carbono), en consecuencia se forma un nuevo aminoácido y se libera el cetoácido correspondiente al aminoácido inicial, esta reacción es catalizada por las enzimas aminotransferasas, también llamadas transaminasas, muchas de las cuales utilizan -cetoglutarato como cetoácido, por lo que tarde o temprano, el grupo amino de todos los aminoacidos es dirigido al glutamato. 
El piridoxal fosfato (PLP), el cual se forma a partir de la vitamina B6 (piridoxina), es el grupo prostético de las aminotransferasas, el PLP se enlaza a la enzima y al sustrato formando lo que se conoce como base de Schiff., el grupo -amino es transferido al PLP creándose piridoxamina fosfato transitoriamente, posteriormente el cetoácido aceptor toma el grupo amino de la piridoxamina fosfato, con lo que se genera el aminoácido correspondiente y la piridoxamina fosfato vuelve a su estado original.
Posteriormente, la desaminación oxidativa del glutamato es catalizada por la glutamato deshidrogenasa, esta enzima alostérica mitocondrial requiere de NAD o NADP como coenzima, es inhibida por el GTP y el ATP, mientras que el GDP y ADP la activan, así, una disminución del nivel energético incrementa la desaminación, mediante esta reacción, el glutamato pierde su grupo amino en forma de amonio y libera su esqueleto de carbono como -cetoglutarato, esto ocurre en ambos sentidos; la glutamato deshidrogenasa tanto desamina al glutamato como lo sintetiza.
El amonio generado en la desaminación oxidativa es tóxico para las células, por lo que es convertido a urea en el hígado, ya que todos los tejidos extrahepáticos producen amonio, es necesario un sistema de transporte adecuado, la mayoría utiliza a la enzima glutamina sintetasa para convertir el amonio en glutamina, producto atóxico.
 La glutamina se trasporta por la sangre al hígado, en donde la glutaminasa la hidroliza y se libera el amonio, por otro lado, dado que el músculo obtiene energía principalmente de la glucólisis, utiliza una ruta diferente, el ciclo de la glucosa-alanina, el piruvato que se genera en la glucólisis experimenta una transaminación con glutamato, consecuentemente se forma alanina, el glutamato a su vez ha obtenido su nitrógeno del amonio gracias a la glutamato deshidrogenasa, la alanina se transporta del músculo al hígado donde pierde su nitrógeno en forma de amonio mediante transaminación y desaminación. 
La transaminación de alanina genera piruvato a partir del cual se sintetiza glucosa por gluconeogénesis, la glucosa se libera a la sangre para dirigirse al músculo o para nutrir al cerebro, este proceso cíclico permite al músculo eliminar el amonio y tener glucosa disponible.
En la imagen se puede observar el proceso de transaminación, donde, como mencionamos, el grupo amino de un aminoácido se transfiere a otro, en estas reacciones están involucrados pares de aminoácidos y sus correspondientes α-cetoácidos. El α-cetoglutarato y glutamato son usualmente uno de estos pares, las reacciones, que son fácilmente reversibles, suelen utilizar piridoxal fosfato (PLP) como cofactor, las enzimas implicadas se denominan transaminasas o amino-transferasas. Con la letra (A) podemos ver una reacción generalizada. Y con la letra (B) se muestra el ejemplo de la reacción de la aspartato transaminasa.
En la desaminación oxidativa el AA pierde el grupo amino y pasa a a-cetoácido, esta reacción reversible puede convertir el GLU en α-cetoglutarato para su degradación, pero también puede sintetizar GLU, posteriormente, es una reacción que actuará en sentido degradativo o en sentido biosintético según las necesidades celulares. 
En la descarboxilación los AA se descarboxilan y forman aminas biógenas, ellas o sus derivados tienen muy importantes funciones biológicas (hormonas, neurotransmisores, inmunomoduladores, etc): histamina, etanolamina, serotonina, feniletilamina, etc. Desde la TYR, por descarboxilación y otras reacciones, se producen la familia de las catecolaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. El TRP se descarboxila a triptamina y ésta se convierte en Serotonina. En esta imagen se muestran las reacciones más importantes en el metabolismo de los aminoácidos, donde la primera reacción es una transaminación con ayuda de la enzima transaminasa, la segunda reacción es una desaminación y aquí actúa la glutamato deshidrogenasa, en la tercera vemos la fijación de amonio con ayuda de la glutamina sintetasa, y por último, vemos una desaminación donde actúa la glutaminasa.
Regulación: 
Referencias:
Marks, Lieberman, & Peet. (2018). Bioquímica Médica Básica (5.a ed.). Wolters Kluwer.
Rodwell, V. W. (2015). HARPER BIOQUIMICA ILUSTRADA (30.a ed.). McGraw-Hill Education.
Nelson, D. L. (2019). PRINCIPIOS DE BIOQUÍMICA LEHNINGER (7.a ed.). Omega.
β-oxidación
Nombre de la ruta metabólica: β-oxidación 
Historia o descubrimiento: El alemán Franz Knoop fue el descubridor del proceso bioquímico de metabolización de los ácidos grasos conocido como beta oxidación, y en 1948 Lehninger y Kennedy, trabajando en la Universidad de Chicago, demostraron que la beta oxidación es realizada por las mitocondrias.
Generalidades o visión general: La beta oxidación es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, se lleva a cabo en la mitocondria, aunque a veces puede darse en los peroxisomas. La oxidación de los ácidos grasos hasta acetil-CoA en las vueltas de la β-oxidación conserva la energía en forma de FAD(2H) y NADH. El FAD(2H) y NADH se oxidan en la cadena de transporte de electrones, lo que genera ATP por fosforilación oxidativa, el acetil-CoA se oxida en el ciclo del ATC o se convierte en cuerpos cetónicos. 
La vía de la β-oxidación de ácidos grasos escinde en forma secuencial el grupo acilo graso en unidades de acetil-CoA con dos carbonos, comenzando con el extremo carboxílico unido con CoA, antes de la división, el carbono-β se oxida hasta un grupo ceto en dos reacciones que generan NADH y FAD(2H), por lo tanto, la vía se llama β-oxidación, cuando se separa cada grupo acetilo, el ciclo de la β-oxidación y escisión comienza de nuevo, pero cada vez el grupo acilo graso es dos carbonos menor. La β-oxidación es un proceso catabólico a través del cual los grupos acil-CoA intramitocondriales se transforman en acetil-CoA (grupo acilo del ácido acético), sustancia clave del metabolismo energético aeróbico, ya que es la sustancia alimentadora del ciclo de Krebs, vía fundamental para quemar combustibles.
En la imagen se aprecia de manera general un esquema de la β-oxidación, donde la oxidación del carbono β va seguida de la escición del enlace entre los carbonos α-β, con lo que se libera acetil-CoA y un acil graso-CoA dos carbonos más corto que el original, los carbonos separados para formar acetil-CoA están marcados con color violeta/rosa.
Etapas de la ruta: 
1era Reacción: En el primer paso se forma un doble enlace entre los carbonos βy αpor acción de una acil-CoA deshidrogenasa que transfiere los electronesal FAD, el doble enlace está en conformación trans (un doble enlace ∆ 2 -trans). 
2da Reacción: En el siguiente paso se agrega un –OH del agua al carbono βy se agrega un –H del agua al carbono α., la enzima se llama enoíl CoA hidratasa (las hidratasas agregan elementos del agua y el prefijo “en-” indica un doble enlace). 
3era Reacción: En el tercer paso de la β-oxidación, el grupo hidroxilo del carbono βse oxida a la cetona correspondiente por acción de la hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, en esta reacción, como en la conversión de la mayoría de los alcoholes a cetonas, los electrones se transfieren al NAD+ para formar NADH. 
4ta Reacción: En la última reacción de la secuencia, el enlace entre los carbonos β y α se separa por una reacción que une la coenzima A (CoASH) al carbono β y se libera acetil-CoA, esta es una reacción tiolítica (lisis se refiere a la rotura de un enlace, tio se refiere al azufre) catalizada por enzimas llamadas β-cetotiolasas. La liberación de dos carbonos del extremo carboxílico del acil-CoA original produce acetil-CoA y un acil-CoA dos carbonos más cortos que el original, es interesante señalar que la vuelta de la β–oxidación utiliza los mismos tipos de reacción que el ciclo del ATC para la conversión de succinato a oxaloacetato. 
En la imagen se observan las 4 reacciones de la β–oxidación, las cuales se repetirán hasta que un ácido graso de cadena par se convierta por completo en Acetil-CoA. 
El acil-CoA acortado repite estos cuatro pasos hasta que todos sus carbonos se convierten en acetil-CoA. Por tanto, la β-oxidación es una vuelta, más que un ciclo, en la última vuelta, la división del acil-CoA de cuatro carbonos (butiril-CoA) produce dos moléculas de acetil-CoA, por lo tanto, un ácido graso de cadena par, como el palmitoíl-CoA, que tiene 16 carbonos, se divide siete veces, produciendo siete moléculas de FAD(2H), siete de NADH y ocho de acetil-CoA.
Regulación:
La enzima más importante en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos es la Acetil~CoA-carboxilasa, esta enzima cataliza el primer eslabón (etapa limitante) en la síntesis de los ácidos grasos, de modo más preciso, limita el aporte de malonil~CoA, la molécula que aporta la unidad de dos átomos de carbono a la cadena de ácido graso en crecimiento. La actividad de Acetil~CoA-carboxilasa está determinada por el estado energético del organismo que se controla de manera conjunta y coordinada por tres señales: insulina (estimulando la síntesis), glucagón (induciendo la β-oxidación) y la adrenalina (favoreciendo la lipogénesis), así, el citrato incrementa la actividad de la carboxilasa; el palmitil~CoA y el AMP, inhiben la actividad carboxilasa.
Referencias:
Marks, Lieberman, & Peet. (2018). Bioquímica Médica Básica (5.a ed.). Wolters Kluwer.
Rodwell, V. W. (2015). HARPER BIOQUIMICA ILUSTRADA (30.a ed.). McGraw-Hill Education.
Nelson, D. L. (2019). PRINCIPIOS DE BIOQUÍMICA LEHNINGER (7.a ed.). Omega.
Lipólisis
Generalidades o visión general: La lipólisis consiste en la degradación gradual de los triacilgliceroles en sus componentes primarios, glicerol y ácidos grasos, tejidos como el hígado, el músculo esquelético y el cardiaco utilizan ácidos grasos como fuente preferencial para obtener energía, incluso el cerebro en situaciones especiales como ayuno prolongado puede utilizar cuerpos cetónicos procedentes de la degradación de los ácidos grasos como fuente de energía. La lipólisis es el proceso catabólico que permite la movilización de lípidos que constituyen la reserva de combustible en el tejido adiposo hacia los tejidos periféricos para cubrir las necesidades energéticas del organismo. Mediante la lipólisis los triglicéridos son hidrolizados liberando ácidos grasos y glicerol, los triglicéridos son hidrolizados a diacilglicerol y una molécula de ácido graso, luego el diacilglicerol se convierte en monacilglicerol y otro ácido graso, finalmente, el monoacilglicerol se hidroliza a glicerol y un tercer ácido graso, estas reacciones bioquímicas son inversas a lo lipogénesis, a la lipolisis también se le llama movilización de las grasas.
La lipolisis es estimulada por diferentes hormonas catabólicas como el glucagón, la epinefrina, la norepinefrina, la hormona del crecimiento y el cortisol, a través de un sistema de transducción de señale, la insulina disminuye la lipolisis.
Etapas de la ruta: 
La primera etapa constituye la separación de los ácidos grasos y el glicerol, mediante la hidrólisis enzimática de los esteres, catalizado por las lipasas, triacilglicerol lipasa, diacilglicerol lipasa y monoacilglicerol lipasa, el glicerol libe viaja por la sangre y es captado por el hígado y otros tejidos para degradarse mediante glucólisis o usarse en la gluconeogénesis. 
Los triacilgliceroles de quilomicrones y VLDL se hidrolizan por medio de la lipoproteína lipasa para formar lipoproteínas remanentes, la lipoproteína lipasa está localizada sobre las paredes de los capilares sanguíneos y anclada al endotelio mediante cadenas de proteoglucano con carga negativa de heparán sulfato. 
La lipasa hepática está unida a la superficie sinusoidal de células hepáticas, y la heparina también la libera, esta enzima no reacciona con facilidad con quilomicrones o VLDL, sino que participa en el metabolismo de remanente de quilomicrón y de HDL, tanto los fosfolípidos como la apo C-II se requieren como cofactores para la actividad de la lipoproteína lipasa, mientras que la apo A-II y la apo C-III actúan como inhibidores. 
La hidrólisis tiene lugar mientras las lipoproteínas están fijas a la enzima sobre el endotelio, el triacilglicerol se hidroliza de manera progresiva pasando por un diacilglicerol hasta un monoacilglicerol y, por último, hacia FFA más glicerol, algunos de los FFA liberados regresan a la circulación, fijos a albúmina, pero la mayor parte se transporta hacia el tejido. La lipoproteína lipasa cardíaca tiene una Km baja para triacilglicerol, alrededor de una décima parte de aquélla para la enzima en el tejido adiposo, esto permite que el suministro de ácidos grasos provenientes de triacilglicerol se redirija desde el tejido adiposo hacia el corazón en el estado de inanición cuando hay decremento del triacilglicerol plasmático. 
El receptor de VLDL tiene importancia en el suministro de ácidos grasos desde triacilglicerol de VLDL hacia adipocitos al unir VLDL y llevarla en contacto estrecho con la lipoproteína lipasa, en el tejido adiposo, la insulina induce la síntesis de lipoproteína lipasa en los adipocitos, y su translocación hacia la superficie luminal del endotelio capilar.
Regulación: La insulina inhibe la lipólisis en el tejido adiposo, el índice de liberación de FFA a partir del tejido adiposo está afectado por muchas hormonas que influyen sobre el índice de esterificación o el de lipólisis, la insulina inhibe la liberación de FFA a partir del tejido adiposo, lo cual va seguido por decremento de los FFA que circulan en el plasma. 
Una de las acciones principales de la insulina en el tejido adiposo consiste en inhibir la actividad de lipasa sensible a hormona, lo que disminuye la liberación no sólo de FFA sino también de glicerol, el tejido adiposo es considerablemente más sensible a la insulina que muchos otros tejidos, lo cual apunta al tejido adiposo como un sitio importante de acción de la insulina. 
Varias hormonas promueven la lipólisis, mientras que otras hormonas aceleran la liberación de FFA desde el tejido adiposo, e incrementan las cifras plasmáticas de FFA al aumentar el índice de lipólisis de las reservas de triacilglicerol, incluyen epinefrina, norepinefrina, glucagón, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormonas estimulantes de melanocitos (MSH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona de crecimiento (GH) y vasopresina. Muchas de éstas activan a la lipasa sensible a hormona, para que el efecto sea óptimo, casi todos estos procesos lipolíticos necesitan la presencia de glucocorticoides y hormonas tiroideas, estas hormonas actúan en una calidad facilitadora o permisivaen lo que se refiere a otros factores endocrinos lipolíticos
Referencias: