12 Inmunidad frente a microbios

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INMUNIDAD FRENTE A LOS MICROBIOS
El desarrollo de una enfermedad infecciosa en un sujeto supone interacciones complejas entre los microorganismos y el anfitrión. Los acontecimientos esenciales durante la infección son la entrada del microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos, la evasión de la inmunidad, y la lesión tisular o el deterioro funcional. Los microbios producen enfermedades debido a que matan a las células del huésped o liberan toxinas que pueden causar un daño, incluso cuando no exista una colonización extensa de los tejidos. No obstante, en algunas infecciones, la culpable del daño es la propia respuesta inmune del huésped. 
CARACTERISTICAS GENERALES
La defensa contra los microorganismos se lleva a cabo mediante mecanismos efectores de las inmunidades innatas y adaptativa. Como ya sabemos le sistema inmune innato proporciona la defensa inicial, mientras que el adaptativo se encarga de dar una respuesta más potente y duradera. El trabajo de ambas en conjunto es fundamental ya que muchos microorganismos han evolucionado para resistir los mecanismos innatos, por lo tanto la protección contra tales infecciones depende fundamentalmente de las respuestas adaptativas. 
El sistema inmunitario es capaz de responder de una forma concreta y especializada a las distintas clases de microbios para combatir con mayor eficacia a cada uno de los microorganismos infecciosos. La generación de los subgrupos de linfocitos T CD4+ efectores (Th1, Th2 y Th17) y la producción de diferentes isotipos de anticuerpos son ejemplos excelentes de la especialización de la inmunidad adaptativa. 
En la supervivencia y la patogenicidad de los microbios en un huésped influyen de forma importante la capacidad de los microbios de evadirse de los mecanismos efectores de la inmunidad o de resistirse a ellos. En otras palabras, el equilibrio entre las respuestas inmunitarias del huésped y las estrategias microbianas para resistirse a la inmunidad, a menudo determina los resultados de las infecciones. 
Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes en las que la respuesta inmune controla, pero no elimina, al microbio, y este sobrevive sin propagar la infección. La latencia es la característica de las infecciones producidas por varios virus, y por algunas bacterias intracelulares. En todas estas situaciones, si el sistema inmune del huésped se vuelve defectuoso por cualquier razón (tratamiento contra el cáncer, trasplante de órganos o la infección por HIV), el microbio latente puede reactivarse, lo que da lugar a una infección. 
En muchas infecciones, la lesión tisular y la enfermedad pueden deberse a la respuesta del huésped frente al microbio. La inmunidad como mecanismo de defensa, aunque suene contradictorio, también tiene el potencial de producir lesiones en el huésped sino es controlada. 
INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Las bacterias extracelulares pueden replicarse fuera de las células del anfitrión y lo hacen, por ejemplo, en la sangre, los tejidos conjuntivos y los espacios hísticos constituidos por las luces de las vías respiratorias o el intestino. En primer lugar estas bacterias provocan una inflamación que conlleva la destrucción del tejido en el foco de la infección. En segundo lugar, muchas de estas bacterias producen toxinas, las cuales pueden ser endotoxinas (componentes estructurales de la bacterias), o exotoxinas (sustancias secretadas por las bacterias). Un ejemplo de endotoxina seria el LPS de las bacterias Gram (-), un potente activador de macrófagos y células dendríticas. Por otro lado, muchas exotoxinas son citotóxicas, infieren en las funciones celulares normales o estimulan la producción de citoquinas que son las que producen la enfermedad. 
MECANISMOS DE INMUNIDAD INNATA FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
Los principales mecanismos innatos de defensa contra estos microbios son:
· Activación del complemento: el péptidoglucano de las bacterias Gram (+) activa la vía alternativa del complemente sin anticuerpos. El LPS de las Gram (-) también activa esta vía. Las bacterias que expresan la manosa en su superficie pueden unirse a la lectina fijadora de manosa, que activa la vía de la lectina. En resumen, como ya hemos visto, un resultado de la activación del complemento es la opsonización y la promoción de la fagocitosis de las bacterias. 
· Activación de fagocitos e inflamación: los fagocitos usan los receptores de manosa y los receptores basurero para reconocer bacterias extracelulares, y usan receptores Fc y receptores para el complemento para reconocer bacterias opsonizadas con anticuerpos y proteínas del complemento, respectivamente. Los receptores de manosa y basurero promueven la fagocitosis; los TLR promueven actividades microbicidas; y los receptores Fc y del complemento promueven la fagocitosis y la activación de fagocitos. Respecto a la inflamación, las células dendríticas y fagocitos que son activadas por los microbios secretan citosinas, que inducen respuestas inflamatorias y reclutan leucocitos que ingieren y destruyen microbios. 
MECANISMOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES
La inmunidad humoral es una respuesta inmunitaria protectora importante contra las bacterias extracelulares y actúa bloqueando la infección, eliminando microbios y neutralizando toxinas. Los anticuerpos son dirigidos contra antígenos de la pared celular, toxinas secretadas y asociadas a células que pueden ser polisacáridos o proteínas. Los polisacáridos son antígenos T independientes y la inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra estos antígenos presentes en bacterias capsuladas. Los mecanismos efectores usados por los anticuerpos para combatir a estas infecciones son la neutralización (mediada por IgG, IgA e IgM), opsonización (mediada por algunas subclases de IgG) y fagocitosis, y la activación del complemento por la vía clásica (mediada por IgG e IgM). 
Los antígenos proteicos activan los linfocitos T CD4+, que producen citoquinas que inducen la inflamación local, aumentan las actividades fagocíticas y microbicidas de los macrófagos y los neutrófilos, y estimulan la producción de anticuerpos. Las respuestas Th17 inducidas por estos microbios reclutan neutrófilos y monocitos que promueven la inflamación en los sitios de infección. Las bacterias también inducen respuestas Th1, y el IFN-γ producido por esos linfocitos activa macrófagos para que destruyan microbios fagocitados y también puede estimular la producción de isotipos de anticuerpos opsonizadores y fijadores de complemento. 
EFECTOS LESIVOS DE LAS REPUESTAS INMUNES 
Las principales consecuencias lesivas de las respuestas del huésped a las bacterias extracelulares son la inflamación crónica y el shock séptico. Las especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas producidas por los neutrófilos y macrófagos que participan en la inmunidad, pueden provocar lesión tisular. No obstante, estas reacciones inflamatorias son habitualmente autolimitadas y controladas. Por otro lado, las citoquinas secretadas por los leucocitos también estimulan la producción de proteínas de fase aguda y causan manifestaciones sistemáticas de infección. 
El shock séptico es una consecuencia patológica grave de la infección por algunas bacterias extracelulares, y se debe principalmente a las citoquinas (principalmente TNF, IL-6 e IL-1) producidas por macrófagos activados por LPS y los péptidoglucanos bacterianos. 
Ciertas toxinas bacterianas son capaces de estimular a todos los clones de linfocitos T de un huésped, tales toxinas se conocen como SUPERANTÍGENOS, porque se parecen a los antígenos que se unen al TCR y a las moléculas del MHC II (aunque no en la hendidura de unión a los péptidos). La consecuencia de esta activación intensa e inespecífica de linfocitos T, genera mucha cantidad de citoquinas que también pueden causar un síndrome inflamatorio sistémico.
Una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral a la infección bacteriana puede ser la generación de anticuerposcausantes de enfermedad. Un ejemplo es la fiebre reumática, una enfermedad infecciosa de la faringe mediada por algunos tipos de estreptococos, que desencadena la producción de anticuerpos contra la proteína dela pared bacteriana (proteína M). Algunos de estos anticuerpos muestran reactividad cruzada con proteínas miocárdicas y se depositan en el corazón, y después provocan la inflamación (carditis). 
 
EVASIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LAS BACTERIAS EXTRACELULARES
El mecanismo más importante de la defensa bacteriana frente a la inmunidad humoral es la variación antigénica de los antígenos de superficies. En la bacteria Escherichia coli unos de sus antígenos de superficie son unas proteínas llamadas pilinas, que forman vellosidades que le ayudan a la bacteria a adherirse a las células del huésped. Los genes que expresan la pilina experimentan conversiones génicas extensas, pudiéndose producir una progenie que exprese 106 moléculas de pilina con propiedades antigénicas diferentes. Esta capacidad ayuda a las bacterias a escapar del ataque de anticuerpos específicos frente a las pilinas. 
INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIAS INTRACELULARES
Una característica de las bacterias intracelulares es su capacidad para sobrevivir e incluso replicarse en el interior de los fagocitos. Dado que estos microorganismos pueden encontrar un nicho donde son inaccesibles a los anticuerpos circulantes, su erradicación requiere la participación de la inmunidad celular. 
MECANISMOS DE INMUNIDAD INNATA FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
La respuesta innata está mediada, sobre todo, por los fagocitos y los linfocitos NK. Los fagocitos intentarán ingerir y destruir a estos microbios, pero las bacterias intracelulares patogénicas son resistentes a la degradación dentro de los fagocitos. Las bacterias intracelulares activan los linfocitos NK, estimulando la expresión de ligandos activadores de NK en las células infectadas, y la síntesis en los macrófagos y las células dendríticas de IL-12 e IL-15, ambas citoquinas inductoras de NK. Estas células sintetizan IFN-γ, que, a su vez, activa los macrófagos y favorece la eliminación de las bacterias fagocitadas. Sin embargo, la inmunidad innata es, en general, incapaz de erradicar estas infecciones y los linfocitos NK solo proporcionan una defensa inicial que requiere la contribución de la inmunidad adaptativa. 
MECANISMOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES
La principal respuesta inmunitaria protectora es la inmunidad mediada por linfocitos T. como vimos antes, la inmunidad celular consta de dos tipos de reacciones: los linfocitos T CD4+ que reclutan los fagocitos y los activan a través de las acciones de ligando para el CD40 y el IFN-γ, lo que provoca la muerte de los microbios fagocitados, ya que induce a los fagocitos para que produzcan varias sustancias microbicidas (ROS, RNS y enzimas líticas), y los linfocitos CD8+ que matan a las células infectadas. La respuesta mediada por los LT CD8+ se produce si las bacterias fagocitadas se transportan desde el fagosoma al citosol de las células infectadas. En el citoplasma, los microbios ya no son accesibles a los mecanismos microbicidas de los fagocitos y, para erradicar la infección, las células infectadas deben ser eliminadas por los LTc. De este modo, los LTh que activan macrófagos y los LTc funcionan en colaboración de la defensa contra bacterias intracelulares. 
EFECTOS LESIVOS DE LAS REPUESTAS INMUNES 
La activación del macrófago que se produce por los microbios intracelulares es capaz de causar lesiones tisulares. Como las bacterias intracelulares han evolucionado para resistirse a ser eliminadas, a menudo persisten durante periodos largos y causan un estímulo antigénico crónico y la activación de LT y del macrófago, lo que puede dar lugar a una inflamación granulomatosa, una infección que se acompaña de un deterioro funcional causado por necrosis tisular y la fibrosis. 
La tuberculosis es un ejemplo de una infección bacteriana intracelular en la que coexiste la inmunidad protectora y la hipersensibilidad patológica, y en donde la respuesta del huésped contribuye significativamente al trastorno. Los bacilos de Mycobacterium tuberculosis se multiplican en los pulmones y causan una infección leve que es contenida por los macrófagos alveolares. Sin embargo, este patógeno es capaz de sobrevivir dentro de los macrófagos, porque los componentes de su pared celular inhiben la fusión de las vesículas fagocíticas con los lisosomas. Debido a esto se producirá una activación continua de linfocitos T que lleva a la formación de granulomas que generan una necrosis que se debe a los productos del macrófago como enzimas lisosómicas y ROS. Son estos granulomas necróticos y la fibrosis las principales causas de lesión tisular y de enfermedad clínica en la tuberculosis. 
EVASIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LAS BACTERIAS INTRACELULARES
Las bacterias intracelulares han elaborado varias estrategias para resistirse a la fagocitosis:
· Inhibición de la fusión de los fagosomas con los lisosomas o su escape al citosol: en ambos casos las bacterias logran evitar los mecanismos microbicidas de los lisosomas. 
· Inactivación directa de sustancias microbicidas: las bacterias poseen componentes que ayudan a desintoxicar o desactivar los ROS.
La resistencia a la fagocitosis también es la razón por la cual estas bacterias tienden a provocar infecciones crónicas que pueden durar años y que son difíciles de erradicar. 
El resultado final dependerá de quien gane la batalla, los mecanismos microbicidas de los macrófagos estimulados por LT o la resistencia de los microorganismos. 
INMUNIDAD FRENTE A HONGOS 
El deterioro de la inmunidad es el factor predisponente más importante de la micosis con relevancia clínica. Respecto a esto, se han observado frecuentemente un aumento de las infecciones micóticas oportunistas en pacientes inmunodeprimidos. 
Los diferentes hongos que infectan al ser humano pueden vivir en los tejidos extracelulares o en el interior de los fagocitos. Por lo tanto, las respuestas inmunes frente a ellos suelen ser combinaciones de las inducidas por bacterias intra y extracelulares. 
INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA FRENTE A LOS HONGOS
Los principales mediadores de la inmunidad innata contra los hongos son los neutrófilos y los macrófagos. Los fagocitos y las células dendríticas reconocen a los hongos a través del TLR y de receptores de tipo lectina denominados dectinas. Los neutrófilos liberan sustancias microbicidas (ROS, enzimas) y fagocitan al hongo para su lisis. Ciertos hongos inhiben la producción de citoquinas de los macrófagos y también pueden inhibir su activación. 
La inmunidad celular es el principal mecanismo de inmunidad adaptativa contra las infecciones micóticas. Muchos hongos extracelulares desencadenan fuertes respuestas Th17, dirigidas por células dendríticas que interaccionan con glucanos micóticos gracias al receptor de dectina e inducen la producción de citoquinas inductoras de dicho perfil (IL-6, IL-23) en las DC. Estos linfocitos Th17 como vimos, estimulan la inflamación y los neutrófilos y monocitos reclutados destruyen los hongos. Las respuestas Th1 protegen frente a las infecciones micóticas intracelulares, pero estas respuestas puede desencadenar una inflamación granulomatosa, que es causa importante de lesión tisular. 
Los hongos también desencadenan la producción de anticuerpos específicos que tienen un valor protector. 
INMUNIDAD FRENTE A VIRUS
Los virus son microorganismos intracelulares obligados que viven dentro de las células, usando componentes del ácido nucleico y la maquinaría sintética de proteínas del anfitrión para replicarse y diseminarse. Tras entrar en las células, el virus puede causar una lesión tisular y enfermedad por cualquiera de diversos mecanismos. La replicación vírica interfiere con la síntesis y función de las proteínas celulares normales, y lleva a la lesión y, finalmente, a la muerte de la célula infectada (infección lítica). 
La infección se impide con interferones del tipoI como parte de la inmunidad innata, y los anticuerpos neutralizadores contribuyen a la inmunidad adaptativa. Una vez que se establece la infección, las células infectadas son eliminadas por los linfocitos NK en la respuesta innata y los LTc en la respuesta adaptativa.
INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS
Los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus son la inhibición de la infección por los interferones del tipo I y la muerte de las células infectadas por los linfocitos NK. La infección provocada por muchos virus se asocia a la producción de interferones del tipo I en las células infectadas, especialmente en las células dendríticas. Una de las vías que desencadenan la producción de IFN tipo I es el reconocimiento de ARN y del ADN víricos por los TLR endosómicos y la activación de receptores citoplasmáticos del tipo RIG por el ARN vírico. Estas vías convergen en la activación factores de transcripción que estimulan la transcripción del gen del interferón. Los interferones del tipo I inhiben la replicación vírica en las células infectadas y sin infectar, al inducir un “estado antivírico”. 
Los linfocitos NK matan a las células infectadas por diversos virus antes de que se desarrollen las respuestas inmunitarias adaptativas. Los linfocitos NK también reconocen a las células infectadas en las que el virus ha inhibido la expresión del MHC I, como un mecanismo de escape de los LTc, porque la falta de la clase I libera a los linfocitos NK de u n estado normal de inhibición
INMUNIDAD ADAPTATIVA FRENTE A LOS VIRUS
La inmunidad adaptativa contra las infecciones víricas está mediada por anticuerpos, que bloquean la unión y entrada del virus en las células del anfitrión, y por los LTc, que eliminan la infección, matando a las células infectadas. Los anticuerpos son eficaces contra los virus solo durante el estadio extracelular de las vidas de estos microbios, es decir, antes de que infecten a las células del anfitrión o cuando se liberen de las células infectadas por gemación, o si las células son lisadas. Estos anticuerpos antivíricos se unen a la cubierta vírica o a antígenos de la cápside y funcionan, sobre todo, como anticuerpos neutralizadores para impedir la unión del virus y su entrada en las células del anfitrión. Además de la neutralización, los anticuerpos pueden opsonizar las partículas víricas y promover su eliminación por los fagocitos. La activación del complemento también puede intervenir en la inmunidad vírica mediada por los anticuerpos, sobre todo al promover la fagocitosis y, posiblemente, la lisis directa de los virus con envolturas lipídicas. De este modo, los anticuerpos impiden la infección inicial y la propagación entre las células. 
La eliminación del virus que reside dentro de las células está mediada por los LTc, que matan a las células infectadas. La mayoría de los LTc específicos frente a los virus son linfocitos T CD8+ que reconocen péptidos víricos citosólicos, habitualmente sintetizados dentro de la célula, presentados por moléculas de la clase I del MHC. Si la célula infectada es una célula tisular y no una célula presentadora de antígenos, como una célula dendrítica, la célula infectada puede ser fagocitada por la célula dendrítica, que procesa los antígenos víricos y los presenta a los linfocitos T CD8+ vírgenes (presentación cruzada). Como hemos visto, la diferenciación completa de los LT CD8+ requiere, a menudo, citosinas producidas por LT CD4+ o coestimuladores expresados en las células infectadas. 
Si bien los efectos antivíricos de los LTc se deben, sobre todo, a la muerte de las células infectadas, otros mecanismos son la activación de las nucleasas dentro de las células infectadas que degradan los genomas víricos y la secreción de citosinas como el IFN-γ, que activa los fagocitos y puede tener cierta actividad antivírica.
Muchos virus son capaces de alterar sus antígenos de superficie, como las glucoproteínas de la cubierta, y de escapar así al ataque de los anticuerpos. Sin embargo, las células infectadas pueden producir algunas proteínas víricas que son invariantes, de manera que la defensa mediada por los LTc continúa siendo eficaz contra tales virus.
En las infecciones latentes, el ADN vírico persiste en las células del anfitrión, pero el virus no se replica ni mata a las células infectadas. Se generan LTc que pueden controlar la infección, pero no erradicarla. Como resultado de ello, el virus persiste en las células infectadas, a veces durante toda la vida del sujeto. Cualquier deficiencia en la respuesta inmunitaria del anfitrión puede dar lugar a la reactivación de la infección latente. 
En algunas infecciones víricas, la lesión tisular puede deberse a los LTc. Algunas proteínas víricas contienen secuencias de aminoácidos que también están presentes en algunos antígenos propios. Se ha propuesto que, gracias a esta «imitación molecular», la inmunidad antivírica puede llevar a respuestas inmunitarias contra antígenos propios.
EVASIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LOS VIRUS
· Los virus pueden alterar sus antígenos y así dejar de ser dianas de las respuestas inmunitarias. Los antígenos afectados suelen ser las glucoproteínas de la superficie, que son reconocidas por los anticuerpos. Los principales mecanismos de la variación antigénica son las mutaciones puntuales y la mezcla de genomas ARN (en virus ARN), lo que lleva a una deriva antigénica y un cambio antigénico. El virus de la gripe que habita normalmente en diferentes especies de anfitriones puede recombinarse en las células del anfitrión, y estos virus con mezcla pueden diferir mucho de las cepas prevalente.
· Algunos virus inhiben la presentación de antígenos proteicos asociados al MHC I. Como resultado de ello, las células infectadas por tales virus no pueden ser reconocidas ni muertas por los CTL CD8+. Los linfocitos NK pueden haber evolucionado como una adaptación a esta estrategia evasiva vírica, porque a los linfocitos NK los activan células infectadas, especialmente sin moléculas de la clase I del MHC. No obstante, algunos virus pueden producir proteínas que actúan como ligandos para los receptores inhibidores de los linfocitos NK y así inhiben su activación. 
Mecanismos por los que los virus inhiben el procesamiento del antígeno y su presentación
· Algunos virus producen moléculas que inhiben la respuesta inmunitaria. Las proteínas ligadoras de citosinas pueden actuar como antagonistas competitivos de las citosinas. El virus de Epstein-Barr produce una proteína que es homóloga a la citosina IL-10, que inhibe la activación de los macrófagos y de las células dendríticas y puede así suprimir la inmunidad celular. 
· Algunas infecciones víricas crónicas se asocian al fracaso de las respuestas de los LTc, lo que permite persistir a los virus. Esto tipo de deficiencia inmunitaria puede deberse a la activación de vías inhibidoras del linfocito T, como la vía del PD-1, que normalmente funciona para mantener la tolerancia del linfocito T frente a los antígenos propios. De este modo, los virus pueden haber evolucionado para explotar los mecanismos normales de la regulación inmunitaria y activar estas vías en los linfocitos T. Este fenómeno se ha llamado agotamiento, lo que implica que las respuestas inmunitarias contra los virus se inician, pero después se clausuran prematuramente.
· El virus puede infectar y matar o inactivar a linfocitos T inmunocompetentes. El ejemplo obvio es el VIH, que sobrevive infectando y eliminando linfocitos T CD4+, los inductores clave de las respuestas inmunitarias a los antígenos proteínicos.
INMUNIDAD FRENTE A PARÁSITOS
En la terminología de las enfermedades infecciosas, una infección parasitaria es aquella producida por parásitos de animales, como los protozoos, los helmintos y los ectoparásitos (p. ej., garrapatas y ácaros). En la actualidad, estos parásitos son responsables de una morbilidad y una mortalidad superiores a las generadas por cualquier otra clase de microorganismo infeccioso.
La mayoría de los parásitos tienen ciclosvitales complejos, una parte de los cuales tiene lugar en el ser humano (o en otros vertebrados), mientras que el resto depende de anfitriones intermedios, como las moscas, las garrapatas o los caracoles. El ser humano suele infectarse a través de las picaduras de los anfitriones intermedios infectados o al compartir un hábitat determinado con ese anfitrión intermedio. 
La mayoría de las infecciones parasitarias son crónicas, dadas la debilidad de las defensas inmunitarias innatas contra ellas y la capacidad de los parásitos para evitar o resistirse a la eliminación a través de las respuestas inmunitarias adaptativas. Además, muchos antibióticos antiparasitarios no erradican con eficacia estos microorganismos. 
INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS PARÁSITOS
La respuesta inmunitaria innata más importante frente a los protozoos es la fagocitosis, pero muchos de estos parásitos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden replicarse en el interior de los macrófagos. Algunos protozoos expresan moléculas de superficie que reconocen los TLR y activan los fagocitos. Los fagocitos también pueden atacar a los parásitos helmintos y secretar sustancias microbicidas para matar a los microorganismos que son demasiado grandes para ser fagocitados. Sin embargo, muchos helmintos tienen cubiertas gruesas que los hacen resistentes a los mecanismos microbicidas de los neutrófilos y los macrófagos, y son demasiado grandes para ser ingeridos por los fagocitos. Por último, Algunos helmintos pueden activar la vía alternativa del complemento.
INMUNIDAD ADAPTATIVA FRENTE A LOS PARÁSITOS
Los protozoos patógenos han evolucionado, en general, para sobrevivir en el interior de las células del anfitrión, por lo que la inmunidad que protege frente a estos organismos depende de mecanismos similares a los que intervienen en la eliminación de las bacterias intracelulares y los virus. Por otro lado, los metazoos como los helmintos sobreviven en los tejidos extracelulares, por lo que su eliminación depende, a menudo, de tipos especiales de respuestas de anticuerpos.
El principal mecanismo de defensa contra los protozoos que sobreviven en el interior de los macrófagos es la inmunidad celular, en especial la activación de los macrófagos por las citocinas sintetizadas por los linfocitos Th1. La infección de Leishmania major, un protozoo que sobrevive en el interior de los endosomas de los macrófagos, es el ejemplo mejor conocido de cómo el predominio de las respuestas Th1 o Th2 determina la resistencia o propensión a la enfermedad. La resistencia a la infección se asocia a la activación de linfocitos T CD4+ Th1 específicos frente a Leishmania, que producen IFN-γ, y así activan los macrófagos para destruir a los parásitos intracelulares. Por el contrario, la activación de los linfocitos Th2 por los protozoos da lugar a un aumento de la supervivencia del parásito y a una exacerbación de las lesiones debido a las acciones supresoras sobre el macrófago de las citosinas Th2, sobre todo de la IL-4. 
Los protozoos que se replican dentro de varias células del anfitrión y lisan estas células estimulan respuestas de anticuerpos y LTc específicos, similares a los virus citoplasmáticos. Un ejemplo de tales organismos es el parásito del paludismo, que reside, sobre todo, en los eritrocitos y en los hepatocitos durante su ciclo vital. Se sabe que las respuestas de LTc contra los parásitos que residen en los hepatocitos son una defensa importante contra la propagación de estos protozoos intracelulares. Además, se ha demostrado que la citosina IFN-γ protege frente a muchas infecciones por protozoos, como el paludismo, la toxoplasmosis y la criptosporidiosis.
La defensa contra muchas infecciones helmínticas está mediada por la activación de los linfocitos Th2, lo que da lugar a la producción de anticuerpos IgE y a la activación de los eosinófilos. Los helmintos estimulan la diferenciación de los linfocitos T CD4+ cooperadores vírgenes en el subgrupo Th2 de células efectoras, que secretan IL-4 e IL-5. La IL-4 estimula la producción de IgE, que se une al receptor para el Fcε de los eosinófilos y los mastocitos, y la IL-5, que estimula el desarrollo de los eosinófilos y activa los eosinófilos. Las acciones combinadas de los mastocitos y los eosinófilos también contribuyen a la expulsión de los parásitos del intestino, lo que se llama inmunidad de barrera. 
EFECTOS LESIVOS DE LAS REPUESTAS INMUNES A PARÁSITOS
Algunos parásitos y sus productos inducen la aparición de respuestas granulomatosas con la fibrosis asociada. Los huevos de Schistosoma mansoni depositados en el hígado estimulan a los linfocitos T CD4+ que, a su vez, activan los macrófagos e inducen la formación de granulomas alrededor de los huevos. Estos granulomas sirven para contener a los huevos, pero la intensa fibrosis asociada a esta respuesta inmunitaria celular crónica provoca una alteración del flujo venoso hepático, hipertensión portal y cirrosis
Las infestaciones parasitarias crónicas y persistentes suelen asociarse a la formación de complejos de antígenos parasitarios y anticuerpos específicos. Estos complejos pueden depositarse en los vasos sanguíneos, con el desarrollo de una vasculitis, o en los glomérulos renales, con la consiguiente nefritis. 
EVASIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LOS PARÁSITOS
Los parásitos evitan la inmunidad protectora reduciendo su capacidad inmunógena e inhibiendo las respuestas inmunitarias del anfitrión. 
· Durante sus ciclos vitales en los anfitriones vertebrados, los parásitos cambian sus antígenos de superficie. Pueden hacerlo por modificación de la expresión antigénica específica de estadio, de forma que, durante los estadios de madurez del parásito en los tejidos, los antígenos producidos no son iguales a los de las fases infecciosas. La otra forma y más notable ejemplo de variación antigénica de los parásitos es la modificación continua de los principales antígenos de superficie. Por tanto, cuando el anfitrión comienza a formar anticuerpos contra el parásito, el organismo que está creciendo ya tiene una composición antigénica distinta. 
· Los parásitos protozoos pueden esconderse del sistema inmunitario viviendo dentro de las células del anfitrión o elaborando quistes resistentes a los efectores inmunitarios.
· Los parásitos también pueden perder sus cubiertas antigénicas, bien de forma espontánea o después de unirse a anticuerpos específicos. La pérdida de los antígenos vuelve a los parásitos resistentes a posteriores ataques mediados por anticuerpos.
· Los parásitos inhiben las respuestas inmunitarias del anfitrión, mediante anergias de los linfocitos T ante los antígenos parasitarios o mediante la estimulación de la aparición de linfocitos T reguladores, que suprimen la respuesta inmunitaria lo suficiente para permitir la persistencia de los parásitos. En el paludismo y la tripanosomiasis aparece una inmunodepresión más inespecífica y generalizada, que se ha atribuido a la síntesis de citocinas inmunosupresoras por los macrófagos activados y los linfocitos T, así como a deficiencias en la activación de los linfocitos T.