PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (16)

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TEJIDOS
Cátedra de Química Biológica-FBCB-
UNL. 
Año 2018 
TEJIDO ADIPOSO
TEJIDO NERVIOSO
TEJIDO
CONECTIVO
TEJIDO MUSCULAR
TEJIDO EPITELIAL
SANGRE
CARTILAGO
TEJIDO OSEO
METABOLISMO ESPECIFICO DE LOS TEJIDOS
FUENTES DE ENERGIA PARA LA CONTRACCION MUSCULAR
CICLO DE CORI
CAMBIOS RELATIVOS DE LOS PARAMETROS 
METABOLICOS DURANTE EL INICIO DE LA INANICION
CONDICIONES QUE AFECTAN EL CONTENIDO DE TG 
EN MÚSCULO CARDÍACO
 Ayuno
 Diabetes y dieta grasa
 Hipo e Hipertiroidismo
 Catecolaminas
 Hipoxia
 Alcohol 
 Dietas con AG de 
cadena larga
 Diabetes 
+Hipofisectomía
 Diabetes + insulina
 Ejercicio
TRANSPORTADORES DE SUSTRATOS EN MUSCULO 
CARDIACO
Glatz y col. PLEFA 88: 71-77 (2013)
En condiciones normales, tanto CD36 como GLUT4 están distribuidos
aproximadamente por igual entre los endosomas y el sarcolema.
En el estado (pre) diabético, hay un cambio en la localización de CD36 desde los
endosomas hasta el sarcolema (paso 1), lo que resulta en una mayor absorción de
ácidos grasos y almacenamiento de ácidos grasos en triacilgliceroles (TAG, paso 2).
Los ácidos grasos se convierten en el sustrato principal para la producción de energía
(paso 3). Posteriormente, metabolitos de ácidos grasos tales como diacilgliceroles y
ceramidas inhiben la señalización de insulina y la translocación de GLUT4 desde los
endosomas al sarcolema se altera (paso 4), dando como resultado un consumo
reducido de glucosa y una menor incorporación al glucógeno (paso 5). En esa etapa,
el músculo se ha vuelto resistente a la insulina.
Vías y puntos regulados del metabolismo de sustratos 
miocárdicos
Stanley WC y col. Physiol. Rev. 85: 1093-1129 (2005)
La ruta glucolítica convierte glucosa 6-fosfato y NAD en piruvato y NADH y genera dos ATP por cada molécula de
glucosa. El NADH y el piruvato formados en la glucólisis se introducen en la matriz mitocondrial para generar CO2 y
NAD y completan el proceso de la glucólisis oxidativa aeróbica o se convierten en lactato y NAD en el citosol
(glucólisis no oxidativa).
El corazón sano no isquémico es un consumidor neto de lactato incluso en condiciones de máxima potencia
cardíaca. El miocardio se convierte en un productor neto de lactato solo cuando hay aceleración de la glucólisis
frente a la oxidación alterada del piruvato, como ocurre con la isquemia o la diabetes mal controlada. El transporte
de lactato a través del sarcolema cardíaco se ve facilitado por el transportador de ácido monocarboxílico-1 (MCT-1).
El transporte de glucosa a los cardiomiocitos está regulado por el gradiente de glucosa transmembrana y el
contenido de transportadores de glucosa en el sarcolema (principalmente GLUT-4 y, en menor medida, GLUT-1).
Hay una translocación de transportadores de glucosa de vesículas intracelulares a la membrana del sarcolema en
respuesta a estimulación de insulina, demanda de trabajo aumentada o isquemia, que aumenta la capacidad de
membrana para el transporte de glucosa y la velocidad de captación de glucosa.
Una fuente adicional de glucosa 6-fosfato para el corazón son las reservas de glucógeno intracelular. El contenido
de glucógeno en el corazón es relativamente pequeño y tiene un recambio relativamente rápido. Las
concentraciones de glucógeno se incrementan por un suministro elevado de sustrato exógeno y/o
hiperinsulinemia, y la glucogenólisis se activa por estimulación adrenérgica (p. Ej., Aumentos de cAMP y Ca2).
Kraegen y col. Modificado. Exp. Clin. Endoc. Diabetes 109 (2001)
Posibles mecanismos del metabolismo de glucosa y lípidos en 
celular muscular esquelética
La acumulación de lípidos musculares puede manifestarse como un aumento de los niveles de
triglicéridos almacenados o de long chain de cadena larga (LCACoAs) citosólicos. Estos pueden
influir en el metabolismo de forma aguda cambiando la disponibilidad del sustrato o alterando
actividades enzimáticas claves mediante regulación alostérica (p. Ej., Glucógeno sintasa GS).
La oxidación de AGL mitocondrial puede influir en la oxidación de la glucosa a través del clásico
ciclo de Randle. Los cambios en los niveles de ácidos grasos específicos como resultado de la
acumulación de AGL (p. Ej., Diacilglicerol específico (DAG) pueden alterar las vías de señalización
de la insulina mediante la activación de la proteína cinasa Cs (PKC) y/o cambiar la expresión génica
al actuar como ligandos para los activadores de la transcripción.
Una posibilidad adicional es la generación de ceramidas que se ha demostrado que inhiben la
síntesis de glucógeno. Malonyl CoA puede regular negativamente la transferencia mitocondrial de
LCACoAs, en algunas circunstancias altos niveles de malonil CoA pueden conducir a la
acumulación de LCACoAs citosólicos
Glucosa + insulina
Inactividad
Falta de 
combustible
Contracción 
muscular
Malonil- CoA -+
ACC es sensor y Malonil-CoA es la señal
MALONIL-CoA EN MÚSCULO ESQUELÉTICO
Ruderman y col. Modificado. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
Mecanismo de detección y señalización de Malonil-CoA en el músculo esquelético.
El malonil-CoA es un componente de un mecanismo de detección y señalización de
combustible que responde a los cambios en la disponibilidad de glucosa y gasto de energía.
Por lo tanto, cuando el músculo está provisto de un exceso de glucosa y otros combustibles
como los ácidos grasos, o no utiliza glucosa disponible debido a la inactividad, los niveles de
malonil-CoA aumentan.
A la inversa, los niveles de malonil-CoA disminuyen cuando el músculo se priva de glucosa, o
el consumo de energía se incrementa por la contracción.
En el mecanismo propuesto, acetil-CoA carboxilasa funciona como el sensor y malonil-CoA es
la señal.
ISOFORMAS DE ACETIL-CoA CARBOXILASA CITOSÓLICA (ACC)
ACCa o ACC1 ACCb o ACC2
Masa molecular 265 kDa 275-280 kDa
Km acetil-CoA (nM) 74 167
Posible secuencia de unión a 
mitocondria en NH2 terminal
No Si
Rol Síntesis AG SI ?
Rol Oxidación AG ? SI
Localización Hígado, adiposo, 
glándula mamaria
Corazón, Musc. 
esquelético
Actividad alterada en 
diferentes situaciones 
nutricionales
SI (hígado) No (músculo)
Ruderman y col. Modificado. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
CONTROL DE LA ISOFORMA 2 (β) DE ACC Y DE 
MALONIL-CoA EN MÚSCULO ESQUELÉTICO
Ruderman y col. Modificado. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
ACCβ o 2 está regulada por fosforilación-desfosforilación [AMP-quinasa (AMPK) y fosfatasas]
y por cambios en la concentración citosólica de citrato.
Se ha sugerido que la actividad de ACCβ también se rige por el suministro de su sustrato,
acetil-CoA citosólico y por la concentración citosólica de long chain de cadena larga (LCFA-
CoA), un inhibidor alostérico.
Cuando en el músculo se presenta un exceso de ácido graso libre (AGL) (en presencia de
glucosa), se cree que el mecanismo de autorregulación de la glucosa permanece e incluso
puede mejorarse, pero la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos por la glucosa no es
tan marcada. Esto se debe a que el aumento de LCFA-CoA citosólico que acompaña a un
exceso de AGL inhibe alostésicamente ACC, disminuyendo así la formación de malonil-CoA y
compite con malonil-CoA por la unión a CPT I.
CITRATO COMO REGULADOR DEL ESTADO ENERGÉTICO 
DEL MÚSCULO Y REGULADOR DE ACC2 o β
Ruderman y col. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
El citrato se forma en las mitocondrias por la reacción de acetil-CoA y oxaloacetato (OAA). Entra en el
citosol a cambio de malato a través del transportador de ácido tricarboxílico. La acetil-CoA para la
reacción de citrato sintasa (CS) puede derivarse de la oxidación de piruvato (Pyr) y/o acetoacetato (Acac),
El OAA puede derivarse por carboxilación de piruvato y/o oxidación de malato. La glucosa es necesaria
para estos eventos porque genera tanto el piruvato como el NADH necesarios para convertir el OAA
citosólico en malato. El OAA citosólico puede derivarse de la transaminación deaspartato con piruvato y
como producto de la reacción ATP CL.
MECANISMO DUAL DE LA REGULACIÓN DE LA GLICOLISIS Y 
LA OXIDACIÓN DE AG EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO
Ruderman y col. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
El papel aparentemente central del citrato citosólico en el mecanismo de detección y señalización de combustible de
malonil-CoA lo vincula al concepto de ciclo de glucosa-ácido graso propuesto por Randle y colaboradores, sobre la
base de estudios en músculo cardíaco. De acuerdo con el concepto del ciclo de Randle, los aumentos de ácidos grasos
u oxidación de cuerpos cetónicos elevan las concentraciones de acetil CoA y NADH en las mitocondrias, lo que
conduce a la inhibición del metabolismo de la glucosa en piruvato deshidrogenasa y, en presencia de glucosa, a
aumentos en la concentración mitocondrial y posteriormente citosólica de citrato. El aumento del citrato citosólico a su
vez frena la glucólisis a nivel de la fosfofructocinasa. Esto disminuye aún más el uso de glucosa como combustible,
aunque en realidad puede aumentar la incorporación de glucosa al glucógeno. El aumento en la concentración de
citrato es una señal en la célula muscular de que tiene un exceso de combustible para sus necesidades inmediatas.
De acuerdo con la hipótesis propuesta, el efecto preciso de dicho aumento en el citrato dependerá de los combustibles
presentes en exceso. Cuando se trata principalmente de glucosa el aumento de citrato restringe la oxidación de los
ácidos grasos (a través de malonil-CoA) y el uso posterior de la glucosa como combustible. En otras palabras, un
mecanismo autorregulador de glucosa acompaña a la regulación de la oxidación de ácidos grasos por malonil-CoA.
Por el contrario, cuando el músculo se presenta con un exceso de ácido graso libre (AGL) (en presencia de glucosa), se
cree que el mecanismo de autorregulación de la glucosa permanece e incluso puede mejorarse, pero que la inhibición
de la oxidación de los ácidos grasos por la glucosa no ser tan marcado
EFECTO DE LA INSULINA Y LA GLUCOSA SOBRE EL 
DESTINO DE LOS LCFA CoA EN MÚSCULO ESQUELÉTICO
Ruderman y col. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
Al inhibir la carnitina palmitoiltransferasa (CPT I), el malonil-CoA bloquea la conversión de LCFA-
CoA a LCFA carnitina, disminuyendo de este modo su ingreso en las mitocondrias. La
incorporación de LCFA en triglicéridos y otros glicerolípidos se ve reforzada por esto, así como por
los aumentos en la concentración de a-glicerol fosfato (aGP) y las actividades de las enzimas
implicadas en la síntesis de triglicéridos. CPT II cataliza la conversión de LCFA carnitina a LCFA-
CoA en la matriz mitocondrial
Una alta concentración de malonil-CoA, al restringir la entrada de LCFA-CoA en la mitocondria, a su
vez aumentaría tanto su concentración en el citosol como su incorporación en glicerolípidos. Por lo
tanto, un alto nivel de malonil-CoA podría contribuir a las concentraciones elevadas de
triglicéridos, diacilglicerol y LCFACoA observadas en muchos músculos resistentes a la insulina.
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD ACCb Y OXIDACIÓN DE 
AG EN MÚSCULO ESQUELÉTICO POR AMP
Ruderman y col. Amer. J. of Physiol. And Metab. 276 E1030 (1999)
Se han observado cambios en la actividad de ACCa y ACCb debido a fosforilación en músculos
esqueléticos y cardíacos y en hígado en respuesta a una variedad de estímulos estresantes, entre
ellos, isquemia / hipoxia, choque térmico, inhibición de la fosforilación oxidativa y metabolismo de la
glucosa. y ejercicio en el músculo esquelético. De acuerdo con estas observaciones, tanto el ACCa
como el ACCb parecen ser sustratos para la fosforilación de varios sitios por proteínas quinasas
celulares.
Aunque la ACC es una enzima fosforilada en multisitios, se conoce que la principal proteína quinasa
reguladora que actúa sobre ella es la AMPK. AMPK fosforila la ACCa en al menos tres residuos de
serina, todos los cuales se conservan en ACCb. La fosforilación está asociada con marcada
inactivación de la enzima y sensibilidad reducida al citrato como activador alostérico.
Se ha demostrado que los aumentos en la concentración de AMP activan AMPK de cuatro maneras
distintas. Estos incluyen la regulación alostérica directa de AMPK, la activación directa de AMPKK, el
aumento de la fosforilación de AMPK por AMPKK y la disminución de la susceptibilidad de AMPK a la
desfosforilación por fosfatasas. Estos múltiples mecanismos permiten una amplificación sustancial
de la señal con alta sensibilidad, incluso cuando los cambios en el AMP celular (o en la relación AMP
/ ATP) son pequeños.
Se sugiere que la AMPK es fundamental para la utilización de la glucosa y los ácidos grasos como
combustibles metabólicos en la contracción muscular, tal vez a través de mecanismos dependientes
e independientes de malonil-CoA.