Genetica-Clinica-2a-Ed

Vista previa del material en texto

2
 
 
 
Victoria Del Castillo Ruíz
Departamento de Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría.
Profesora Titular de Genética de Pre y Posgrado, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México.
 
Rafael Dulijh Uranga Hernández
Profesor Titular de la Asignatura de Genética Clínica.
Integrante del Honorable Consejo Técnico, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México.
 
Gildardo Zafra de la Rosa
Unidad de Genética del Hospital Español.
Profesor Titular de Pre y Posgrado de Genética, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México.
 
 
 
 
Editor responsable
M. en C. María Teresa Hernández Martínez
Editorial El manual Moderno
 
3
IMPORTANTE
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis
y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación
general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro
que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las
circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de
instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o
farmacoterapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se
utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se
responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como
consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del
contenido de la presente obra.
 
Nos interesa su opinión, comuníquese con nosotros:
Editorial El Manual Moderno S.A. de C.V.
 
Av. Sonora 206, Col. Hipodromo, Deleg. Cuauhtémoc. 06100 Ciudad de México,
México
 
(52-55) 52-65-11-00
 
info@manualmoderno.com
 
quejas@manualmoderno.com
 
Genética clínica, 2a edición
D.R. © 2019 por Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V.
ISBN: 978-607-448-744-2 versión electrónica
 
Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser
reproducida, almacenada o transmitida sin permiso previo por escrito de la
Editorial.
 
Para mayor información sobre
 
Catálogo de producto
Novedades
Distribuciones y más
www.manualmoderno.com
 
Director editorial y de producción:
Dr. José Luis Morales Saavedra
 
Editora de desarrollo:
4
mailto:info@manualmoderno.com
mailto:quejas@manuamoderno.com
http://www.manualmoderno.com/
Mtra. Vanessa Berenice Torres Rodríguez
 
Diseño de portada:
DG. Dania Sofía Martínez García
 
5
6
Colaboradores
 
 
 
Dra. Melania Abreu González
Laboratorio de Biología Molecular y Secuenciación Masiva,
Genos Médica “Centro Especializado en Genética”.
Capítulos: 9, anexo 6
 
Dr. Adolfo Aguayo Gómez
Departamento de Genética, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulos: 10, anexo 5
 
Dra. Dione Aguilar y Méndez
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Tecnológico
de Monterrey.
Capítulos: 15, anexo 1
 
Dra. Mónica Aguinaga Ríos
Médico especialista en Genética Médica. Maestría en
Ciencias Médicas, Universidad Nacional Autónoma de
México. Jefe de Departamento de Genética y Genómica
Humana, Instituto Nacional de Perinatología.
Capítulos: 11, anexo 3
 
Dr. Miguel Angel Alcántara Ortigoza
Investigador en Ciencias Médicas. Jefe del Laboratorio de
Biología Molecular, Departamento de Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría. Profesor de Pregrado, Facultad
de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de
México. Centro de Alta Especialidad en Genética Humana
DNA-GEN SC.
Capítulos: 3, 8, anexos 1, 2, 4
 
Dra. Ma. Antonieta de Jesús Aráujo Solís
Jefe del Departamento Clínico de Genética Médica. Hospital
de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social.
Capítulos: 7, anexo 2 y 3
 
Dra. Jazmín Arteaga Vázquez
Departamento de Genética, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
7
Capítulos: 10, anexo 1, 3 y 4
 
Q.F.B. Francisco Barajas Olmos
Investigador en Ciencias Médicas B, Subdirección de
Investigación Básica, Instituto Nacional de Medicina
Genómica.
Capítulos: 7, anexo 5
 
Dra. Valeria Barrón Palma
Laboratorio de Medicina Genómica, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México, Hospital
General de México, S.S.A.
Capítulo: 14
 
Dr. Arturo Becerra Bracho
Profesor Titular “B” de Tiempo Completo Defi nitivo, Departamento
de Biología Evolutiva, Facultad de Ciencias
Universidad Nacional Autónoma de México.
Capítulo: tema selecto 6
 
Dra. Leticia Belmont Martínez
Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz,
Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 12, anexo 2
 
Dr. Jaime Berumen Campos
Jefe del Laboratorio de Medicina Genómica, Departamento
de Medicina Experimental, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México, Hospital
General de México, OD.
Capítulo: 14
 
Dr. Rafael Camacho Carranza
Secretario de Enseñanza, Instituto de Investigaciones
Biomédicas, Facultad de Ciencias, UNAM.
Capítulo: 3, anexo 1
 
Dra. Alessandra Carnevale Cantoni
Investigadora Emérita, Instituto Nacional de Medicina
Genómica.
Capítulo: 17
 
M. en C. Alicia Beatriz Cervantes Peredo
Servicio de Genética, Hospital General de México “Dr.
8
Eduardo Liceaga”, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México.
Capítulos: 2, anexo 1; capítulo 11, anexo 3, tema selecto 1,
tema web 4
 
Dr. David José Dávila Ortiz de Montellano
Investigador adscrito al Departamento de Genética del
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel
Velasco Suárez”.
Capítulo: 9, anexo 5
 
Dr. Luis José Delaye Arredondo
Investigador 3C, SNI II, Labortorio de Genómica Evolutiva,
Cinvestav, Unidad Irapuato.
Capítulo: tema selecto 6
 
Dra. María del Carmen Esmer Sánchez
Subdirectora de Enseñanza e Investigación. Hospital
Infantil Teletón de Oncología (HITO), Querétaro.
Capítulos: 13, anexo 1
 
Dra. Ana María Espinosa García
Laboratorio de Medicina Genómica, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México, Hospital
General de México, S.S.A.
Capítulo: 14
 
Dr. Hilario Flores Aguilar
Investigador, Laboratorio de Biología Molecular y Encargado
del Área Informática, Departamento de Inmunología
e Inmunogenética, Instituto Nacional de Diagnóstico y
Referencia Epidemiológicos, (InDRE).
Capítulo: tema selecto 2
 
Dr. Francisco Javier Flores Ramírez
Departamento de Genética, Hospital Infantil de México
“Federico Gómez”.
Capítulo: 9
 
Dra. Sara Frias Vázquez
Investigadora en Ciencias Médicas. Laboratorio de Citogenética,
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría. Jefa de la Unidad de Genética de la
Nutrición, Unidad Periférica, Instituto de Investigaciones
9
Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México.
Capítulos: 4, anexo 1 y 2; tema selecto 4
 
Dra. Ingrid Fricke Galindo
Departamento de Sistemas Biológicos, División Ciencias
Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma
Metropolitana, Unidad Xochimilco.
Capítulos: 2, anexo 2
 
Dra. Benilde García de Teresa
Investigadora en Ciencias Médicas, Laboratorio de
Citogenética. Departamento de Genética Humana, Instituto
Nacional de Pediatría.
Capítulo: tema selecto 4
 
Dra. Constanza García Delgado
Departamento de Genética, Hospital Infantil de México
“Federico Gómez”.
Capítulos: 9, anexo 2 y 8
 
Dra. Maricela García Lechuga
División de Inmunogenética, Departamento de Trasplantes,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”.
Capítulo: tema selecto 3
 
Dra. Leticia García Morales
Departamento de Endocrinología, Hospital Infantil de
México “Federico Gómez”.
Capítulo: 11, anexo 1
 
Dra. Ariadna Estela González del Ángel
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Biología
Molecular, Departamento de Genética Humana, Instituto
Nacional de Pediatría. Profesor de Pregrado, Facultad
Mexicana de Medicina, Universidad La Salle y de Posgrado,
Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma
de México. Centro de Alta Especialidad en GenéticaHumana DNA-GEN SC.
Capítulo: 8, anexo 4; capítulo 3
 
D. en C. en Biología Molecular Betsy A. González Quezada
Investigadora del Laboratorio de Biología Molecular, Departamento
de Inmunologia e Inmunogenetica, InDRE,
10
Secretaría de Salud.
Capítulo: tema selecto 2
 
Dra. Clara Gorodezky Lauferman
Jefa del Departamento de Inmunología e Inmunogenética,
Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos,
(InDRE). Presidenta del Consejo Directivo de la
Fundación Comparte Vida, A.C.
Capítulo: tema selecto 2
 
Dr. Julio Granados Arriola
División de Inmunogenética, Departamento de Trasplantes,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”
Capítulo: tema selecto 3
 
Dra. Patricia Grether González
Directora del Laboratorio Diagen S. C. Médico Genetista
del Centro Médico ABC. Vicepresidente del Colegio de
Bioética A. C.
Capítulos: 17 y tema selecto 7
 
M. en C. Roberto Guevara Yáñez
Director del Laboratorio de Análisis Clínicos y
Citogenéticos BIOGEN.
Capítulos: 4, anexo 1
 
M. en Nutrición Sara Guillén López
Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz,
Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 12, anexo 1
 
Dr. Luis Felipe Guzmán
División de Genética, Centro de Investigación Biomédica
de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Centro
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de
Guadalajara. Guadalajara, Jalisco, México.
Capítulos: 7, anexo 4
 
Dr. Óscar Hernández Hernández
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Medicina
Genómica, Instituto Nacional de Rehabilitación “Luis
Guillermo Ibarra Ibarra”.
Capítulos: 7, anexo 6
11
 
Dr. Rodrigo Agustin Huerta Gutiérrez de Velasco
División de Inmunogenética, Departamento de Trasplantes,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”.
Capítulo: tema selecto 3
 
Dr. Juan Carlos Huicochea Montiel
Departamento Clínico de Genética Médica. Hospital de
Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto
Mexicano del Seguro Social.
Capítulos: 7, anexo 2 y 3
 
Dra. Bertha Ibarra Cortés
División de Genética, Centro de Investigación Biomédica
de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Centro
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de
Guadalajara. Guadalajara, Jalisco, México.
Capítulos: 7, anexo 4
 
M. en C. Isabel Ibarra González
Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz,
Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulo: 12
 
Dr. Ronny Kershenovich Sefchovich
Unidad de Genética del Hospital Español. Profesor de Genética
en Pregrado Escuela de Medicina, Tecnológico de
Monterrey.
Capítulo: tema web 2
 
Dra. María del Rocío Juárez Velázquez
Investigadora en Ciencias Médicas, Laboratorio de Genética
y Cáncer. Departamento de Genética Humana. Instituto
Nacional de Pediatría.
Capítulos: 15, anexo 2
 
Dra. Coral Leyva Hernández
Médico especialista en Genética Médica, Centro Médico
Nacional, “La Raza” Instituto Mexicano del Seguro Social.
Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Capítulos: 11, anexo 2
 
12
Dr. Norberto Leyva García
Jefe del Servicio de Medicina Genómica, Instituto Nacional
de Rehabilitación “Luis Guillermo Ibarra Ibarra”.
Capítulos: 7, anexo 6
 
Dra. Esther Lieberman Hernández
Médico Genetista, Departamento de Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 13, anexo 2, tema selecto 4
 
Dra. María Aurelia López Hernández
Departamento de Genética, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulos: 10, anexo 5
 
Dra. Marisol López López
Profesor Titular “C” TC, Departamento Sistemas Biológicos,
División Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad
Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco.
Capítulos: 2, anexo 1, tema selecto 1
 
Dra. Leonora Luna Muñoz
Departamento de Genética, Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulos: 10, anexo 1
 
Dra. Luz del Carmen Márquez Quiroz
Genos Médica, Centro Especializado en Genética.
Capítulos: 9, anexo 3
 
Dra. Gabriela Martínez Cortes
Instituto de Investigación en Genética Molecular, Centro
Universitario de la Ciénega, Universidad de Guadalajara
(CUCI-UdeG).
Capítulo: tema web 5
 
Dra. Angélica G. Martínez Hernández
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Inmunogenómica
y Enfermedades Metabólicas, Instituto Nacional
de Medicina Genómica.
Capítulo: 7, anexo 5
 
Dra. Paola Mendelsberg Fishbein
Genética, Centro SUMA.
13
Capítulos: 9, anexo 7
 
Dr. Juan Pablo Méndez Blanco
Unidad de Investigación en Obesidad, Instituto Nacional
de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulos: 10, anexo 2
 
M. en C. Bertha Molina Álvarez
Investigadora en Ciencias Médicas, Laboratorio de Citogenética,
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría.
Capítulos: 4, tema selecto 4
 
Dra. Nancy Monroy Jaramillo
Departamento de Genética, Instituto Nacional de Neurología
y Neurocirugía, “Manuel Velasco Suárez”.
Capítulos: 2, anexo 1, tema selecto 1
 
Dra. Verónica Fabiola Morán Barroso
Servicio de Genética, Hospital General de México “Dr.
Eduardo Liceaga”.
Capítulos: 9, anexo 2, 3, 6 , 7; capítulo 11, tema web 4
 
Dr. Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz
Jefe del Departamento de Genética, Instituto Nacional de
Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” Universidad
Nacional Autónoma de México.
Capítulos: 10, anexo 1 y 5
 
Dra. Paulina María Núñez Martínez
Médico Genetista, Instituto Nacional de Cancerología.
Capítulo: 15
 
Dra. Lorena Orozco Orozco
Directora de Investigación, Instituto Nacional de
Medicina Genómica.
Capítulos: 7, anexo 5
 
Dra. Rocío Ortiz López
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Tecnológico
de Monterrey.
Capítulos: 16
 
M. en C. Byron Alexis Pacheco Mendoza
14
Pediatra, Cirujano Pediatra, Urólogo Pediatra. Jefe de Urología
Pediátrica Hospital Francisco de Icaza Bustamante,
Guayaquil-Ecuador.
Capítulos: 11, anexo 1
 
Dra. Rosenda Isabel Peñaloza Espinosa
Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma
Metropolitana, Unidad Xochimilco.
Capítulo: 2
 
Dr. Francisco Javier Perea Díaz
División de Genética, Centro de Investigación Biomédica
de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Centro
Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de
Guadalajara.
Capítulos: 7, anexo 4
 
Dra. Patricia Pérez Vera
Jefe del Laboratorio de Genética y Cáncer, Departamento
de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 15, anexo 2
 
Dra. Gloria Eugenia Queipo García
Servicio de Genética, Hospital General de México “Dr.
Eduardo Liceaga”, Facultad de Medicina, Universidad
Nacional Autónoma de México.
Capítulos: 11, anexo 1 y 4
 
M. en C. Sandra Elena Ramos Ángeles
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Citogenética.
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría.
Capítulos: 4, anexo 2
 
Dr. Héctor Rangel Villalobos
Director del Instituto de Investigación en Genética Molecular,
Centro Universitario de la Ciénega, Universidad
de Guadalajara (UdeG) Ocotlán, Jalisco.
Capítulos: tema selecto 5, temas web 3 y 5
 
Dra. Alejandra del Pilar Reyes de la Rosa
Médico Adscrito, Departamento de Genética, Hospital
Infantil de México “Federico Gómez”.
Capítulos: 9, anexo 8
15
 
Dra. Miriam Erandi Reyna Fabián
Investigadora en Ciencias Médicas, Laboratorio de Biología
Molecular, Instituto Nacional de Pediatría. Profesor de
Asignatura, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Capítulo: 3
 
Biol. Alfredo de Jesús Rodríguez Gómez
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Cítogenética.
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría.
Capítulo: 4; tema selecto 4
 
Dr. Augusto Rojas Martínez
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Tecnológico
de Monterrey.
Capítulos: 15, anexo 1; capítulo 16
 
Dra. Eugenia Dolores Ruiz Cruz
Médico Genetista del Hospital General “Dr. Gaudencio
González Garza”, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto
Mexicanodel Seguro Social. Profesor titular de la
especialidad de Genética Médica, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Capítulos: 9, anexo 4, capítulo 11, anexo 2
 
Dr. Fabio Salamanca Gómez
Titular de la Coordinación de Investigación en Salud,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano
del Seguro Social.
Capítulo: 1
 
M. en C. Silvia Rosalía Sánchez Sandoval
Investigadora en Ciencias Médicas, Laboratorio de Citogenética,
Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional
de Pediatría.
Capítulos: 4, anexo 2
 
QFB. Yevgeniya Svyryd
Investigadora en Ciencias Médicas, Departamento de Genética,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”.
Capítulos: 10, anexo 3
16
 
Dr. Raúl Takenaga Mesquida
Radiólogo Pediatra, Departamento de Imagenología,
Hospital Ángeles Pedregal.
Capítulos: 7, anexo 1
 
Dr. Víctor Hugo Tovar Méndez
División de Inmunogenética, Departamento de Trasplantes,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán”.
Capítulo: tema selecto 3
 
Dra. Margarita Valdés Flores
Subdirectora de Investigación Biomédica, Instituto Nacional
de Rehabilitación Luis Guillermo Ibarra Ibarra. Profesora
Titular en Pre y Posgrado, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autónoma de México.
Capítulos: 10, anexo 5
 
Dra. Alejandra Vázquez Cardenas
Médico Genetista. Profesor-Investigador; Facultad de
Medicina, Universidad Autónoma de Guadalajara.
Capítulo: Tema web 1
 
Dr. Alberto Vázquez Ortega
Profesor Asociado “D” Tiempo completo. Departamento
de Sistemas Biológicos. División de Ciencias Biológicas y
de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana Unidad
Xochimilco.
Capítulos: 2, anexo 2
 
Dra. Marcela Vela Amieva
Jefa del Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y
Tamiz, Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 12, anexo 3
 
Dr. José Antonio Velázquez Aragón
Investigador en Ciencias Médicas, Laboratorio de Biología
Molecular, Instituto Nacional de Pediatría. Profesor de
Asignatura, Escuela Nacional de Enfermería y Obstetricia,
Universidad Nacional Autónoma de México.
Capítulo: 3
 
Dra. Silvia Vidal Millán
17
Clínica de Cáncer Hereditario, Instituto Nacional de
Cancerología, Instituto de Enfermedades de la Mama
(FUCAM).
Capítulo: 15
 
Dr. Camilo Villaroel Cortés
Departamento Genética Humana, Instituto Nacional de
Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Capítulo: 6, anexo 1; capítulo 9, anexo 1
 
Dra. Petra Yescas Gómez
Investigadora en Ciencias Médicas, Departamento de
Neurogénetica, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía
“Manuel Velasco Suárez”.
Capítulos: 9, anexo 5
 
Dra. Eimy Yokoyama Rebollar
Médico Genetista, Departamento de Genética Humana,
Instituto Nacional de Pediatría.
Capítulos: 6, anexo 2, capítulo 8, anexo 3
18
19
Prólogo
 
 
 
Genética Clínica apareció por vez primera en 2012, y seis años más tarde merece
una nueva edición. Tres estupendos profesores de la Facultad de Medicina de la
UNAM, la doctora Victoria Del Castillo Ruíz y los doctores Rafael Dulijh Uranga
Hernández y Gildardo Zafra de la Rosa son los autores principales del libro que el
lector tiene en sus manos, y que a su vez, son los coordinadores de un estupendo
grupo de colaboradores.
Se trata de una obra destinada a ayudar a los estudiantes de medicina y de ciencias
de la salud en su formación, tanto de la licenciatura como del posgrado, al igual que
a quienes tienen interés por conocer los fundamentos de la genética y sus
implicaciones en la clínica. El libro es de fácil lectura y tiene una gran cantidad de
elementos que facilitan tanto la comprensión de los temas que se incluyen, como el
aprendizaje de esta materia.
Cada uno de los temas es desarrollado de forma sistemática y cuenta con el apoyo
de numerosos cuadros, figuras, fotografías y esquemas. De igual forma, se incluye
una amplia y actualizada bibliografía para quien quiera profundizar en algunas
materias. Con el objeto de que quienes estudien el libro puedan hacer su
autoevaluación, los autores prepararon más de 140 preguntas. Asimismo se
incluyen algunos recursos de aprendizaje disponibles en la red.
El libro está organizado en 17 capítulos, los cuales cuentan con anexos y siete
apartados bajo el título de Temas Selectos y un capítulo web con diversos temas. En
los capítulos se efectúa la revisión, lo mismo de la importancia de la genética, que
las bases moleculares de la herencia; la genética del cáncer, que diversos aspectos
relativos a la herencia; la patología cromosómica, que los errores innatos del
metabolismo; la nosología genética, que los recursos terapéuticos y la medicina
genómica.
Por lo que se refiere a los temas selectos, en ellos se analizan asuntos como la
farmacogenética y la farmacogenómica; aplicaciones terapéuticas de las células
progenitoras; inmunogenética clínica; genética de poblaciones; genética forense, y
la genética y evolución. En todos los casos, la redacción, la organización de los
contenidos y los apoyos didácticos contribuyen a facilitar el aprendizaje.
En la elaboración de esta segunda edición, participa un total de 86 colaboradores.
Se trata de estupendos profesores y de extraordinarios investigadores que laboran o
lo hicieron, lo mismo en instituciones públicas que en laboratorios privados; en
espacios docentes o en los que se cultiva la generación de nuevo conocimiento; en
la Ciudad de México o en algunos de los estados de nuestro país; en hospitales e
institutos nacionales, o en el caso de aquellos que desarrollan sus tareas en la
UNAM, la UAM, o en las universidades estatales.
Una felicitación para los doctores Del Castillo, Uranga y Zafra de la Rosa, por la
labor editorial y de coordinación. Sin duda alguna deben tener la satisfacción de
saber que el esfuerzo realizado hace cuatro años y que les ha traído a esta segunda
20
https://booksmedicos.org
edición, ha sido exitoso. Su capacidad de convocatoria, su dedicación y constancia,
al igual que su autoridad académica, les permitió tener una obra actualizada que
ayudará a todos los que la consulten.
Celebro que en las dedicatorias reconozcan la huella que en ellos sembraron sus
maestros, pacientes, alumnos y las instituciones en donde se formaron y en donde
han laborado. Asimismo, es muy importante resaltar que, también reconocen el
apoyo que en el desarrollo de los autores, han tenido de familiares y amigos.
 
 
Dr. José Ramón Narro Robles
Secretario de Salud
21
https://booksmedicos.org
22
https://booksmedicos.org
Dedicatorias
 
 
 
A mi esposo Ruffo, mis hijos Vicky, Ruffo y Carlos, así como a mis nietos
por su amor, apoyo y ser siempre un estímulo de superación y ejemplo.
 
A los maestros y amigos (Q.E.P.D.) Dr. Rubén Lisker Yourkowitzky, Dr. Gildardo
Espinosa de Luna y
Dr. Diego Arenas Aranda por su colaboración de siempre.
 
A la Universidad Nacional Autónoma de México por el orgullo y honor de haber
estado en sus aulas.
 
Al Instituto Nacional de Pediatría, pilar fundamental en mi preparación profesional,
por ser mi gran escuela.
 
 
Dra. Victoria del Castillo Ruíz
 
 
 
A mi familia, cuyo apoyo incondicional ha sido sólido sustento para culminar mis
proyectos,
especialmente a la gran motivación que generan mis queridas y amorosas hijas;
Ivanna, Sofía e Isabel.
 
 
Dr. Rafael Dulijh Uranga Hernández
 
 
 
A los maestros y alumnos universales, quienes conciente o inconcientemente
transmiten su conocimiento
y aquellos a quienes conciente o inconcientemente lo aprendemos.
 
Maestros que en forma de un profesor, estudiante, paciente, compañero, familiar o
amigo,
nos dejan un mensaje o con la palabra, con su actitud y en ocasiones con su
silencio.
 
A nuestros alumnos que a la vez que aprenden, nos enseñan.
23
https://booksmedicos.org
 
A mi familia para quienes he querido enseñar lo mejor y resultó que he aprendido
de ella a ser mejor.
 
A las instituciones que cultivan el aprendizaje, con especial agradecimiento a la
Universidad Nacional Autónoma de
México y al Hospital Españolde la Ciudad de México, en cuyas aulas he enseñado
y he aprendido.
 
 
¡A todos ellos, muchas gracias!
 
 
Dr. Gildardo Zafra de la Rosa
24
https://booksmedicos.org
25
https://booksmedicos.org
Contenido
 
 
Preliminares
Colaboradores
Prólogo
Dedicatorias
 
Capítulo 1. La importancia de la genética en medicina
Fabio Salamanca Gómez
 
Capítulo 2. Bases moleculares de la herencia
Alicia Beatriz Cervantes Peredo, Marisol López López, Rosenda Isabel
Peñaloza Espinosa
 
Anexo I. Variabilidad en el genoma humano
Nancy Monroy Jaramillo, Marisol López López, Alicia Beatriz Cervantes
Peredo
 
Anexo II. Nomenclatura de genes humanos y sus variantes
Ingrid Fricke Galindo, Alberto Vázquez Ortega
 
Capítulo 3. Técnicas moleculares y genómicas
Miguel Angel Alcántara Ortigoza, Ariadna Estela González del Angel,
Miriam Erandi Reyna Fabián, José Antonio Velázquez Aragón
 
Anexo I. Sistema CRISPR/Cas9
Rafael Camacho Carranza
 
Capítulo 4. Bases citogenéticas de la herencia
Sara Frias Vázquez, Bertha Molina Álvarez, Alfredo de Jesús Rodríguez
Gómez, Sandra Elena Ramos Ángeles, Silvia Rosalía Sánchez Sandoval
 
Anexo I. Citogenética convencional
Sara Frias Vázquez, Roberto Guevara Yáñez
 
Anexo II. Citogenética molecular
Sara Frias Vázquez, Sandra Elena Ramos Ángeles, Silvia Rosalía Sánchez
Sandoval
26
https://booksmedicos.org
 
Capítulo 5. Nosología genética: importancia de la historia clínica genética
Victoria del Castillo Ruíz
 
Anexo I. El árbol genealógico en el historial genético
Victoria del Castillo Ruíz
 
Anexo II. Otros diagramas familiares
Victoria del Castillo Ruíz
 
Anexo III. Abordaje del paciente dismorfológico
Victoria del Castillo Ruíz, Ariadna Estela González del Ángel
 
Capítulo 6. Manifestaciones clínicas de las alteraciones cromosómicas
Camilo Villarroel Cortés
 
Anexo I. Trisomías 8 y 9 en mosaico
Camilo Villarroel Cortés
 
Anexo II. Polisomías de cromosomas sexuales
Eimy Yokoyama Rebollar
 
Capítulo 7. Herencia mendeliana. Parte 1
Gildardo Zafra de la Rosa, Rafael Dulijh Uranga Hernández
 
Anexo I. Acondroplasia
Victoria del Castillo Ruíz, Raúl Takenaga Mesquida
 
Anexo II. Neurofibromatosis tipo 1
Ma. Antonieta de Jesús Aráujo Solís, Juan Carlos Huicochea Montiel
 
Anexo III. Síndrome de Marfán
Ma. Antonieta de Jesús Aráujo Solís, Juan Carlos Huicochea Montiel
 
Anexo IV. Anemia drepanocítica
Bertha Ibarra Cortés, Luis Felipe Guzmán, Francisco Javier Perea Díaz
 
Anexo V. Genómica de la fibrosis quística
Angélica G. Martínez Hernández, Francisco Barajas Olmos, Lorena
Orozco Orozco
27
https://booksmedicos.org
 
Anexo VI. Atrofia muscular espinal
Norberto Leyva García, Óscar Hernández Hernández
 
Capítulo 8. Herencia mendeliana. Parte 2
Victoria del Castillo Ruíz, Eimy Yokoyama Rebollar
Anexo I. Distrofia muscular tipo Duchenne/Becker
Miguel Angel Alcántara Ortigoza
 
Anexo II. Hemofilia tipo A
Miguel Angel Alcántara Ortigoza
 
Anexo III. Raquitismo hipofosfatémico
Eimy Yokoyama Rebollar
 
Anexo IV. Síndrome de Rett
Miguel Angel Alcántara Ortigoza, Ariadna Estela González del Ángel
 
Capítulo 9. Mecanismos no clásicos de herencia
Verónica Fabiola Morán Barroso, Constanza García Delgado, Francisco
Javier Flores Ramírez
 
Anexo I. Síndrome por deleción 1p36 (monosomía 1p36)
Camilo Villarroel Cortés
 
Anexo II. Síndrome de Williams-Beuren
Constanza García Delgado, Verónica Fabiola Morán Barroso
 
Anexo III. Síndrome por deleción 22q11.2
Verónica Fabiola Morán Barroso, Luz del Carmen Márquez Quiroz
 
Anexo IV. Síndrome de X frágil
Eugenia Dolores Ruiz Cruz
 
Anexo V. Enfermedad de Huntington
David José Dávila Ortiz de Montellano, Petra Yescas Gómez
 
Anexo V. Síndrome de Prader-Willi
Melania Abreu González, Verónica Fabiola Morán Barroso
 
28
https://booksmedicos.org
Anexo VII. Síndrome de Angelman
Paola Mendelsberg Fishbein, Verónica Fabiola Morán Barroso
 
Anexo VIII. Enfermedad mitocondrial: síndrome de Kearns-Sayre
Alejandra del Pilar Reyes de la Rosa, Constanza García Delgado
 
Capítulo 10. Herencia multifactorial
Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz
 
Anexo I. Malformaciones congénitas
Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz, Jazmín Arteaga Vázquez, Leonora
Luna Muñoz
 
Anexo II. Genética de la obesidad
Juan Pablo Méndez Blanco
 
Anexo III. Diabetes mellitus
Yevgeniya Svyryd, Jazmín Arteaga Vázquez
 
Anexo IV. Genética de la hipertensión arterial esencial
Jazmín Arteaga Vázquez
 
Anexo V. Genómica de la osteoporosis
María Aurelia López Hernández, Adolfo Aguayo Gómez, Margarita Valdés
Flores, Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz
 
Capítulo 11. El desarrollo sexual y sus alteraciones
Gloria Eugenia Queipo García, Alicia Beatriz Cervantes Peredo, Verónica
Fabiola Morán Barroso
 
Anexo I. Abordaje de pacientes con trastornos de la diferenciación sexual
Gloria Eugenia Queipo García, Leticia García Morales, Byron Alexis
Pacheco Mendoza
 
Anexo II. TDS 46,XY deficiencia de 5α-esteroide reductasa
Eugenia Dolores Ruiz Cruz, Coral Leyva Hernández
 
Anexo III. TDS 46,XY insensibilidad a andrógenos
Mónica Aguinaga Ríos, Alicia Beatriz Cervantes Peredo
 
29
https://booksmedicos.org
Anexo IV. TDS 46,XX Hiperplasia suprarrenal congénita
Gloria Eugenia Queipo García
 
Capítulo 12. Errores innatos del metabolismo de molécula pequeña
Marcela Vela Amieva, Leticia Belmont Martínez, Isabel Ibarra González,
Sara Guillén López
 
Anexo I. Galactosemia
Sara Guillén López
 
Anexo II. Cistinosis nefropática
Leticia Belmont Martínez
 
Anexo III. Tamiz neonatal
Marcela Vela Amieva
 
Capítulo 13. Errores innatos del metabolismo de molécula grande
Esther Lieberman Hernández, María del Carmen Esmer Sánchez
 
Anexo I. Síndrome de Pompe
María del Carmen Esmer Sánchez
 
Anexo II. Tratamientos en las enfermedades lisosomales
Esther Lieberman Hernández
 
Capítulo 14. Genética y cáncer: bases moleculares
Jaime Berumen Campos, Valeria Barrón Palma, Ana María Espinosa
García
 
Capítulo 15. Genética y cáncer: aspectos clínicos
Silvia Vidal Millán, Paulina María Núñez Martínez
 
Anexo I. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipos 1 y 2
Dione Aguilar y Méndez, Augusto Rojas Martínez
 
Anexo II. Citogenética y cáncer
Patricia Pérez Vera, María del Rocío Juárez Velázquez
 
Capítulo 16. Medicina genómica y recursos terapéuticos
Augusto Rojas Martínez, Rocío Ortiz López
30
https://booksmedicos.org
 
Capítulo 17. Asesoramiento genético: diagnósticos predictivo y prenatal
Alessandra Carnevale Cantoni, Patricia Grether González
 
Tema selecto de genética 1. Farmacogenética y farmacogenómica
Marisol López López, Alicia Beatriz Cervantes Peredo, Nancy Monroy
Jaramillo
 
Tema selecto de genética 2. Importancia del MHC y otros genes en el
trasplante de las células progenitoras y aspectos éticos
Clara Gorodezky Lauferman, Betsy A. González Quezada, Hilario Flores
Aguilar
 
Tema selecto de genética 3. Inmunogenética del complejo principal de
histocompatibilidad
Julio Granados Arriola, Víctor Hugo Tovar Méndez, Rodrigo Agustín
Huerta Gutiérrez de Velasco, Maricela García Lechuga
 
Tema selecto de genética 4. Síndromes de inestabilidad genómica
Sara Frias Vázquez, Alfredo de Jesús Rodríguez Gómez, Bertha Molina
Hernández, Benilde García de Teresa, Esther Lieberman Hernández
 
Tema selecto de genética 5. Genética de poblaciones
Héctor Rangel Villalobos
 
Tema selecto de genética 6. Evolución temprana de la vida en la Tierra
Luis José Delaye Arredondo, Arturo Becerra Bracho
 
Tema selecto de genética 7. Genética humana y bioética. Un desafío
permanente
Patricia Grether González
 
Glosario
31
https://booksmedicos.org
32
https://booksmedicos.org
1. La importancia de la genética en medicina
Fabio Salamanca Gómez
 
 
 
33
https://booksmedicos.org
CONCEPTOS DE GENÉTICA
 
Tal vez ninguna ciencia ha tenido un comienzo tan preciso como la genética,
surgida de un cuidadoso experimento interpretado de forma brillante. Gregor
Johann Mendel estudió los principios de la transmisión de las características
hereditarias hace más de 150 años y tienen en la actualidad una base citológica y
bioquímica bien definida. Los genes son las unidadesorgánicas que controlan la
herencia, poseen una configuración lineal en los cromosomas y cada gen ocupa un
sitio o locus específico. Por su tamaño submicroscópico, los genes no pueden
observarse de forma directa, pero los cromosomas, que son los elementos
intracelulares que los transportan, pueden estudiarse con el microscopio de luz.
Todas las células poseen cromosomas situados dentro de su núcleo. Cada célula
somática normal de un individuo de la misma especie tiene un número determinado
o constante de cromosomas, que en los organismos de reproducción sexual se
denomina número cromosómico diploide (2n). En estos organismos, las células
encargadas de la reproducción, llamadas gametos, poseen un número cromosómico
igual a la mitad del número diploide, el denominado número haploide (n). Por
ejemplo, un individuo de la especie humana tiene 46 cromosomas en las células
somáticas y 23 en los gametos, el óvulo o el espermatozoide. El proceso por el
cual el número cromosómico se reduce a la mitad se conoce como meiosis (del
griego meios, mitad; y osis, estado o condición).
Cuando ocurre la fecundación, un espermatozoide (gameto masculino) penetra en
el óvulo (gameto femenino) y, dado que cada uno de estos gametos lleva consigo 23
cromosomas, la célula que ha resultado de esa unión posee 46 cromosomas. Esta
célula totipotencial, llamada cigoto, mediante un largo y laborioso proceso de
diferenciación y desarrollo, da origen a un individuo adulto con millones de células
en su organismo, cada una de las cuales tiene 46 cromosomas, con la excepción de
sus células gaméticas. El proceso de división celular que ha mantenido este número
constante, a partir del cigoto, recibe el nombre de mitosis (del griego mitos, hilo; y
osis, estado o condición).
De los 46 cromosomas de cada ser humano, 23 los aporta el padre y 23 la madre.
Esto hace que el complemento cromosómico humano normal esté formado en
realidad por 23 pares de cromosomas; cada miembro de un par de cromosomas
procede de un progenitor. De los 23 pares, 22 son comunes al hombre y la mujer, y
se conocen como autosomas; el par restante recibe el nombre de gonosomas o
cromosomas sexuales y son dos cromosomas X en la mujer (46,XX) y uno X y uno
Y en el varón (46,XY). Por consiguiente, los óvulos normales portan siempre 22
autosomas y un cromosomas X, mientras que los espermatozoides normales
incluyen 22 autosomas, si bien alrededor de la mitad de ellos portará un cromosoma
X y la otra mitad uno Y. Si un espermatozoide con el cromosoma X fecunda, el
producto resultante es una mujer; si el espermatozoide posee el cromosoma Y, el
producto es un varón.
Durante muchos años, la identificación de los cromosomas homólogos con las
34
https://booksmedicos.org
técnicas habituales representó un reto para la investigación citogenética. De modo
inicial se desarrollaron técnicas de bandas cromosómicas que implicaban un
laborioso entrenamiento de muchos años. La situación cambió de manera radical
cuando se conjugaron las técnicas de biología molecular con los estudios
cromosómicos y surgieron entonces las técnicas multicromáticas y multiespectrales
cromosómicas que permiten la identificación rápida y directa de los pares de
homólogos en la metafase y, lo que es muy importante, en las células en interfase
(aquellas que no se hallan bajo división). Estas técnicas tienen aplicaciones notables
en el diagnóstico prenatal temprano de las anormalidades cromosómicas.
Los cromosomas que forman cada par se denominan cromosomas homólogos y
los genes que ocupan los mismos loci (lugares) en los cromosomas homólogos se
designan como alelos. Los genes son los encargados de las características
estructurales y metabólicas de la célula y, por consiguiente, de los caracteres físicos
o clínicos de un individuo, lo que se reconoce como su fenotipo. Las
combinaciones de los alelos de un individuo constituyen su genotipo y el conjunto
de todos sus genes su genoma. Los genes, y por lo tanto el genoma, se transmiten
de una célula a otra y de los padres a su descendencia. Como ya se mencionó, los
genes están ordenados en forma lineal a lo largo de la estructura cromosómica.
Los genes están constituidos por ácido desoxirribonucleico (DNA), que el
bioquímico suizo Friedrich Miescher aisló por vez primera en 1869, tan sólo un
lustro después de la publicación del clásico trabajo de Mendel. Para dilucidar la
estructura de esta molécula debieron tomarse en consideración varios factores: el
número total de bases purínicas es aproximadamente igual al de bases pirimídicas
(adenina + guanina = timina + citocina); el número de adeninas es igual al de
timinas (A = T); y el de citocinas igual al de guaninas (C = G). Por otra parte, las
técnicas de difracción de rayos X revelaron que debía existir una estructura
helicoidal y que el modelo de la estructura del DNA debía explicar las funciones
esenciales del material hereditario: la duplicación o replicación, la transcripción de
información a RNAm y la dirección de la síntesis proteica.
Con esta información y con base en los trabajos de difracción de rayos X de
Wilkins y Franklin, James D. Watson y Francis H. Crick, en un trabajo pionero
publicado hace más de seis décadas, revolucionaron la biología y la biomedicina
contemporáneas al idear el modelo, que lleva su nombre, de la estructura molecular
del DNA.
La secuencia de las bases nitrogenadas del DNA se transcribe a la molécula
intermediaria, que es el RNA mensajero (mRNA), el cual dirige la síntesis de las
proteínas mediante la traducción del código genético, en el que los tripletes de bases
nitrogenadas del RNA mensajero se traducen como aminoácidos en la secuencia de
proteínas.
La demostración concluyente de que la información genética está íntegra en cada
célula, aunque la mayor parte se halla anulada desde el punto de vista funcional,
provino del notable trabajo de Gurdon quien llevó a cabo la enucleación (remoción
del núcleo) de un óvulo de rana y trasplantó en él el núcleo de una célula de
intestino de un renacuajo, lo que dio origen final, mediante una compleja
interacción entre el núcleo y el citoplasma, a una rana adulta con idénticas
35
https://booksmedicos.org
características genéticas al donador de las células intestinales. El experimento
demostró que la información genética se conserva íntegra en el núcleo de las células
somáticas, pero que sólo se manifiestan y funcionan algunos de sus genes y la
mayor parte permanece anulada. La interacción con el citoplasma del óvulo hace
posible que esta información vuelva a funcionar de forma íntegra. Esto representó la
posibilidad de efectuar la clonación, que culminó en los mamíferos con el célebre
caso de la oveja Dolly. Por este trabajo pionero, que fue un punto de partida para la
investigación con células troncales, Gurdon recibió cinco décadas más tarde el
premio Nobel.
La separación de los cromosomas homólogos durante la meiosis constituye la base
física de la segregación de los alelos; asimismo, de la localización de los genes en
cualquiera de los autosomas o en los cromosomas sexuales se derivan los patrones
de herencia mendeliana en el ser humano. Si un padecimiento clínico heredado es
efecto de la mutación de un gen localizado en cualquiera de los autosomas, tal
trastorno es autosómico. Si el gen está ubicado en el cromosoma X, se trata de un
padecimiento ligado al cromosoma X.
Las mutaciones pueden ser dominantes, según sea el gen mutado que se exprese
cuando el individuo es heterocigoto (sólo uno de los alelos está alterado), o
recesivas (si los dos alelos se encuentran mutados), por lo cual existen cuatro tipos
principales de alteraciones con herencia mendeliana simple en la clínica médica:
autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X recesivo, y
ligado al cromosoma X dominante. Si un padecimiento es consecuencia de una
mutación de un gen localizado en el cromosoma Y, tal trastorno estará presente en
todos los hijos varones de un individuo afectado, por lo cual se reconoce un tipo de
herencia holándrica.
Paraestablecer los riesgos de recurrencia de un padecimiento con herencia
mendeliana es indispensable considerar la segregación de los alelos y si se expresan
en forma dominante o recesiva. En el caso de la herencia autosómica dominante,
como la acondroplasia, el síndrome de Marfan, la enfermedad de Huntington, la
neurofibromatosis o una proporción de los casos de la enfermedad de Alzheimer, el
riesgo para cada hijo o hija de estar afectado es de 50% por embarazo si un
individuo está afectado (Aa) y tiene descendencia con una pareja normal (aa).
En el caso de la herencia autosómica recesiva, que es la observada en la mayor
parte de los errores innatos del metabolismo, como la fibrosis quística del páncreas,
la fenilcetonuria, la galactosemia, el albinismo o la enfermedad de Tay-Sachs, lo
que sucede muchas veces es que los progenitores son fenotípicamente sanos, pero
portadores del gen recesivo (Ff), en cuyo caso el riesgo de procrear un hijo afectado
es de 25% por embarazo. En este caso es importante tener en cuenta el antecedente
de consanguinidad o parentesco y la identificación de los heterocigotos es un campo
que cobra cada día más relevancia.
Las enfermedades que poseen un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma
X se transmiten por mujeres portadoras del gen (no afectadas desde el punto de
vista clínico) a la mitad de sus hijos varones. La razón es que el varón es
hemicigoto para los genes localizados en el cromosoma X, mientras que la mujer
puede contrarrestar con el alelo normal la acción de un gen anormal recesivo puesto
36
https://booksmedicos.org
que posee dos cromosomas X; en consecuencia, para que una mujer presente un
padecimiento con esta clase de herencia, debe ser homocigota. Se transmiten con
este tipo de herencia la hemofilia, la distrofia muscular de Duchenne, la deficiencia
de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y la ceguera a los colores (daltonismo).
Cabe mencionar que no todos los padecimientos genéticos son efecto de
mutaciones en un simple par de alelos y que, por lo tanto, no siguen todos ellos los
patrones de herencia mendeliana ya referidos. Muchas enfermedades se deben a
mutaciones en varios pares de alelos y, como en la mayor parte de los casos, el
medio ambiente desempeña un papel preponderante; este tipo de herencia se
denomina poligénica o multifactorial. En estas alteraciones es fundamental la
interacción de los factores genéticos con los factores ambientales, sobre todo por los
mecanismos epigenéticos (metilación del DNA o metilación-acetilación de
histonas) de la regulación génica. En este sentido, los genes no alteran tan sólo su
funcionamiento por el mecanismo de la mutación, sino que están sometidos a
mecanismos que regulan su funcionamiento de acuerdo con las condiciones
ambientales en las que deben funcionar. Siguen este patrón de herencia poligénica
la diabetes mellitus, la obesidad, la hipertensión arterial, la esquizofrenia y
numerosas malformaciones congénitas de elevada frecuencia en la población
general, como el labio y paladar hendidos, el pie equino varo, la displasia congénita
de cadera, la estenosis congénita del píloro y los defectos del cierre del tubo neural,
como la anencefalia, el meningocele, el mielomeningocele, el encefalocele y la
espina bífida.
En la década de 1990 se inició un ambicioso proyecto del campo de la
biomedicina: secuenciar los 3 500 millones de bases nitrogenadas que constituyen
el genoma humano. Este proyecto culminó un lustro antes de lo previsto y la
publicación de las secuencias obtenidas por el consorcio público, que había puesto a
disposición de la comunidad científica las secuencias a medida que éstas se
generaban, se publicó en la revista Nature, en tanto que los resultados obtenidos por
el consorcio privado, que pretendía patentar los genes, aparecieron publicadas en la
revista Science. El proyecto del genoma se acompañó, además, de la secuenciación
de otros organismos de notable interés en biología y genética.
En esta secuencia se encuentran cerca de 20 500 genes que codifican a la síntesis
de proteínas. Existen además cerca de 280 000 elementos reguladores de los cuales
casi un 20% está conservado entre diferentes especies.
Los seres humanos comparten cerca de 99.9% de la secuencia del DNA, pero
pequeñas variaciones genómicas explican gran parte de la variabilidad fenotípica
interindividual. Las variaciones en el genoma por sustitución, deleción o inserción
se denominan polimorfismos cuando tienen una frecuencia ≥ 1% de la población.
Por supuesto, no todos los polimorfismos alteran la frecuencia de una proteína o del
grado de expresión del gen; por el contrario, la mayor parte es silenciosa y carece de
una expresión fenotípica.
El origen principal de la variabilidad en los seres humanos estriba en las
variaciones de un solo nucleótido, conocidas como SNP (del inglésingle nucleotide
polymorfism), cuya frecuencia aproximada en el genoma humano es de 1 SNP por
cada 1 000 pares de bases nitrogenadas y ha tenido una gran utilidad para trazar
37
https://booksmedicos.org
mapas de ligamiento, lo que resultó una herramienta fundamental para el desarrollo
del Proyecto del Genoma Humano. Hoy en día se pueden detectar a gran escala
mediante el empleo de “chips” de DNA, los denominados microarreglos.
Estas variaciones comprenden duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes
en el número de copias de segmentos grandes del genoma, por lo general mayores a
1 000 nucleótidos, y representan una proporción considerable del genoma
comparable a la variabilidad de los SNP.
Las modificaciones de la secuencia de bases nitrogenadas del DNA pueden
implicar la aparición de un fenotipo patológico, por lo que las enfermedades
genéticas pueden ser efecto del fenómeno de la mutación y pueden afectar tanto las
secuencias que codifican a las proteínas como las secuencias que controlan la
expresión de los genes (secuencias reguladoras), o implicar la presencia de
alteraciones del número o la estructura de los cromosomas. Si la mutación se
presenta en las células germinales, ésta se puede transmitir a la descendencia y en la
actualidad se conocen más de 4 000 enfermedades genéticas que poseen patrones de
transmisión mendeliana en el ser humano.
Ya se ha señalado que la expresión fenotípica no sólo depende de la manifestación
de los genes, sino que contribuyen también en grado notorio variables de índole
ambiental. Por esta razón, y por los patrones sociales de conformación de las
parejas, la frecuencia de las enfermedades genéticas varía de una población a otra.
Un ejemplo notable es la contribución de la consanguinidad en poblaciones
relativamente aisladas que no reciben participación de genes de otras poblaciones
en sus patrones de reproducción biológica, tal y como ocurre en la enfermedad de
Tay-Sachs, la ataxia telangiectásica, la enfermedad de Bloom o la frecuencia de
cáncer de mama por mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 en la población
judía de origen askenazí o el caso de la anemia de células falciformes en la
población africana.
Estos estudios han demostrado con claridad que los afroamericanos tienen un
riesgo significativamente mayor de enfermedad renal crónica que los americanos de
origen europeo. En este caso no se trata sólo de factores ambientales sino también
uno de naturaleza genética muy importante: SNP en el gen que codifica a la
isoforma A de la cadena pesada tipo II de la miosina no muscular y el riesgo
incrementado para la glomeruloesclerosis focal segmentaria.
El cáncer de próstata es otro importante ejemplo, dado que es más frecuente en los
hombres de origen africano en EUA. El riesgo relacionado con SNP de la región
cromosómica 8q24 es cercano al 70% en la población africana.
Se han descubierto otros genes de susceptibilidad relacionados con el cáncer de
mama y el cáncer de ovario, los cuales se incluyen en el cuadro 1-1.
 
CUADRO 1–1. Cáncer de mama
Genes de susceptibilidad
Penetrancia elevada
BRCA1
BRCA2
TP53
38
https://booksmedicos.org
 
Penetrancia moderada
ATM
CHEK2 (reparación deDNA)
BRIP1 (codificado por helicasa DEAH e interacción con BRCA1)
PALB2 (Fanconi-N-interacción con BRCA2)
RAD50 (interacción con BRCA1)
 
Penetración reducida
FGR2 (10q26)
TNRC9 (TOX3) (16q12)
MAP3K1 (5q11)
LSP1 (11p15)
CASP8 (2q33)
 
 
La reciente investigación ha podido establecer nexos muy importantes entre el
funcionamiento de los micro-RNA (miRNA) y la aparición del cáncer, así como la
influencia que tiene la variación del número de copias en distintos genes y los
fenómenos relacionados con la epigenética, que consiste en la regulación funcional
de los genes, lo cual modifica su actividad sin que ésta se deba a fenómenos o
cambios mutacionales. Estas variables relacionadas con el cáncer de mama se
muestran en el cuadro 1-2.
 
CUADRO 1–2. Cáncer de mama: metástasis
miRNA-10b: inicia metástasis (inhibe a HOX10)
miRNA-335: inhibe metástasis
Variaciones del número de copias
Fenómenos epigenéticos
 
 
En relación con la influencia de las variables ambientales en la expresión
fenotípica es importante señalar el trabajo de Mary Claire King y colaboradores,
quienes estudiaron a una población de más de 1 000 portadoras de mutaciones en
los genes BRCA1 o BRCA2, y encontraron que sólo el 24% de las mujeres nacidas
antes de 1940 presentaba la neoplasia a los 50 años de edad y que a esa misma edad
el 67% de las nacidas después de 1940 desarrollaba cáncer de mama. Estas notables
diferencias pueden explicarse por variables como la modificación de los patrones
nutricionales, el incremento de la obesidad, la falta de ejercicio y los hábitos de vida
sedentaria, así como el consumo de anticonceptivos. Todos estos factores están
relacionados con las modificaciones epigenéticas ya mencionadas.
En cuanto a la investigación en cáncer debe señalarse que la correlación entre las
alteraciones cromosómicas que presentan las neoplasias y las implicaciones
moleculares de estos rearreglos permitió por primera vez reconocer los rearreglos
de genes que intervienen en las leucemias, como los que se presentan en la
translocación conocida como cromosoma Filadelfia (o Ph1) en el cual la fusión del
oncogén c-ABL de la leucemia murina de Abelson, localizado en el cromosoma 9,
con el gen BCR, situado en el cromosoma 22, implica la amplificación del oncogén
39
https://booksmedicos.org
c-ABL. El descubrimiento de este rearreglo llevó al desarrollo de agentes
terapéuticos que inhiben la amplificación del oncogén, como el imatinib y sus
derivados, que han cambiado de manera notable el panorama pronóstico de las
leucemias y otras neoplasias.
En el caso del cáncer de mama, al menos la quinta parte de las pacientes tiene
sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano
(HER2). Esto posibilita el tratamiento con el anticuerpo monoclonal contra HER2,
lo que constituye la base del medicamento trastuzumab. Los tratamientos blanco
que combaten alteraciones funcionales derivadas de rearreglos estructurales de los
genes, como el que ya se mencionó de la leucemia mieloide crónica, son el
crizotinib en el cáncer pulmonar de células pequeñas, la utilización de inhibidores
BRAF (serina-treonina cinasa B-Raf) para pacientes con el melanoma metastásico
que muestran esta mutación, un tratamiento que también se ha aplicado en el cáncer
colorrectal, el carcinoma papilar de tiroides y la leucemia de células vellosas.
En fecha más reciente, la investigación sobre genes que implican predisposición al
cáncer ha llevado al descubrimiento de 468 genes que poseen mutaciones somáticas
en las neoplasias y 114 genes en mutaciones de células gaméticas con 49 de estos
genes que se presentan tanto en las mutaciones somáticas como en las germinales,
los cuales prefiguran un promisorio panorama para el desarrollo de nuevas
herramientas terapéuticas en las neoplasias.
La bioinformática ha sido una herramienta fundamental para comparar las
secuencias de los genomas en las distintas poblaciones y, lo que es más importante,
a lo largo de toda la historia evolutiva de los seres vivos que han habitado la
superficie del planeta. En el caso de los seres humanos, una de las aplicaciones más
importantes es tratar de rastrear las migraciones que en cerca de 150 000 años han
permitido explicar la población de los diferentes continentes.
Con anterioridad, los estudios sobre este aspecto se basaron en los hallazgos
arqueológicos, pero el desarrollo de la genómica ha permitido revolucionar este
campo en los últimos años. Los estudios tienen como fundamento la identificación
de cualquier polimorfismo, que se originó en una población ancestral y que se ha
transmitido desde entonces a la actualidad. Como las mutaciones ocurren con una
frecuencia relativamente constante, la antigüedad de una mutación se puede
establecer por el tamaño del haplotipo en el que se presenta, lo que corresponde al
tamaño de la secuencia que se ha conservado y que flanquea a la mencionada
mutación. Es importante señalar que para estos cálculos temporales debe tomarse en
cuenta el fenómeno de recombinación que ocurre entre los pares de cromosomas
homólogos de un individuo.
Por fortuna, hay líneas de investigación que hacen posible rastrear estos orígenes
sin la participación del fenómeno de la recombinación genética, ya que presentan
una herencia uniparental: el genoma mitocondrial que se transmite sólo a través de
la línea materna y el cromosoma Y que sólo lo hace de los padres a los hijos
varones. En consecuencia, los estudios filogenéticos han establecido, sin lugar a
dudas, que todos los seres humanos comparten un antepasado femenino común
(Eva mitocondrial) que vivió en África hace cerca de 200 000 años y un antepasado
masculino común más reciente (el Adán del cromosoma Y) que se remonta a cerca
40
https://booksmedicos.org
de 60 000 años.
Es importante señalar que la mayor parte de la diversidad de los marcadores
genéticos, y por lo tanto los haplotipos de menor longitud, se ha encontrado en
África. Las demás poblaciones muestran sólo una pequeña porción de estos
marcadores, lo que implica que la población humana se originó en el continente
africano, de donde un grupo reducido de seres humanos emigró hacia las costas de
Asia occidental hace unos 70 000 años, llegó a Australia unos 50 000 años antes y
algunas de estas subpoblaciones alcanzaron Europa occidental hace 40 000 años.
Alrededor de 20 000 años antes, poblaciones siberianas a través del estrecho de
Bering, aprovechando el nivel del mar descendido durante la última glaciación,
poblaron el continente americano.
Estudios iniciales con el análisis de SNP clasificaron de forma adecuada las
distintas poblaciones, de acuerdo con su origen continental; no obstante, en fecha
más reciente, tras analizar más de un millón de SNP ha sido posible asignar el
origen ancestral a una región geográfica específica.
 
41
https://booksmedicos.org
GENÓMICA
 
La genómica es la ciencia que estudia el contenido, el funcionamiento, el origen y la
evolución de los genomas de los seres vivos. Esta ciencia recurre a conocimientos y
metodologías de otras ciencias, por ejemplo la bioquímica, la biología molecular, la
genética, la informática, la estadística, la física, la antropología, entre otras.
Asimismo, guarda estrecha relación con áreas más recientes de estudio, como la
proteómica, la metabolómica y la transcriptómica. Su advenimiento fue posible
gracias al avance de las tecnologías de secuenciación de DNA, a la técnica para
analizar genomas completos de organismos y al avance de la bioinformática.
Debe mencionarse que el costo de secuencia por genoma de 100 millones de
dólares, en los años 2001 a 2004, se redujo a 10 000 dólares en 2011 y hoy día a
sólo1 000 dólares, lo cual difunde aún más la investigación y las importantes
aplicaciones clínicas en este campo.
El desarrollo de la genómica fue impulsado por el proyecto más importante en
toda la historia de la biomedicina: el Proyecto del Genoma Humano. Su finalidad
era secuenciar los 3 000 millones de bases nitrogenadas del genoma haploide
humano, junto con la secuenciacióndel genoma de otros organismos de gran interés
biológico, y un notable apoyo a las implicaciones éticas, legales y sociales de estos
desarrollos.
En consecuencia, es claro que existen diferencias importantes entre la genética y
la genómica: mientras que la genética clásica busca los genes encargados de un
fenotipo determinado, la genómica puede predecir la función de los genes y sus
interacciones múltiples con otros genes, a través de las secuencias de sus bases
nitrogenadas. Sin embargo, la genómica no sólo se refiere a los aspectos
estructurales, sino también a los patrones de expresión de los distintos genes
(genómica funcional).
La genómica ha promovido el advenimiento de áreas de gran relevancia social y
económica, entre ellas la medicina genómica, la farmacogenómica, la genómica
forense, la genómica ambiental y la genómica industrial.
La secuenciación completa de los genomas de los mamíferos no sólo ayudará a
comprender la evolución y la función de los genomas, sino que contribuirá a
desarrollos de gran importancia económica e industrial para la humanidad. No
obstante, es preciso destacar dos aspectos sobresalientes: el desarrollo de la
farmacogenómica y el advenimiento de la era de la medicina predictiva
presintomática.
 
42
https://booksmedicos.org
FARMACOGENÓMICA
 
Con el desarrollo del Proyecto del Genoma Humano surgió el área de la
farmacogenómica, si bien la precedió por varias décadas la farmacogenética. Esta
última estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo que lleva a su
respuesta a determinados fármacos y, en una amplitud mayor, a sustancias ingeridas
en la dieta. Por otra parte, la farmacogenómica estudia las bases moleculares y
genómicas de las enfermedades para desarrollar nuevos medicamentos.
La administración de fármacos implica una valoración ética, ya que debe tomarse
en consideración el equilibrio entre los beneficios de su administración y las
reacciones adversas que puedan presentarse y que suponen un incremento de la
morbilidad y mortalidad de los pacientes, así como un notable aumento de los
costos de la atención a la salud. Antes de estos desarrollos se presuponía que todos
los pacientes responderían de manera similar a los medicamentos, pero se ha
establecido que la falta de respuesta terapéutica es muy variable en distintas
entidades: por ejemplo, sólo 30 a 75% de los pacientes en la esquizofrenia y 10 a
70% en la hipertensión. Estos hallazgos señalan que algunos fármacos ejercen
respuestas adecuadas en ciertos pacientes, pero son ineficaces en otros y, peor aún,
pueden desencadenar reacciones adversas que pueden ser incluso letales.
Las razones para este amplio espectro de respuestas individuales pueden
encontrarse en la individualidad genética de los individuos o en factores exógenos,
como la dieta o el consumo de compuestos genobióticos, entre ellos el tabaco, el
alcohol, el café, etc. Debe considerarse que al administrar un fármaco antes de que
éste alcance el tejido u órgano a tratar debe absorberse, metabolizarse, transportarse,
degradarse y excretarse fuera del organismo. Dado que en estos pasos es previsible
que existan notables diferencias genéticas, es fácil presuponer que las variaciones
en los genes representan cambios en las proteínas que éstos codifican, las cuales
implicarían respuestas de enorme variación en la población al interactuar con los
fármacos.
Por estas razones, el objetivo primordial de la farmacogenómica es desarrollar
medicamentos a la medida para cada paciente, lo que supone la aparición de la
medicina personalizada que alcanza una gran eficiencia terapéutica y sólo mínimos
efectos secundarios. Es obvio que este enfoque permite el descubrimiento de
nuevos fármacos que constituyen tratamientos específicos para ciertas
enfermedades. Lo más importante de esta aproximación es que, en vez de recurrir al
método tradicional de ensayo y error, una vez que se conoce la constitución
genética de un paciente se puede prescribir el tratamiento farmacológico óptimo.
Además de evitar en los pacientes reacciones peligrosas, este enfoque supone una
reducción notable del costo de la atención médica, lo cual es cada día más
imperioso, en particular en los países en vías de desarrollo en los que los recursos
destinados al ámbito de la salud son escasos.
Es innegable que este tipo de investigación tiene importantes repercusiones éticas,
legales y sociales porque implica la investigación en seres humanos y los individuos
43
https://booksmedicos.org
que participan en estos protocolos de estudios clínicos deben otorgar su
consentimiento informado y por escrito, tras conocer los riesgos a los que pueden
exponerse. Por estas y otras razones, el Proyecto del Genoma Humano destinó
desde sus inicios una parte de sus recursos a la repercusión de estos aspectos éticos,
legales y sociales, los cuales se plasmaron en la Declaración Universal sobre el
Genoma Humano y los Derechos Humanos de la UNESCO.
La información genética es un bien individual que debe protegerse, por lo que
deben tomarse las medidas necesarias para mantener la confidencialidad de esta
información porque, a su vez, tiene implicaciones para la familia, para un
comunidad o para una población cuyas características étnicas le confieren cierta
particularidad.
Un aspecto de gran trascendencia es considerar que la investigación
farmacogenómica está financiada en gran medida por la industria farmacéutica; por
esta razón, al conocerse los genomas que responden mejor a un medicamento, éstos
se incluirían de preferencia en los protocolos clínicos, lo que podría llevar a
marginar a los individuos con genomas menos respondedores, lo que se conoce
como “genotipos o genomas huérfanos”.
En este campo tiene particular relevancia el estudio de las enzimas que
metabolizan los fármacos, de las cuales se conocen más de 30 familias y en las que
los polimorfismos genéticos representan cambios funcionales en las
correspondientes proteínas. De esta manera, los individuos pueden clasificarse en
cuatro fenotipos (cuadro 1-3).
 
CUADRO 1–3. Polimorfismos genéticos en el metabolismo de los fármacos: citocromo P450 2D6 o CYP2D6
• Metabolizadores lentos: la enzima codificada no tiene actividad
• Metabolizadores normales: tienen al menos una copia del gen activo
• Metabolizadores rápidos: poseen dos copias del gen activo
• Metabolizadores ultrarrápidos: tienen múltiples copias del gen activo
 
 
ENZIMAS DEL CITOCROMO P450
Es la principal superfamilia de enzimas que metabolizan los fármacos y se
encuentra en el hígado. El polimorfismo genético más importante en esta familia es
el citocromo P450 2D6, también conocido como CYP2D6, que constituye el más
importante catalizador en la transformación de numerosos agentes terapéuticos,
entre ellos los medicamentos para el tratamiento de las enfermedades psiquiátricas,
neurológicas y cardiovasculares. Se conocen cerca de 80 alelos en este
polimorfismo.
Las implicaciones de conocer la constitución genómica de una persona para este
polimorfismo se pueden ilustrar tras considerar que un metabolizador lento
CYP2D6 requiere cada día cerca de 20 a 50 mg de nortriptilina, un medicamento
utilizado para el tratamiento de padecimientos psiquiátricos y enfermedades
neurológicas, mientras que un metabolizador ultrarrápido que tiene múltiples copias
del gen necesita una dosis mayor de 500 mg por día. Algo muy similar ocurre con
44
https://booksmedicos.org
otros fármacos, como amitriptilina, levomepromazina, clomipramina, aloperidol,
risperidona, imipramina y tioridazina.
Estos polimorfismos también deben tomarse en consideración en el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares con medicamentos, por ejemplo amiodarona,
mixelitina, oxoprenolol y propanolol.
En relación con las enzimas glutatión S-transferasas es importante señalar que el
glutatión se une a agentes xenobióticos, que son compuestos sintetizados en el
laboratorio y que comprenden medicamentos cuyos metabolitos oxidativos pueden
infligir daño celular. La unión del glutatión inactiva a losmetabolitos reactivos y
estas reacciones las cataliza la familia de estas enzimas. Los polimorfismos para los
genes que codifican estas enzimas son muy importantes en el tratamiento del
cáncer. Por ejemplo, en las pacientes con cáncer de mama, la mayor supervivencia
se alcanza cuando los genes glutatión S-transferasa-MI y glutatión S-transferasa-TI
experimentan deleción.
La metilación de compuestos que se emplean como agentes antineoplásicos o
inmunosupresores es un proceso fundamental con medicamentos tiopurínicos, como
la azatioprina, la mercaptopurina y la tioguanina que se emplean en el tratamiento
de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, las afecciones reumáticas y
el trasplante de órganos, en el que tiene gran relevancia la inmunosupresión con
ciclosporina. Estos fármacos son tóxicos mediante la incorporación de tioguaninas
en el DNA y la actividad de la metiltranferasa posee notable variabilidad
polimórfica, ya que cerca de 90% de los individuos presenta una actividad rápida,
un 9% una actividad intermedia y cerca de 0.5% una baja o nula actividad
enzimática, lo que los hace proclives a una elevada toxicidad que puede llevar
incluso a la muerte. Los alelos de menor actividad enzimática son tiopurina-metil-
transferasa*2, tiopurina-metil-transferasa*3A y tiopurina-metil-transferasa*3C.
 
Farmacogenómica de la patología cardiovascular
Como la enfermedad cardiovascular representa la primera causa de
morbimortalidad en todas las poblaciones del mundo, es importante destinar una
sección particular a los polimorfismos genómicos relacionados con la respuesta a
los fármacos en esta afección tan común. En este campo es importante considerar el
tratamiento con agentes dicumarínicos y con otros compuestos coadyuvantes como
el clopidrogel, las estatinas, los betabloqueadores, los antihipertensivos y los
antiplaquetarios.
Los dicumarínicos, entre los que figuran el asenocumarol y la guarfarina, son
fármacos utilizados de forma amplia para la prevención y el tratamiento de la
trombosis venosa, la enfermedad cardiovascular tromboembólica y la fibrilación
auricular. Entre los factores que implican un amplio intervalo de la respuesta
individual a estos agentes deben señalarse la edad, las infecciones, la vitamina K en
la dieta, las interacciones con otros medicamentos, la función hepática y la
presencia de los polimorfismos genómicos.
Los polimorfismos genómicos más importantes para explicar la respuesta a los
agentes dicumarínicos se relacionan con los genes CYP2C9 y VKORC1 (cuadro 1-
4). La isoenzima CYP2C9 codificada por este gen posee dos SNP, los alelos *2 y
45
https://booksmedicos.org
*3 que representan un notable aumento de la respuesta a los anticoagulantes orales
que puede significar un riesgo 20 veces mayor de sangrado durante el tratamiento.
Estos anticoagulantes actúan al inhibir a la enzima vitamina K epoxidorreductasa
(VKORC1), la cual regenera a la vitamina K reducida y ello le permite actuar como
cofactor de la gamma-carboxilasa que activa a los factores de la coagulación y otras
proteínas dependientes de la vitamina K.
 
CUADRO 1–4. Principales polimorfismos en la farmacogenómica cardiovascular
Fármaco Lugar del polimorfismo Efecto
Warfarina CYP2C9/VKORC1 Variaciones hasta 40% de la dosis
Clopidogrel CYPC19 Menor actividad antiplaquetaria
Betabloqueadores ADRB1 Menor respuesta en la insuficiencia cardiaca
 
 
Las variantes polimórficas del gen VKORC1 que presentan desequilibrio de
ligamiento y que tienen trascendencia funcional en el promotor o la región intrónica
son 1639G a 3673, 497TG o 5808, 1173CT o 6484, 1542GC o 6853, 2255CT o
7566. Dada la posibilidad de las combinaciones heredadas de estos polimorfismos
se puede establecer el haplotipo A en los pacientes que presentan una mayor
respuesta a la acción de estos fármacos.
Como el mayor riesgo de hemorragias se presenta en las primeras ocho semanas
de tratamiento, la farmacogenómica permite conocer la dosis personalizada más
adecuada para el inicio del tratamiento anticoagulante. Por esta razón se ha
reconocido ampliamente la importancia de realizar el estudio farmacogenómico
antes de prescribir los fármacos anticoagulantes orales. Esto significa una mayor
eficiencia terapéutica y una reducción notable del riesgo de rehospitalización y
mortalidad por hemorragia o trombosis.
Es importante señalar que existen diferencias relevantes, según sean las
poblaciones, en las frecuencias de individuos metabolizadores lentos, rápidos y
ultrarrápidos. Por ejemplo, la frecuencia en poblaciones asiáticas de
metabolizadores lentos es cercana al 2%, mientras que en afroamericanos es de 5%
y casi de 10% en poblaciones de origen europeo. Respecto de los metabolizadores
ultrarrápidos, la frecuencia en europeos es de 2%, en la población saudí de 20% y
en la población etiope cercana a 30%.
En consecuencia, la farmacogenómica hace posible el diseño de fármacos contra
una enfermedad en particular y una mayor eficiencia terapéutica, aunque también
atenúa los efectos nocivos secundarios. Los principales objetivos de la
farmacogenómica se resumen en el cuadro 1-5.
 
CUADRO 1–5. Objetivos de la farmacogenómica
Mayor potencia
Mayor seguridad
Mayor precisión para determinar la dosis apropiada de los fármacos
46
https://booksmedicos.org
Mejoras en el descubrimiento de fármacos y el proceso de aprobación
Menor costo global de la atención a la salud
 
 
Por otra parte, la farmacogenómica hace posible sustituir el método de ensayo y
error mediante un conocimiento del perfil genético del paciente (medicina
personalizada), que le administra al paciente el tratamiento óptimo desde el inicio.
Un aspecto de singular trascendencia en los países en vías de desarrollo, donde los
recursos destinados a la salud siempre son escasos, es la reducción de los costos de
atención médica porque hace posible disminuir la duración de los tratamientos y la
aplicación de medicamentos innecesarios, a los cuales no respondería el paciente o
presentaría reacciones secundarias derivadas de su constitución genómica.
También hay que señalar que estos desarrollos tienen importantes implicaciones
éticas, legales y sociales relacionadas sobre todo con la codificación de las muestras
tomadas de los pacientes, su almacenamiento, el acceso a la información genómica,
la cesión de derechos y todos los aspectos relacionados con el funcionamiento,
duración y terminación de los bancos de tejidos, células e información genómica.
También debe resaltarse que si no se mantiene la confidencialidad de la información
genética, ésta puede utilizarse de manera perjudicial para alcanzar un puesto, lograr
una promoción u obtener un seguro. Además, la industria farmacéutica, como ya se
mencionó con anterioridad, puede favorecer el desarrollo de fármacos aplicables a
los genotipos más frecuentes en las poblaciones y soslayar el desarrollo de fármacos
para los genotipos menos frecuentes.
Estos aspectos deben considerarse con mayor atención cuando se prevé que en el
futuro próximo los individuos de una población podrían portar una tarjeta genómica
que incluyera los datos de su predisposición genómica a ciertas afecciones y sus
respuestas a diferentes agentes terapéuticos.
 
47
https://booksmedicos.org
ADVENIMIENTO DE LA MEDICINA
PREDICTIVA
 
Los desarrollos de la biología molecular, y sobre todo de la medicina genómica,
permitieron la aparición de la medicina predictiva, que ha desembocado hoy en día
en la denominada medicina personalizada. Con años de antelación a la aparición de
las manifestaciones clínicas es posible identificar a los individuos en riesgo de
desarrollar una enfermedad hereditaria o bien un componente genético mendeliano
simple, como los padecimientos autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, o
los ligados al cromosoma X, o que posean una susceptibilidad de ser objeto de
padecimientos poligénicos o multifactoriales, entre ellos cáncer, diabetes, obesidad,
enfermedad cardiovascular o enfermedades mentales.
Estos logros han hecho posible reforzar una delas acciones más trascedentes en el
ejercicio de la genética médica: el asesoramiento genético. La labor del
asesoramiento consiste en proporcionar a la pareja información adecuada acerca del
curso, la evolución y el pronóstico del trastorno, así como establecer en forma clara
cuáles son los riesgos o posibilidades de su aparición o recurrencia. Esta labor no
debe realizarse dentro de un marco frío de la relación médico-paciente. Por el
contrario, el asesor debe entender la dinámica familiar y los problemas psicológicos
derivados de la presencia de un nacimiento con graves malformaciones congénitas o
una enfermedad muy limitante. Asimismo, debe contribuir a sobrellevar la situación
familiar con una intervención humana y proporcionar todo recurso preventivo que
la pareja decida libremente para su problema.
La importancia del asesoramiento genético se acrecienta si se toma en cuenta que
en los últimos años el control de las enfermedades infecciosas y la notable mejoría
de las condiciones nutricionales y ambientales, en la mayor parte de las áreas
geográficas del mundo, ha significado la disminución de la mortalidad infantil; no
obstante, se ha presentado de manera simultánea un incremento relativo de la
mortalidad de neonatos y niños por malformaciones congénitas y, de forma paralela
al incremento de la edad en las poblaciones del mundo, el problema de las
enfermedades crónicas y degenerativas no transmisibles se ha constituido en un
verdadero problema de salud pública.
Durante el primer año de vida, una de cada cinco muertes se debe a
malformaciones congénitas y la proporción es aún mayor en los casos de óbitos
fetales. En promedio, cerca del 6% de los recién nacidos presenta alguna
malformación; las más graves son los defectos del sistema nervioso central, los del
aparato cardiovascular y, en virtud del notable retardo psicomotor que ocasionan,
las secundarias a las aberraciones cromosómicas y los errores innatos del
metabolismo.
Para proporcionar un adecuado asesoramiento genético es necesario, en primer
lugar, establecer un diagnóstico preciso del padecimiento y reconocer con claridad
la trascendencia de una mutación o un polimorfismo genético en cada población.
48
https://booksmedicos.org
Como ya se indicó, no todas las mutaciones ni las variaciones polimórficas tienen
repercusión fenotípica y por tanto no implican la presencia de una afección.
En cuanto a las malformaciones congénitas, los factores etiológicos de estos
trastornos se presentan en el cuadro 1-6.
 
CUADRO 1–6. Etiología de las malformaciones congénitas
Factores Frecuencia (%)
Aberraciones cromosómicas
Mutaciones génicas
Poligénicos o multifactoriales
Ambientales (teratógenos):
Radiaciones
Infecciones
Fármacos, agentes químicos y tóxicos
Factores metabólicos y nutricionales maternos
5
20
65
 
1
3
3
3
 
 
En relación con las alteraciones cromosómicas, cabe señalar que las trisomías
autosómicas, síndrome de Down (trisomía 21), trisomía 13 y trisomía 18 se
presentan con mayor frecuencia a medida que aumenta la edad materna, en
particular después de los 35 años. En consecuencia, el riesgo de que una mujer
después de los 40 años tenga un hijo con síndrome de Down es de 3 a 5%, lo que
significa que tiene un riesgo 60 a 100 veces mayor que una mujer de 25 años. Por lo
tanto, dado que la edad materna se relaciona con la aparición de alteraciones
cromosómicas, la edad paterna avanzada predispone a la aparición de síndromes
malformativos con herencia autosómica dominante por mutaciones frescas o
mutaciones de novo, por ejemplo la neurofibromatosis, la acondroplasia o el
síndrome de Apert. Resulta obvio, en consecuencia, que las parejas deben recibir
como parte del asesoramiento genético información acerca de la edad óptima de
reproducción, comprendida entre los 20 y 30 años, como una manera racional de
prevenir la aparición de afecciones de origen genético.
También es posible diagnosticar de forma prenatal malformaciones congénitas
que tienen en su etiología un componente poligénico o multifactorial, sobre todo los
defectos del tubo neural como la anencefalia, la espina bífida y el
mielomeningocele.
Asimismo, en el asesoramiento genético también es preciso tener en consideración
la edad de aparición del padecimiento. En realidad, no todos los trastornos
genéticos son congénitos, es decir, que no se manifiestan todos en el momento del
nacimiento; de igual modo, no todo lo que es congénito es de origen genético, ya
que existen numerosos agentes ambientales que producen malformaciones
congénitas y, por otra parte, las enfermedades genéticas pueden aparecer en
distintas edades durante el transcurso de la vida. Por ejemplo, algunos errores
innatos del metabolismo como la fenilcetonuria y la galactosemia se manifiestan
meses después del nacimiento; la enfermedad de Tay-Sachs comienza a
manifestarse en clínica a los seis meses de edad o la distrofia muscular de Duchenne
49
https://booksmedicos.org
cuando el niño empieza a caminar; otras afecciones lo hacen en el adulto joven
como la porfiria intermitente aguda y el glaucoma juvenil hereditario, pero incluso
otras lo hacen de modo más tardío, como sucede con la enfermedad poliquística
renal del adulto y la enfermedad de Huntington, que se manifiestan alrededor de la
cuarta o quinta décadas de la vida.
En estas últimas entidades, el asesoramiento tradicional enfrentaba una situación
muy particular: cuando se determinaba el diagnóstico, el individuo afectado ya
había tenido por lo general a todos sus hijos. El advenimiento de la medicina
predictiva ha cambiado de modo radical este panorama: muchos años antes de la
aparición de las manifestaciones clínicas se puede identificar a los hijos que
recibieron el gen normal o el gen mutado e incluso es posible establecer el
diagnóstico prenatal temprano de estos padecimientos.
En cuanto al diagnóstico prenatal, el hombre ha tenido el deseo de conocer las
características del feto que se gesta en el útero materno y, dentro de estas
características, ha sido preocupación averiguar el sexo del niño antes de su
nacimiento. Sin embargo, en las postrimerías de la década de 1950 se perfiló un
campo cada vez más amplio y fecundo para el diagnóstico: la prevención y el
tratamiento de los padecimientos de naturaleza genética.
En la actualidad existen varios procedimientos para determinar el diagnóstico
prenatal que se tratarán con amplitud en el capítulo correspondiente de esta obra.
Tal vez el cambio más notable en las indicaciones del diagnóstico prenatal ha
tenido lugar en relación con los padecimientos recesivos ligados al cromosoma X,
como la hemofilia o la distrofia muscular de Duchenne. Puesto que en estas
alteraciones el riesgo de afección depende de si el feto es masculino o femenino, las
más de las veces se determinaba el sexo del embrión en desarrollo y se eliminaba de
forma selectiva a los varones. Es obvio que esto tiene graves inconvenientes éticos,
ya que el feto puede estar sano con una probabilidad del 50% por lo que se
abortaban productos no afectados con el padecimiento. Con las técnicas de biología
molecular es posible no sólo determinar si la madres es o no portadora del gen
anormal, sino si el feto masculino en gestación tiene o no la mutación
correspondiente.
Por otra parte, es importante señalar que el diagnóstico prenatal permite ofrecer
medidas terapéuticas tempranas, como en el caso de algunos errores innatos del
metabolismo en los que la restricción dietética evita la aparición del retardo mental
o bien el tratamiento quirúrgico permite insertar válvulas en el caso de la
hidrocefalia o tratar algunas malformaciones congénitas como las renales, las
cardiovasculares o las digestivas.
Tales desarrollos han posibilitado el advenimiento de la medicina predictiva
personalizada que supone una verdadera revolución en el ejercicio profesional de la
medicina. Ya se han resaltado los logros notables de la farmacogenómica que hacen
posible administrar al paciente el fármaco más adecuado, a la dosis óptima y con los
menores efectos