Goldman Cecil Tratado de Medicina - LMC

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184. LEUCEMIAS CRÓNICAS1246
10.000/ml resulta seguro en enfermos sin hemorragia activa. Por el contrario, una 
estrategia sin profilaxis prolonga los días de sangrado y adelanta el primer episodio 
hemorrágico; por consiguiente, no es recomendable.A9 En un 30-50% de los casos, 
los pacientes acaban desarrollando una aloinmunización y necesitando un tras-
plante de plaquetas de donantes compatibles en HLA (cap. 177). La enfermedad del 
injerto contra el huésped inducida por la transfusión (cap. 177) se manifiesta con 
un exantema, febrícula, aumento de las pruebas de función hepática y reducción del 
recuento hematológico. Este síndrome se puede prevenir mediante la irradiación de 
todos los hemoderivados antes de la transfusión.
 Bibliografía de grado A
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BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult 
(https://expertconsult.inkling.com).
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LEUCEMIAS CRÓNICAS
SUSAN O’BRIEN Y ELIAS JABBOUR
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
DEFINICIÓN
La leucemia mieloide crónica (LMC), o leucemia mieloide crónica, es una neoplasia 
mieloproliferativa clonal que deriva de las células madre hematopoyéticas primitivas y 
se caracteriza por una sobreproducción de células de la serie mieloide, lo que provoca 
una esplenomegalia muy marcada y leucocitosis. Son frecuentes la basofilia y la 
trombocitosis. En más del 90% de los casos, las células de la médula ósea presentan 
una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph), que produce 
el oncogén de fusión BCR-ABL. La mayoría de los pacientes (85-90%) acuden al 
médico en la fase crónica. En última instancia, si no se controla adecuadamente, la 
LMC progresa a las fases acelerada y blástica.
EPIDEMIOLOGÍA
La LMC representa la quinta parte de todos los casos de leucemia detectados en 
EE. UU. Cada año se diagnostican 1 o 2 casos por cada 100.000 personas, con un 
ligero predominio masculino. Esta incidencia de 4.800-5.000 casos anuales no ha 
variado de manera significativa en las últimas décadas. La incidencia de la LMC 
aumenta con la edad; el promedio de edad en el momento del diagnóstico es de 50-55 
años. La LMC Ph-positiva BCR-ABL-positiva es poco frecuente en niños y adoles-
centes. No se ha observado una asociación familiar en la LMC; por ejemplo, el riesgo 
no es mayor en los gemelos monocigotos ni en los familiares de pacientes con LMC. 
Gracias a que se dispone de un tratamiento eficaz, se ha logrado reducir la mortalidad 
anual del 15-20% antes del año 2000 al 1-2% en la actualidad.1 Por consiguiente, se 
prevé que la prevalencia de la LMC vaya aumentando gradualmente en EE. UU. de 
los 15.000-20.000 casos antes del año 2000 hasta los 180.000 casos para el año 2030.
Normalmente, no se identifica ningún agente etiológico en la LMC. La exposición 
a las radiaciones ionizantes (p. ej., entre los supervivientes a las explosiones atómicas 
en Japón en 1945, en los pacientes que se someten a radioterapia para la espondilitis 
anquilosante o para el cáncer de cuello uterino) incrementa el riesgo de LMC; la 
incidencia máxima se alcanza 5-12 años después de la exposición y depende de la 
dosis de radiación. No se ha observado un mayor riesgo de LMC entre las personas 
que trabajan en la industria nuclear. Los radiólogos que trabajaban sin la debida 
protección antes de 1940 tenían más probabilidades de desarrollar leucemia mie-
loide, pero no se ha podido observar esa misma asociación en estudios recientes. La 
exposición a los bencenos incrementa el riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA), 
pero no de LMC. La LMC no constituye una leucemia secundaria frecuente tras el 
tratamiento de otras neoplasias con radiación, alquilantes o ambos.
BIOPATOLOGÍA
Patogenia molecular
La anomalía del cromosoma Ph, presente en más del 90% de los pacientes con LMC 
típica (fig. 184-1), se debe a una translocación equilibrada de material genético entre 
los brazos largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22) (q34;q11.2). El punto de ruptura 
en la banda q34 del cromosoma 9 da lugar a una translocación del oncogén celular 
ABL1 (anteriormente c-ABL) a una región del cromosoma 22 que codifica la principal 
región de agrupamiento de puntos de ruptura (BCR). ABL1 es homólogo de v-ABL, 
el virus de Abelson, que produce leucemia en los ratones. Esta translocación permite 
la yuxtaposición de una parte 5’ de un BCR y la posición 3’ de ABL; las dos secuen-
cias genéticas producen un nuevo oncogén híbrido (BCR-ABL1) que codifica una 
nueva oncoproteína BCR-ABL1 con un peso molecular de 210 kDa (p210BCR-ABL1). 
La oncoproteína p210BCR-ABL1 produce una actividad cinasa incontrolada de BCR-
ABL1, que favorece la proliferación excesiva y reduce la apoptosis de las células LMC, 
proporcionándoles una ventaja de crecimiento sobre las células normales y suprimiendo 
la hematopoyesis normal. Aunque en la mayoría de los casos el 100% de las metafases 
muestran BCR-ABL1 en los análisis citogenéticos, las células madre normales emergen 
tras el cultivo medular prolongado y tras el tratamiento con interferón a (IFN-a), 
imatinib y otros inhibidores selectivos de la tirosina cinasa de BCR-ABL1 (TKI).
La activación constitutiva de BCR-ABL1 da lugar a la autofosforilación y la acti-
vación de numerosas vías corriente abajo que alteran la transcripción genética, la 
apoptosis, la organización citoesquelética, la citoadherencia y la degradación de 
las proteínas inhibidoras. Las vías de transducción de señales implicadas son RAS, las 
cinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP), los transductores de señales y 
los activadores de transcripción (STAT), la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), MYC 
y otras. Muchas de estas interacciones están mediadas por una fosforilación de la 
 FIGURA 184-1. El cromosoma Filadelfia. Aunque originalmente se creyó que era 
un brazo largo acortado del cromosoma 22, posteriormente se pudo comprobar que el 
cromosoma Filadelfia (Ph) era el resultado de una translocación equilibrada de material 
genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22: t(9;22)(q34;q11.2).Esto da 
lugar a la yuxtaposición de ABL1 y BCR, que produce un oncogén híbrido BCR-ABL1. 
Dependiendo del punto de ruptura en BCR se pueden producir tres oncoproteínas: 
p210BCR-ABL1, que se asocia a un 98% o más de los casos de leucemia mieloide crónica 
(LMC) Ph-positiva; p190BCR-ABL1, que se asocia al 60-80% de los casos de leucemia linfocíti-
ca aguda Ph-positiva (el otro 20-40% de casos son p210BCR-ABL1); y p230BCR-ABL1, que se asocia 
a casos poco frecuentes de LMC Ph-positiva.
Descargado para Jose Luis Salas Mallqui (zeithk_2_1578@hotmail.com) en University Autonoma de Puebla de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 30, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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tirosina y requieren la unión de BCR-ABL1 a proteínas adaptadoras como GRB-2, 
CRK, proteína similar a CRK (CRKL) y proteínas que contienen homología de 
SCR (SHC). Aunque imatinib y los TKI de última generación (nilotinib, dasatinib, 
bosutinib, ponatinib) han proporcionado resultados muy buenos al dirigirlos contra 
BCR-ABL1, es importante comprender la fisiopatología de los acontecimientos que se 
producen corriente abajo de BCR-ABL1 para desarrollar en el futuro fármacos que 
puedan actuar sobre esos acontecimientos
En la leucemia linfocítica aguda (LLA) Ph-positiva, el punto de ruptura en BCR 
es proximal, en el BCR menor, lo que da lugar a un gen BCR más pequeño que se 
apone a ABL1; el gen fusionado, el ARN mensajero y la oncoproteína BCR-ABL1 
(p190BCR-ABL1) resultantes son más pequeños. Un tercer punto de ruptura de «micro» 
BCR distal al BCR mayor produce una oncoproteína híbrida p230BCR-ABL1 que se 
asocia a una evolución más indolente de la LMC.
Se desconoce cuál es la causa de esta reordenación molecular. Mediante técnicas mole-
culares que amplifican la detección de BCR-ABL1 se ha podido demostrar su presencia 
en las células medulares del 25-30% de voluntarios sanos y el 5% de los lactantes, pero 
no en la sangre del cordón umbilical. Dado que solo 1-2 de cada 100.000 personas (es 
decir, 1-2 de cada 25.000-30.000 personas que expresan BCR-ABL1 en su médula ósea) 
desarrollan LMC clínica, es de suponer que existan procesos reguladores inmunitarios u 
otros acontecimientos moleculares que contribuyan al desarrollo de la LMC.
BCR-ABL1 se encuentra únicamente en las células hematopoyéticas y tiene su 
origen cerca de la célula madre pluripotencial. El cromosoma Ph aparece en las células 
eritroides, mieloides, monocíticas y megacariocíticas; con menos frecuencia en los 
linfocitos B; raras veces en los linfocitos T; y nunca en los fibroblastos medulares. El 
gen de fusión BCR-ABL1 y la proteína p210 pueden detectarse en casos de LMC de 
morfología típica en los que no se observan anomalías citogenéticas o en los que se 
identifican otros cambios aparte de la translocación t(9;22) (q34;q11.2) típica. Estos 
pacientes demuestran una supervivencia y una respuesta al tratamiento similares a las 
de los pacientes con LMC Ph-positiva. Los pacientes con LMC atípica (normalmente 
de edad avanzada y que desarrollan con más frecuencia anemia, trombocitopenia, 
monocitosis y displasia) que son Ph-negativos y BCR-ABL1-negativos tienen peor 
pronóstico que aquellos que son Ph-positivos o Ph-negativos y BCR-ABL1-positivos; 
recuerdan más a los pacientes con síndrome mielodisplásico (cap. 182). Por consi-
guiente, podemos identificar tres grupos de pacientes con LMC: 1) pacientes Ph-
positivos y BCR-ABL1-positivos; 2) pacientes Ph-negativos y BCR-ABL1-positivos, 
y 3) pacientes Ph-negativos y BCR-ABL1-negativos. El gen PDGFB (anteriormente 
SIS), que codifica el factor de crecimiento que deriva de las plaquetas (PDGF) y es 
homólogo del virus del sarcoma de los simios, está también translocado del cromoso-
ma 22 al cromosoma 9 en la LMC, pero está lejos del punto de ruptura y no se expresa.
Los mecanismos fisiopatológicos de la resistencia de la LMC a los TKI constituyen 
un tema muy fascinante que se está replicando actualmente con otros tratamientos 
dirigidos para otros tumores hematológicos y sólidos. Se han identificado varios 
mecanismos de resistencia a los TKI; los más habituales son mutaciones del dominio 
de la BCR-ABL1 cinasa. Se han publicado más de 100 mutaciones diferentes, que 
pueden alterar cualquiera de los dominios importantes de la estructura de BCR-
ABL1, incluido el bucle P (la zona de unión del trifosfato de adenosina [ATP]), 
el bucle de activación y el dominio catalítico, así como los aminoácidos en los que 
el imatinib contacta con BCR-ABL1. Las diferentes mutaciones demuestran una 
resistencia muy variable al imatinib y otros TKI. Algunas mutaciones son superadas 
por concentraciones de imatinib mayores que las necesarias para inhibir la forma 
salvaje; otras son totalmente insensibles al imatinib. El análisis mutacional resulta 
muy útil en los pacientes resistentes al imatinib a la hora de identificar a los porta-
dores de la mutación T3151, que no responden al imatinib ni a los TKI de segunda 
generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib) pero sí al ponatinib. El conocimiento de 
la sensibilidad de las diferentes mutaciones (en función de la CI50 para cada fármaco 
en particular) puede ayudarnos a escoger los TKI.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aproximadamente el 40-50% de los pacientes diagnosticados de LMC no manifiestan 
ningún síntoma, y la enfermedad se detecta durante una exploración física rutinaria 
o mediante un análisis de sangre. En estos casos, el número de linfocitos puede 
ser relativamente bajo en el momento del diagnóstico. El grado de leucocitosis se 
correlaciona con la carga tumoral, definida por el tamaño del bazo.
Cuando aparecen, los síntomas de la LMC se deben a la anemia y la espleno-
megalia, y consisten en cansancio, pérdida de peso, malestar, saciedad inmediata 
y dolor o sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo. Raras veces se 
producen hemorragias o trombosis. Otras formas de presentación poco frecuentes 
son artritis gotosa (por aumento de las concentraciones de ácido úrico), priapismo 
(normalmente con leucocitosis marcada o trombocitosis), hemorragias retinianas 
y úlceras y hemorragias digestivas altas (por aumento de las concentraciones de 
histamina a causa de la basofilia). En la fase crónica son infrecuentes las cefaleas, el 
dolor óseo, las artralgias, el dolor por infarto esplénico y la fiebre, pero se vuelven 
más frecuentes al progresar la LMC. Los síntomas de leucostasis (como disnea, 
somnolencia, pérdida de coordinación o confusión), que se deben al estancamiento 
de los leucocitos en los vasos pulmonares o cerebrales, son infrecuentes en la fase 
crónica a pesar de unos recuentos leucocíticos superiores a 50 × 109 células/ml, 
pero aparecen con más frecuencia en las fases acelerada o blástica de la enfermedad.
La esplenomegalia es el signo físico más constante en la LMC y se observa en el 
30-50% de los casos. La hepatomegalia es menos frecuente (10-20%) y suele ser 
menor. Las adenopatías son poco frecuentes, lo mismo que la infiltración de la piel u 
otros tejidos. Cuando aparecen, estos hallazgos deben hacernos pensar en una LMC 
Ph-negativa o en la fase acelerada o blástica de la LMC.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la que LMC típica no plantea muchas dificultades. Los pacien-
tes con LMC no tratada suelen presentar una leucocitosis que oscila entre 10 y 
500 × 109/ml. Predominan los neutrófilos, con una desviación a la izquierda que se 
extiende a las células blásticas. Los basófilos y los eosinófilos suelen estar aumentados. 
Los monocitos pueden estar ligeramente aumentados en algunos casos que se solapan 
con la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC; v. comentario más adelante). Es 
frecuente la trombocitosis, mientras que la trombocitopenia es poco frecuente y, si 
aparece, conlleva un pronóstico más desfavorable.Un tercio de los pacientes tienen 
una concentración de hemoglobina inferior a 11 g/dl. En algunos pacientes se obser-
va una oscilación cíclica del recuento leucocítico. Cuando existe una leucocitosis 
mieloide inexplicable (fig. 184-2) con esplenomegalia, hay que realizar un estudio 
de médula ósea y un análisis citogenético y molecular.
Médula ósea
La médula ósea es hipercelular, con una hiperplasia mieloide muy marcada y, en 
ocasiones, indicios de mayor fibrosis de reticulina o colágeno. La proporción entre 
células mieloides y eritroides oscila entre 15:1 y 20:1. Aproximadamente el 15% de 
los pacientes tienen un 5% o más de células blásticas en sangre periférica o médula 
ósea en el momento del diagnóstico.
Citogenética
La presencia de la anomalía t(9;22) (q34;q11.2) confirma el diagnóstico de LMC. 
Si no se identifica el cromosoma Ph en un paciente con una posible LMC, hay que 
realizar estudios moleculares para buscar el gen híbrido BCR-ABL1. Aproximada-
mente el 25-30% de los pacientes con un cuadro morfológico típico de LMC que 
son Ph-negativos presentan una reordenación BCR-ABL1. El cromosoma Ph suele 
estar presente en el 100% de las metafases, y a menudo constituye la única anomalía. 
El 10-15% de los pacientes presentan otros cambios cromosómicos (pérdida del 
cromosoma Y, trisomía 8, una pérdida adicional de material de 22q, o un Ph doble). 
En algunos pacientes se identifican cambios cromosómicos complejos en los cromo-
somas 9 o 22 (variantes de Ph, translocaciones de tres vías).
Diagnóstico diferencial
Hay que distinguir entre la LMC y las reacciones leucemoides (cap. 167), que suelen 
producir unos recuentos leucocíticos inferiores a 50 × 109/ml, y vacuolización tóxica 
de los granulocitos, cuerpos de Döhle en los granulocitos, ausencia de basofilia y unas 
concentraciones normales o aumentadas de fosfatasa alcalina leucocítica (LAP) (que 
son característicamente bajas en la LMC). La historia clínica y la exploración física 
sugieren generalmente el origen de la reacción leucemoide. En contadas ocasiones, los 
corticoesteroides suelen causar una neutrofilia extrema con desviación a la izquierda, 
pero esta anomalía es de corta duración y desaparece sin necesidad de tratamiento.
Puede haber más problemas para diferenciar entre la LMC y otros síndromes 
mieloproliferativos o mielodisplásicos (caps. 166 y 182). Los pacientes con meta-
plasia mieloide con o sin mielofibrosis suelen presentar esplenomegalia, neutrofilia 
y trombocitosis. La policitemia vera con ferropenia asociada, que da lugar a unos 
 FIGURA 184-2. Leucemia mieloide crónica, fase crónica. En la extensión de sangre 
periférica se observa leucocitosis, que abarca todo el espectro de diferenciación leuco-
cítica, desde los mieloblastos hasta los neutrófilos maduros. (Por cortesía de Andrew 
Schafer, MD.)
Descargado para Jose Luis Salas Mallqui (zeithk_2_1578@hotmail.com) en University Autonoma de Puebla de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 30, 2017.
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valores de hemoglobina y hematocrito normales, puede manifestarse con leucocitosis 
y trombocitosis. Los pacientes afectados por esta enfermedad suelen tener una pun-
tuación LAP normal o aumentada y un recuento leucocítico inferior a 25 × 109/ml 
y carecer del cromosoma Ph o de la reordenación BCR-ABL1.
La principal dificultad para el diagnóstico radica en los pacientes que presentan 
esplenomegalia y leucocitosis, pero no tienen el cromosoma Ph. En algunos de ellos 
se puede demostrar la existencia del gen híbrido BCR-ABL a pesar de tener un patrón 
citogenético normal o atípico. Se considera que los pacientes que son Ph-negativos 
y BCR-ABL1-negativos tienen LMC Ph-negativa o LMMC (v. comentario más 
adelante). En la trombocitemia esencial (cap. 166) puede observarse una hiperplasia 
megacariocítica aislada, con trombocitosis y esplenomegalia marcadas. Algunos 
pacientes que presentan características clínicas de trombocitopenia esencial (con 
trombocitosis marcada, pero sin leucocitosis) tienen LMC; los estudios citogenéticos 
y moleculares para demostrar la presencia del cromosoma Ph, la reordenación BCR-
ABL1 o ambas cosas permiten establecer el diagnóstico y el tratamiento apropiados.
En ocasiones, los pacientes desarrollan hiperplasia mieloide, que afecta casi exclu-
sivamente a los neutrófilos, los eosinófilos o los basófilos. Se dice que estos pacientes 
tienen leucemia crónica neutrofílica, eosinofílica o basofílica y no presentan indicios 
del cromosoma Ph o del gen BCR-ABL1, pero pueden sufrir otras anomalías molecu-
lares. La mayoría de los pacientes con leucemia neutrofílica crónica (que se caracteriza 
clínicamente por una leucocitosis sostenida de neutrófilos maduros, hepatoespleno-
megalia e hiperplasia granulocítica medular) presentan mutaciones oncogénicas en 
el gen para el receptor del factor 3 estimulador de colonias (CSF3R).2 Los pacientes 
con leucemia eosinofílica crónica (o síndrome hipereosinofílico clonal) (cap. 170) 
presentan mutaciones en los genes para el receptor del factor de crecimiento derivado 
de plaquetas aa (PDGFRA) o PDGFRB o FGFR1; la anomalía prototípica es la fusión 
génica FIP1L1-PDGFRA.3 Se pueden buscar estos marcadores genéticos en sangre 
periférica o médula ósea mediante la transcripción inversa-reacción en cadena de 
la polimerasa (RT-PCR) o la hibridación in situ fluorescente (FISH) de interfase/
metafase, así como la reordenación BCR-ABL1 para la LMC.
Evolución clínica
Evolución a las fases acelerada y blástica
Más del 90% de los pacientes acuden con LMC en la fase benigna o crónica. Si mani-
fiestan síntomas en el momento de su presentación, dejan de manifestarlos una vez que 
se controla la enfermedad. Raras veces se produce la muerte durante la fase crónica de 
la LMC. Si no se controla adecuadamente, la LMC evoluciona a una fase acelerada, que 
se define habitualmente por la presencia de un 15% o más de formas blásticas, un 30% 
o más de forma blásticas y promielocitos, un 20% o más de basófilos, trombocitopenia 
(plaquetas < 100 × 109/ml) sin relación con el tratamiento o evolución clonal 
citogenética. La fase acelerada puede caracterizarse también por un agravamiento de 
la anemia; hepatoesplenomegalia o hepatomegalia crecientes; infiltración de los gan-
glios linfáticos, la piel, los huesos u otros tejidos; y fiebre, malestar y pérdida de peso. 
En la fase acelerada, los estudios de médula ósea pueden mostrar cambios displásicos, 
aumento de los porcentajes de blastos y basófilos, mielofibrosis y otras anomalías 
cromosómicas aparte del cromosoma Ph (evolución clonal). Aproximadamente un 
5-10% de los pacientes acuden al médico durante la fase acelerada.
Antes de la aparición del imatinib, el riesgo de desarrollar LMC en fase acelerada 
o blástica era del 10% anual durante los 2 primeros años tras el diagnóstico, y del 
15-20% anual posteriormente, a menos que se utilizaran tratamientos como IFN-a 
o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACMH). Con imatinib, 
la incidencia anual de progresión de la LMC de la fase crónica a las fases acelerada 
o blástica ha sido del 2% durante los 10 primeros años de observación (fig. 184-3). 
Antes del tratamiento con imatinib, la supervivencia media a la LMC en fase acelerada 
era de 18 meses o menos, pero actualmente ha aumentado a 4 años o más. Se calcula 
que en la LMC en fase acelerada de novo, la tasa de supervivencia a los 8 años con el 
tratamiento con TKI es del 75%.
La fase blástica de la LMC se diagnostica cuando se detectan un 30% o más de 
células blásticas en la médula ósea y/o la sangre periférica o cuando se identifican 
lesiones blásticas extramedulares. La mayoría de los pacientes desarrollan rasgos de la 
fase acelerada antes de progresar a la fase blástica, pero un 20% de los pacientes evolu-
cionan rápidamente a una fase blástica sin previo aviso. Lamayoría de los pacientes en 
las fases acelerada o blástica presentan anomalías cromosómicas adicionales (evolución 
clonal) como duplicación del cromosoma Ph, trisomía del cromosoma 8 o desarrollo 
de un isocromosoma 17. La fase blástica extramedular de la LMC puede desarrollarse 
en el bazo, los ganglios linfáticos, la piel, las meninges (especialmente en la fase blástica 
linfoide), los huesos y otras zonas; al poco tiempo de la transformación extramedular 
suelen observarse indicios de afectación medular. La LMC en fase blástica conlleva 
una supervivencia media muy baja de 5 meses. Aproximadamente un 25% de los 
pacientes desarrollan una fase blástica linfoide. El comportamiento, la progresión y la 
respuesta al tratamiento de la LMC Ph-negativa y BCR-ABL1-negativa suelen solaparse 
clínicamente con los de la LMMC, y se parecen a los síndromes mielodisplásicos 
(cap. 182) más que la LMC Ph-positiva. Se observa una mayor preponderancia en 
hombres y personas mayores; es frecuente la esplenomegalia (60-70%).
TRATAMIENTO
Hasta la fecha se ha aprobado el uso de cinco TKI para el tratamiento de la 
LMC. En 2001, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó 
el uso de mesilato de imatinib para el tratamiento de rescate de la LMC y en 
2002 para el tratamiento de primera línea de la LMC. En 2007 se aprobó el uso 
de nilotinib, un TKI selectivo de BCR-ABL1 más potente, para el tratamiento de 
rescate de la LMC, y en 2010 para el tratamiento de primera línea de la LMC. En 
2006 se aprobó el uso de dasatinib, un TKI doble de BCR-ABL, para el tratamiento 
de rescate de la LMC, y en 2010 para el tratamiento de primera línea. En 2012 se 
aprobaron otros dos TKI para el tratamiento de rescate de la LMC: el bosutinib, 
un inhibidor doble de SRC-ABL1, y el ponatinib, un paninhibidor de cinasas 
BCR-ABL1 con potencia selectiva contra la mutación T315I, muy resistente. 
En 2012 se aprobó igualmente el uso de mepesuccinato de omacetaxina, una 
cefalotaxina semisintética que inhibe la síntesis proteica, para el tratamiento de 
la LMC tras el fallo de dos o más TKI.
Actualmente, el tratamiento de primera línea para la LMC incluye imatinib, 
nilotinib o dasatinib.4,5 A los pacientes que demuestran resistencia o intolerancia 
al tratamiento para la LMC se les puede ofrecer un tratamiento de rescate con 
cualquiera de los otros TKI disponibles. La elección del tratamiento de segunda 
línea entre un TKI y un trasplante alogénico de células madre hematopoyé-
ticas (TACMH) depende de varios factores: 1) la edad y el estado general del 
paciente; 2) la disponibilidad de donantes aceptables (familiares o no familiares 
compatibles); 3) la posible intolerancia del paciente o la resistencia de la LMC 
al tratamiento de primera línea con TKI; 4) la mutación emergente en el clon 
de LMC resistente; 5) la posible evolución clonal adicional en el momento de la 
recidiva; 6) la respuesta al tratamiento de segunda línea con el nuevo TKI; 7) la 
seguridad y el resultado previsibles del TACMH, y 8) los procesos comórbidos 
adicionales del paciente (p. ej., diabetes, trastornos pulmonares, estado cardíaco, 
antecedentes previos de pancreatitis o hipertensión pulmonar) (cap. 178).
Los pacientes que acuden durante la fase acelerada o blástica o que desarro-
llan una de esas fases deben recibir TKI de segunda línea para reducir la carga 
patológica, y hay que ofrecerles la posibilidad del TACMH lo antes posible (la 
posible excepción sería la fase acelerada de LMC de novo que puede responder 
de forma prolongada al tratamiento de primera línea con TKI, especialmente 
con la obtención de una respuesta citogenética completa). A los pacientes que 
desarrollan intolerancia a un TKI de primera línea durante la fase crónica se les 
pueden ofrecer TKI de segunda línea a modo de tratamiento duradero, espe-
cialmente si demuestran una respuesta citogenética completa. A los pacientes 
que desarrollan resistencia a un TKI de primera línea en la fase crónica se les 
ofrece un TKI de segunda línea de acuerdo con su análisis mutacional. Para 
tratar una mutación T3151 en el clon LMC, hay que recurrir al ponatinib y (des-
de ahora) se puede considerar precozmente la posibilidad de un TACMH hasta 
que maduren los resultados del tratamiento con ponatinib. Las mutaciones que 
afectan a V299L, T315A o F317LN/I/C son sensibles al tratamiento con nilotinib. 
Tto
 FIGURA 184-3. Supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) 
Ph-positiva en la LMC en fase crónica. Las tasas de supervivencia estimada a los 8-10 
años son muy altas en estudios de un solo centro, estudios patrocinados por la industria 
e informes nacionales en los que el tratamiento con TKI tiene una penetración completa. 
Las tasas de supervivencia son inferiores cuando el tratamiento con TKI no alcanza una 
penetración óptima. (Tomado de Bjorkholm M, Ohm L, Eloranta S, et al. Success story 
of targeted therapy in chronic myeloid leukemia: a population-based study of patients 
diagnosed in Sweden from 1973-2008. J Clin Oncol. 2011;29:2514-2520, y Chen Y, Wang 
H, Kantarjian H, et al. Trends in chronic myeloid leukemia incidence and survival in the 
United States from 1975-2009. Leuk Lymphoma. 2013;54:1411-1417.)
Descargado para Jose Luis Salas Mallqui (zeithk_2_1578@hotmail.com) en University Autonoma de Puebla de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 30, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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Las mutaciones que afectan a Y253H, E255KN o F359N/C/I son sensibles al 
tratamiento con dasatinib y bosutinib. Se debe considerar la posibilidad de un 
TACMH precoz en aquellos pacientes que albergan una evolución clonal en 
las células de LMC (otras anomalías cromosómicas en las células Ph-positivas) 
o mutaciones en el momento del tratamiento de segunda línea o en aquellos 
que no demuestran una respuesta citogenética completa después de 1 año de 
tratamiento con TKI de segunda línea. No obstante, si no existe evolución clonal 
ni mutaciones en el momento del tratamiento de segunda línea, y si el paciente 
alcanza una respuesta citogenética completa con un tratamiento con TKI de 
segunda línea, las respuestas son duraderas y se puede seguir administrando 
TKI hasta observar indicios de una recidiva citogenética antes de considerar la 
posibilidad del TACMH como tratamiento de tercera línea. En pacientes mayores 
(p. ej., 65-70 años o más) se puede renunciar a un TACMH curativo y optar por 
varios años de control aceptable del proceso. En tales casos, el tratamiento con 
TKI con o sin otros fármacos más antiguos (hidroxiurea, citarabina, decitabina, 
6-mercaptopurina) puede mantener una respuesta citogenética incompleta 
(parcial, menor) o una respuesta hematológica completa durante muchos años 
con una calidad de vida aceptable, y sin el riesgo de mortalidad o morbilidad que 
conlleva un TACMH, especialmente si el donante no resulta óptimo (sin parentes-
co, sin compatibilidad). En las tablas 184-1 y 184-2 se detallan las opciones de 
tratamiento y la elección y el momento más adecuado para el TACMH en la LMC.
En estudios recientes con diferentes TKI se ha observado que las respuestas 
citogenéticas y moleculares precoces y «profundas» permiten predecir una 
mayor supervivencia general y libre de progresiones.A1-A3,6
Mesilato de imatinib
Desde su descubrimiento en 1999, el mesilato de imatinib se ha convertido 
en el tratamiento estándar para la LMC. El imatinib es un derivado de 2-fenila-
minopirimidina que se une al ATP canónico que tapiza el surco existente entre 
los lóbulos N y C del dominio de la ABL1 cinasa, bloqueando de ese modo la 
fosforilación de los residuos de tirosina en el sustrato proteico. Al bloquear la 
unión del ATP inactiva la ABL1 cinasa, ya que no puede transferir el fosfato a su 
sustrato. Al inhibirla fosforilación, el imatinib impide que se activen las vías de 
transducción de señales que inducen los procesos de transformación leucémica 
causantes de la LMC (fig. 184-4). El imatinib inhibe varias tirosina cinasas, como 
p210BCR-ABL1, p190BCR-ABL1, v-ABL, c-ABL, c-Kit y el receptor de PDGF.
En un estudio aleatorizado de 1.106 pacientes recién diagnosticados de LMC, 
se obtuvieron unos porcentajes significativamente superiores de respuesta 
citogenética importante (87 frente a 35%) y completa (76 frente a 14%), así como 
menores tasas de progresión (8 frente a 26%) y de transformación (3 frente a 9%) 
después de 12 meses de tratamiento en comparación con el tratamiento estándar 
previo sin trasplante (una combinación de IFN-a y arabinósido de citosina).A4 El 
seguimiento a largo plazo sigue demostrando que el tratamiento con imatinib 
proporciona resultados excelentes (tabla 184-3; v. fig. 184-3); tras un período 
medio de seguimiento de 8 años, el porcentaje de respuesta citogenética comple-
ta (al menos una vez durante el tratamiento) es del 83%, la tasa de supervivencia 
libre de acontecimientos estimada a los 8 años es del 81% y la tasa de superviven-
cia libre de transformaciones es del 92%. La tasa de supervivencia estimada a los 
8 años es del 85% (93% si solo se incluyen las muertes relacionadas con la LMC). 
El porcentaje anual de transformación fue de 1,5-2,8% en los 3 primeros años y 
disminuyó a menos del 1% en los 5 años siguientes entre aquellos pacientes que 
continuaron el tratamiento con imatinib. El tratamiento con dosis elevadas de 
imatinib o con combinaciones de imatinib y otros fármacos (p. ej., peg-IFN-a2) 
no demostró unos resultados convincentemente superiores en comparación con 
el tratamiento estándar con imatinib (400 mg diarios).
El imatinib presenta efectos secundarios graves, como náuseas, vómitos, 
diarrea, erupciones cutáneas, calambres musculares, dolores óseos, edema 
periorbitario o de piernas, aumento de peso y, en contadas ocasiones, disfunción 
hepática, renal o cardiopulmonar en menos del 5% de los pacientes tratados; y la 
mayoría de estos efectos secundarios pueden solucionarse reduciendo la dosis 
o interrumpiendo el tratamiento. Un 10-20% de los pacientes recién diagnos-
ticados de LMC desarrollan mielodepresión en relación con el tratamiento far-
macológico, que se puede combatir interrumpiendo brevemente el tratamiento, 
modificando la dosis o ambas cosas, o administrando factores de crecimiento 
(eritropoyetina para la anemia, factor estimulador de colonias de granulocitos 
para la neutropenia). El imatinib y otros TKI pueden prolongar el intervalo QTc 
cardíaco, por lo que se deben evitar los fármacos que contribuyan a prolongarlo. 
También pueden producir hipofosfatemia por alteración del metabolismo óseo, y 
hay que vigilar las concentraciones de fosfato sérico. En el 5-10% de los pacientes 
que responden al tratamiento pueden aparecer anomalías cromosómicas en 
las células diploides Ph-negativas, debido probablemente a que desenmas-
cara una célula madre frágil propensa al desarrollo de LMC o a la inestabilidad 
cromosómica; esos cambios desaparecen espontáneamente en el 70% de los 
casos y raras veces evolucionan a un síndrome mielodisplásico o a una leucemia 
mieloide aguda, probablemente como parte de la evolución natural de la LMC.
Nilotinib
El nilotinib es un TKI selectivo de BCR-ABL1 30 veces más potente que el 
imatinib, cuyo uso fue aprobado inicialmente para el tratamiento de la LMC 
tras el fallo del imatinib. En la fase crónica de la LMC tras el fallo del imatinib, 
la administración oral de 400 mg de nilotinib dos veces al día produjo unas 
tasas de respuesta citogenética completa del 40-50%. Los porcentajes de res-
puesta molecular importante, definidos como unos transcriptos de BCR-ABL1 
de 0,1% de acuerdo con la escala internacional (IS), son del 30-40%, y la tasa de 
supervivencia estimada a los 3 años es del 80%. En estudios posteriores se ha 
comparado el uso de nilotinib e imatinib en pacientes recién diagnosticados 
de LMC. En un estudio aleatorizado de tres brazos,A5 los pacientes recibieron 
400 mg diarios de imatinib, 400 mg de nilotinib dos veces al día o 300 mg de 
 TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Primera línea Imatinib, 400 mg diarios
Nilotinib, 300 mg dos veces al día
Dasatinib, 100 mg diarios
Segunda/tercera línea Nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib
Omacetaxina
Trasplante alogénico de células madre
Otros Decitabina, interferón pegilado
Hidroxiurea, citarabina, decitabina
Combinaciones de regímenes a base de inhibidores de la 
tirosina cinasa
Tratamientos experimentales
TABLA 184-1
 APLICACIONES Y MOMENTO MÁS INDICADO 
PARA EL TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE 
EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
ESTADO DE LEUCEMIA 
MIELOIDE CRÓNICA
TRATAMIENTO CON 
INHIBIDORES DE LA 
TIROSINA CINASA
TRASPLANTE 
ALOGÉNICO DE 
CÉLULAS MADRE
Fase acelerada o blástica Tratamiento provisional para 
conseguir una enfermedad 
residual mínima
Lo antes posible
Fracaso de imatinib en la 
fase crónica con mutación 
T3151
Tratamiento provisional con 
ponatinib para conseguir 
una enfermedad residual 
mínima
Lo antes posible si no se 
obtiene una respuesta 
favorable
Fracaso de imatinib en la 
fase crónica; ausencia de 
evolución clonal, ausencia 
de mutaciones, buena 
respuesta inicial
Tratamiento prolongado con 
inhibidores de la tirosina 
cinasa de segunda línea
Tratamiento de tercera 
línea tras el fracaso 
de los inhibidores de 
tirosina cinasa 
de segunda línea
Fracaso de imatinib en la fase 
crónica con evolución 
clonal o mutación, o falta 
de respuesta citogenética 
a inhibidores de la tirosina 
cinasa de segunda línea
Tratamiento provisional 
para conseguir una 
enfermedad residual 
mínima
Segunda línea
Paciente mayor (> 65-70 
años) tras el fracaso de 
imatinib en la fase crónica
Tratamiento a largo plazo Se puede renunciar al 
trasplante alogénico de 
células madre a cambio 
de muchos años de 
calidad de vida
TABLA 184-2
 FIGURA 184-4. Mecanismo de acción del imatinib. El imatinib ocupa el bolsillo del 
dominio de la ABL cinasa para la unión con el trifosfato de adenosina (ATP), impidiendo la 
fosforilación del sustrato y la activación corriente abajo de las señales y, por consiguiente, 
inhibiendo los efectos leucemógenos de BCR-ABL sobre las células en la leucemia mieloide 
crónica. ADP = difosfato de adenosina; P = grupo fosfato.
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184. LEUCEMIAS CRÓNICAS1250
nilotinib dos veces al día. Tras un período de seguimiento mínimo de 4 años, los 
dos brazos de nilotinib demostraron mejores resultados preliminares que 
los obtenidos con imatinib. No se apreciaron diferencias en las tasas de super-
vivencia estimada a los 4 años (94, 97 y 93%, respectivamente). El tratamiento 
con nilotinib se asoció a menor frecuencia de retención de líquidos, diarrea, 
cefaleas, calambres musculares, náuseas y vómitos y neutropenia. Sin embargo, 
se asoció a mayores tasas de cefalea, erupciones, prurito e hiperglucemia y a una 
incidencia baja pero notable de pancreatitis (< 2%), cardiopatía isquémica (4-5 
frente a 1% con imatinib) y arteriopatía oclusiva periférica (1,4-1,8 frente a 0%).
Dasatinib
El dasatinib es un inhibidor doble de SRC-ABL1 y es 300 veces más potente que 
el imatinib. En la LMC en fase crónica, tras el fracaso del imatinib, el tratamiento 
con dasatinib proporcionó unas tasas de respuesta citogenética completa del 
45-60%, de respuesta molecular importante del 43% y de supervivencia estimada 
a los 6 años del 71%. En un estudio de primera línea en el que se compararon el 
dasatinib y el imatinib (estudio DASISION),A6 los participantes fueron distribuidos 
aleatoriamente en dos gruposque recibieron 400 mg diarios de imatinib o 
100 mg diarios de dasatinib. Tras un período de seguimiento mínimo de 48 
meses, la incidencia de respuesta citogenética completa a los 24 meses fue del 
86% con dasatinib y el 82% con imatinib. La incidencia de respuesta molecular 
importante fue del 74 frente al 60%. La tasa de transformación a una fase acele-
rada o blástica fue del 4,6 frente al 7%. Las tasas de supervivencia sin progresión 
estimada a los 4 años fueron similares: 90%. Las tasas de supervivencia estimada 
a los 4 años fueron del 93 y el 92%, respectivamente. El tratamiento con dasatinib 
se asoció a menor frecuencia de retención de líquidos, edema, mialgias, náuseas, 
vómitos y erupciones. Sin embargo, se asoció a mayor frecuencia de derrames 
pleurales (aproximadamente 10-15%) y citopenias, especialmente trombocitope-
nia, y a una incidencia reducida pero notable de hipertensión pulmonar (< 2-3%).
Bosutinib
El bosutinib es un inhibidor doble de SRC-ABL1 (similar al dasatinib) y es 
30-200 veces más potente que el imatinib. Posee una mínima actividad inhibi-
toria contra c-Kit y el receptor de PDGF y, por consiguiente, es previsible que 
produzca menos mielodepresión y menos derrames pleurales. En estudios de 
pacientes con LMC en fase crónica tratados con 500 mg diarios de bosutinib 
por vía oral tras el fracaso del imatinib, la tasa de respuesta citogenética impor-
tante fue del 53%; la tasa de respuesta citogenética completa, del 41%; y la de 
supervivencia estimada a los 2 años, del 92%.A7 Los efectos tóxicos de grado 3-4 
fueron diarrea (8%), erupciones (9%) y trombocitopenia (5-10%).
Ponatinib
El ponatinib es un TKI pan-BCR-ABL1 con marcada actividad contra BCR-ABL1 
cinasas nativas y mutadas, incluida T3151. El ponatinib demostró gran actividad 
en un estudio en fase II de pacientes con LMC crónica, acelerada o blástica o 
con leucemia linfocítica aguda Ph-positiva, que habían manifestado resistencia 
o intolerancia a varios TKI. En estos pacientes con LMC en fase crónica, la tasa 
de respuesta citogenética completa fue del 44% y la de respuesta molecular 
importante fue del 30%. En el subgrupo de pacientes con la mutación T3151, 
la tasa de respuesta citogenética importante fue del 70%; la de respuesta cito-
genética completa, del 66%; y la de respuesta molecular importante, del 50%.7 
Se produjeron efectos secundarios significativos, como pancreatitis (5-10%), 
trombocitopenia (30%) y erupciones cutáneas (30%). Debido a la incidencia 
acumulada de acontecimientos trombóticos graves desde la aprobación del 
ponatinib, la FDA ha restringido su uso a los pacientes resistentes a otros TKI. Se 
está considerando la posibilidad de realizar más estudios clínicos para valorar 
el perfil de seguridad y diferente posología de ponatinib.
Omacetaxina
El mepesuccinato de omacetaxina, un análogo semisintético de la homoha-
rringtonina, es una cefalotaxina de primera clase que inhibe la síntesis de 
proteínas e induce la apoptosis de las células leucémicas al reducir las concen-
traciones de diferentes oncoproteínas, incluida BCR-ABL1. En dos estudios 
en fase II de omacetaxina subcutánea (1,25 mg/m2 dos veces al día durante 
2 semanas cada 4 semanas hasta obtener una respuesta, y después durante 1 
semana cada 4 semanas) en pacientes con LMC en fase crónica que no habían 
respondido a dos TKI se observó una respuesta citogenética importante en 
el 20% de los casos y una respuesta citogenética completa en el 10% de 
los casos.8 Los efectos secundarios de grado 3-4 fueron citopenias (37-67% de los 
pacientes), que fueron reversibles. Basándose en estos datos, la FDA aprobó 
el uso de omacetaxina en aquellos pacientes cuyo proceso haya progresado a 
pesar del tratamiento con dos TKI.
Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
EL TACMH (cap. 178) representa un tratamiento potencialmente curativo para 
pacientes escogidos con LMC y resulta especialmente eficaz durante la fase crónica, 
en la que proporciona un índice de supervivencia a los 20 años del 40-50%. Las 
tasas de mortalidad en relación con el trasplante oscilan entre el 5 y el 50%, depen-
diendo de la edad del paciente, de que el donante sea familiar o no, del grado de 
compatibilidad y de otros factores menos importantes como la positividad del cito-
megalovirus, el régimen de preparación y postrasplante y la experiencia del 
centro. Las tasas de supervivencia libre de la enfermedad en relación con los tras-
plantes alogénicos de células madre son del 40-80% en la fase crónica, el 15-40% 
en la fase acelerada y el 5-20% en la fase blástica. En la LMC en fase crónica, los 
pacientes menores de 30-40 años alcanzan unas tasas de supervivencia libre de 
la enfermedad del 60-80%, mientras que el porcentaje es solo del 30-40% en los 
pacientes mayores de 50 años. Una de las principales limitaciones de los trasplantes 
alogénicos de células madre es la disponibilidad de donantes con algún grado de 
parentesco. Se pueden encontrar donantes sin parentesco antígeno leucocítico 
humano (HLA)-compatibles para el 50% los pacientes; por término medio, trans-
curren 3-6 meses entre el comienzo de la búsqueda de un donante y el trasplante.
Gracias a los regímenes de preparación no mieloablativos, ha sido posible expan-
dir las indicaciones del TACMH a pacientes de más edad y reducir la mortalidad y 
las complicaciones en relación con los trasplantes (cap. 178). Los resultados preli-
minares muestran unas tasas aceptables de supervivencia del trasplante, menos 
mortalidad y daños orgánicos, más lesiones residuales persistentes y unas tasas 
similares de enfermedad del injerto contra el huésped. Aquellos pacientes cuya LMC 
recidiva tras el TACMH pueden responder a imatinib o a los TKI de última generación, 
a las infusiones de linfocitos de donantes, a IFN-a o a un segundo TACMH.
Un TACMH puede proporcionar un porcentaje de curación estimado del 40% 
a los 20 años. Sin embargo, se asocia a una tasa de mortalidad al cabo de 1 año 
del 5-40% y a diferentes morbilidades como cataratas, infertilidad, segundas 
neoplasias (5-10%), complicaciones por mediación inmunitaria y enfermedad 
del injerto contra el huésped crónica. La demora del TACMH hasta 1-3 años des-
pués del diagnóstico puede asociarse a peores resultados y a transformaciones 
blásticas repentinas ocasionales, que pueden ser imposibles de salvar. El pronós-
tico del TACMH puede ser aún mejor tras el tratamiento con TKI.
Elección del tratamiento de primera línea para la leucemia 
mieloide crónica
Actualmente, los tres TKI (imatinib, nilotinib y dasatinib) representan trata-
mientos de primera línea aceptables para la LMC. La elección del TKI puede 
depender de las preferencias de médico y paciente y de los antecedentes y 
comorbilidades de este último (p. ej., diabetes, pancreatitis, trastornos cardio-
pulmonares e hipertensión pulmonar). Las tendencias actuales en la práctica 
oncológica parecen decantarse cada vez más por el nilotinib y el dasatinib en 
lugar del imatinib como tratamiento inicial, debido a sus mejores resultados 
iniciales, y en particular a la menor incidencia precoz de transformación de 
la LMC. No obstante, los costes de los TKI pueden decantar el tratamiento en 
algunas naciones emergentes por el uso de un determinado TKI mejor que otros, 
o incluso llevar a considerar la posibilidad de un TACMH como tratamiento de 
primera línea (coste único y total de 30 a 100.000 dólares) en aquellos casos en 
los que los pacientes o el sistema asistencial nacional no pueden hacer frente 
a la carga de los TKI. En 2015 se podrá disponer de preparados genéricos de 
 RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN FASE CRÓNICA
TRATAMIENTO
ESTADO 
DE LA LEUCEMIA
RESPUESTA CITOGENÉTICA 
COMPLETA (%) (EN EL AÑO 
DE TRATAMIENTO INDICADO)
RESPUESTAS MOLECULARES 
IMPORTANTES/COMPLETAS (%) 
(EN EL AÑO DE TRATAMIENTO INDICADO)
SUPERVIVENCIA (%) 
(EN EL AÑO TRAS EL INICIO 
DEL TRATAMIENTO INDICADO)Imatinib Primera línea 65 (5) 40/20 (5) 85 (8-10)
Nilotinib Primera línea 85-87 (4) 73-76/37-40 (4) 95-97 (4)
Dasatinib Primera línea 86 (2) 74/34 (4) 93 (4)
Dasatinib Rescate 50 (5) 43 (6) 71 (6)
Nilotinib Rescate 44 (4) 30-40 (4) 85 (3)
Ponatinib Rescate 45-65 (2) 30-50 (2) 90 (2)
Bosutinib Rescate 40 (2) 30 (2) 92 (2)
Omacetaxina Rescate 10 (2) — 85-90 (2)
TABLA 184-3
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imatinib. Se desconoce el precio del imatinib genérico, pero puede ser inferior 
al de otros fármacos (2.000-10.000 dólares/año). En tal caso, puede que la 
elección del tratamiento TKI de primera línea dependa de la diferencia de precio 
entre el imatinib genérico y el dasatinib e imatinib, y de los datos maduros a 
largo plazo (5-8 años) de supervivencia, supervivencia libre de transformación 
y supervivencia libre de acontecimientos con estos tres TKI. Con un índice de 
supervivencia estimado a los 8 años del 93% con imatinib (si consideramos 
únicamente las muertes en relación con la LMC) y la gran eficacia de los TKI de 
nueva generación como tratamiento de salvación, los beneficios en términos 
de supervivencia con dasatinib o nilotinib pueden ser evidentes o no si los 
comparamos con el tratamiento de primera línea con imatinib, un seguimiento 
muy estrecho para detectar recidivas citogenéticas y la prescripción inmediata 
de tratamientos con TKI de segunda línea en ese momento.
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase crónica 
tras el fracaso del tratamiento con imatinib u otros TKI
En diversos estudios, la obtención de una respuesta citogenética completa 
(metafases Ph-positivas, 0%; transcriptos de BCR-ABL1, 1%) después de 12 meses 
o más de tratamiento con TKI se asoció a un efecto beneficioso significativo en 
términos de supervivencia en comparación con la obtención de grados de res-
puesta inferiores. Por consiguiente, el criterio primario del tratamiento con TKI es 
actualmente la obtención de una respuesta citogenética completa. La obtención 
de una respuesta molecular completa (transcriptos de BCR-ABL1 no cuantifica-
bles) ofrece la posibilidad de interrumpir el tratamiento en las condiciones de 
estudio clínico. No se debe interpretar la no obtención de una respuesta molecu-
lar importante o completa como una necesidad de modificar el tratamiento con 
TKI o de considerar la posibilidad de un TACMH. La valoración de la respuesta en 
un momento más precoz del tratamiento de primera línea con TKI (3-6 meses) ha 
proporcionado mejores resultados, con la obtención de una respuesta citogené-
tica importante después de 3-6 meses de tratamiento con imatinib (metafases 
Ph-positivas 35%, o transcriptos de BCR-ABL1 10%). Aunque esto se interpreta 
como que se podría considerar la posibilidad de cambiar a un segundo TKI si 
no se obtiene ese resultado, no hay ningún estudio que haya demostrado que 
cambiar de imatinib a un segundo TKI para esta indicación permita mejorar el 
pronóstico de los pacientes. Cuando se usa nilotinib o dasatinib como tratamiento 
de primera línea, la obtención de una respuesta citogenética completa tras 3-6 
meses de tratamiento con TKI conlleva un pronóstico más favorable.
Actualmente, el fracaso del imatinib (que obliga a cambiar el tratamiento) debe 
definirse estrictamente como la no obtención de una respuesta citogenética 
importante después de 6 meses de tratamiento con imatinib y de una respuesta 
citogenética completa después de 12 meses, o la aparición de una recidiva hema-
tológica en cualquier momento posterior, con una posología óptima de imatinib 
(ajustando las dosis en caso de efectos secundarios significativos o de intolerancia, 
y comprobando el cumplimiento del tratamiento). Con el uso de TKI de segunda 
generación como tratamiento de primera línea, se ha propuesto definir el fracaso 
del tratamiento con TKI como la no obtención de una respuesta citogenética 
completa o unas concentraciones de transcriptos de BCR-ABL1 del 1% después 
de 3-6 meses de tratamiento. Esos pacientes (<10% del denominador) tienen 
peor supervivencia libre de acontecimientos, aunque su supervivencia al cabo de 
3-5 años sigue siendo del orden del 90%, mejor o equiparable a la que se podría 
conseguir con un TACMH. Por consiguiente, aunque los parámetros de respuesta 
subrogada precoz tras 3-6 meses de tratamiento de primera línea con TKI permiten 
predecir diferencias entre el pronóstico, no se ha demostrado que un cambio de 
tratamiento en ese momento pueda mejorar el pronóstico a más largo plazo.
A los pacientes con LMC cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento 
con imatinib se les puede tratar con un TKI de nueva generación o con un TACMH, 
tal como se ha explicado anteriormente. Es posible que a los pacientes con LMC 
que no responden al tratamiento de primera línea con dasatinib o nilotinib se les 
pueda salvar con dasatinib si los clones de LMC muestran una mutación T3151. Si 
no se detecta esa mutación, se podría considerar la posibilidad de utilizar otros 
TKI, realizar un TACMH, prescribir omacetaxina o utilizar tratamientos combinados 
a base de TKI y otros fármacos utilizados anteriormente (hidroxiurea, citarabina, 
decitabina). Ya hemos analizado anteriormente la elección entre un TACMH como 
tratamiento de segunda línea y un tratamiento de rescate posterior.
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en las fases 
acelerada y blástica
A los pacientes con LMC en fase acelerada o blástica se les puede prescribir 
un tratamiento inicial con TKI (los TKI de última generación como dasatinib o 
ponatinib son preferibles al imatinib) para reducir la carga de LMC y también 
se los puede considerar candidatos a un TACMH precoz. Las tasas de respuesta 
obtenidas al combinar TKI y quimioterapia son del 40% en la LMC en fase blástica 
no linfoide y del 70-80% en la LMC en fase blástica linfoide. El tiempo medio de 
supervivencia es de 6-12 meses y de 12-24 meses, respectivamente. La adición 
de TKI a la quimioterapia ha permitido mejorar las tasas de respuesta y prolongar 
el tiempo medio de supervivencia en la LMC en fase blástica.
En el momento presente, el TACMH representa el único tratamiento curativo 
para la LMC en las fases acelerada y blástica; los porcentajes de curación global 
oscilan entre el 15 y el 40% y entre el 5 y el 20%, respectivamente. Los pacientes 
con evolución clonal citogenética como único criterio de fase acelerada tienen 
una tasa de supervivencia libre de acontecimientos a largo plazo del 60%, 
aproximadamente. Por lo demás, los TKI proporcionan respuestas hematológicas 
en el 80% de los pacientes y una tasa de supervivencia estimada a los 4 años del 
40-55% en la LMC en fase acelerada, pero una tasa de respuestas de tan solo el 
40%, y una supervivencia media de 9-12 meses cuando se trata de la fase blás-
tica de la LMC. A los pacientes en fase acelerada o blástica hay que ofrecerles la 
posibilidad de participar en ensayos clínicos para poder mejorar su pronóstico. 
Los pacientes con LMC en fase acelerada de novo tienen mejor pronóstico con 
el tratamiento de primera línea con TKI que los pacientes que evolucionan de 
fase crónica a acelerada. Las tasas de supervivencia estimada a los 6-8 años con 
el tratamiento a base de TKI en la LMC en fase acelerada de novo oscilan entre el 
60 y el 80%. Esos pacientes pueden continuar con TKI como tratamiento a largo 
plazo si consiguen una respuesta citogenética completa con este.
Consideraciones terapéuticas específicas
Los pacientes con leucocitosis grave y manifestaciones de leucostasis pueden 
beneficiarse de una leucaféresis inicial. La trombocitosis marcada que no res-
ponde a las medidascontra la LMC puede responder a anagrelida, tiotepa, 
IFN-a, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, hidroxiurea y trombocitaféresis. Para 
controlar la LMC durante la gestación, se puede recurrir a la aféresis durante 
el primer trimestre y posteriormente a la hidroxiurea hasta el momento del 
parto. Se han publicado algunos casos anecdóticos que parecen confirmar la 
seguridad del IFN-a durante el embarazo. Un análisis de 125 hijos de mujeres 
con LMC tratadas con imatinib (que interrumpieron el tratamiento al saber que 
estaban embarazadas) demostró que la mayoría de los niños estaban sanos. No 
obstante, el estudio demostró que el tratamiento con imatinib había producido 
un síndrome de anomalías oculares, esqueléticas y renales en tres de esos 
niños. Debido a ello, hay que interrumpir inmediatamente la administración de 
imatinib (y presumiblemente de otros TKI, aunque se tiene poca experiencia con 
estos) una vez que se confirme la gestación, aunque no se recomienda el aborto 
ya que las malformaciones fetales son infrecuentes. Compañeras de hombres 
con LMC tratados con TKI que han quedado embarazadas han tenido niños 
normales. La esplenectomía puede ser una medida paliativa útil en pacientes 
con esplenomegalia masiva y dolorosa, hiperesplenismo o trombocitopenia.
Monitorización de la respuesta al tratamiento de la leucemia 
mieloide crónica
Con el tratamiento a base de TKI se han obtenido respuestas citogenéticas 
completas, respuestas moleculares importantes e incluso respuestas molecula-
res completas. Las tasas de respuesta mejoran con el tratamiento continuado y son 
mejores con los TKI de última generación (dasatinib, nilotinib) que con imatinib 
como tratamiento de primera línea (v. tabla 184-3). Se han ideado técnicas para 
medir esas respuestas con mayor exactitud (en lugar de basarse en la presencia 
de 20 metafases por análisis citogenético), con procedimientos menos tediosos 
y dolorosos (estudios en sangre periférica en lugar de médula ósea) y con valores 
por debajo del nivel de detección de las evaluaciones citogenética rutinarias. Los 
estudios FISH con sondas mejoradas permiten medir 200 células en interfase 
utilizando sangre periférica, con unos porcentajes de falsos positivos inferiores al 
2-3%. Las pruebas de PCR cuantitativa suelen medir las concentraciones de trans-
cripto BCR-ABL1 (proporción entre el mensaje anormal, BCR-ABL1, y un mensaje 
normal, como ABL1). Se han asociado unas concentraciones de transcripto BCR-
ABL1 de 0,1% (IS), aproximadamente una reducción de 3-log de la enfermedad, 
con un riesgo muy bajo de recidiva de la LMC tras el tratamiento con TKI. Esto es lo 
que se conoce como una respuesta molecular importante. A veces se define como 
respuesta molecular completa la existencia de concentraciones indetectables de 
transcripto BCR-ABL1 (normalmente < 0,0032% [IS] o 4,5 log de reducción). El 
porcentaje de pacientes que consiguen una respuesta molecular completa es 
significativamente mayor con los TKI de nueva generación que con imatinib.
Para monitorizar la respuesta a los tratamientos con TKI, hay que realizar un 
análisis medular de los pacientes antes del tratamiento (para determinar los 
porcentajes de blastos y de basófilos en evolución clonal), así como FISH y análisis 
cuantitativos de PCR. La PCR cuantitativa puede proporcionar un resultado 
negativo falso en el momento del diagnóstico en el 5-8% de los pacientes con 
puntos de ruptura y mensajes inusuales (p. ej., b2a3 o b3a3) si no se emplean las 
técnicas adecuadas. El conocimiento de las concentraciones de transcripto BCR-
ABL1 previas al tratamiento evita la falsa suposición de una respuesta molecular 
completa debido a la falsa negatividad. Los análisis de médula ósea pueden 
resultar útiles a los 6 y a los 12 meses (para valorar la respuesta citogenética 
y confirmar una respuesta citogenética completa) y una vez cada 1-3 años en 
pacientes con respuestas citogenéticas completas, estables y duraderas (para 
buscar anomalías cromosómicas en células Ph-positivas y negativas). La moni-
torización de los pacientes con una respuesta citogenética completa y duradera 
confirmada puede mantenerse con estudios de FISH o de PCR cuantitativa cada 6 
meses (o con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3 meses, si existe la posibilidad 
de un aumento significativo y constante de las concentraciones de transcripto 
BCR-ABL1). Algunos expertos en LMC han optado por renunciar a los estudios 
medulares y se han pasado a los análisis moleculares en sangre periférica, con 
o sin estudios FISH. En los pacientes que alcanzan una respuesta molecular 
importante es suficiente un análisis molecular sin estudios FISH.
En caso de resistencia al tratamiento con imatinib (que ya hemos comentado 
anteriormente) hay que cambiar a otros TKI, combinar TKI con quimioterapia o 
considerar la posibilidad de un TACMH. Conviene destacar que muchos pacientes 
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184. LEUCEMIAS CRÓNICAS1252
ORIENTACIONES FUTURAS
En 2014, los pacientes con LMC disponen de distintas opciones de tratamiento, 
como varios TKI, la omacetaxina (inhibidor de la síntesis de proteínas) y algunos 
fármacos más antiguos (hidroxiurea, IFN-a, busulfano, 6-mercaptopurina, citarabina, 
decitabina). Cabría esperar que la mayor parte de los pacientes con LMC vivan una 
vida funcional normal y estén curados funcionalmente (aunque no molecularmente) 
mientras continúen el tratamiento a base de TKI, cumplan dicho tratamiento y se 
sometan a un seguimiento muy estricto para detectar signos de resistencia con el objeto 
de modificar el tratamiento de un modo pertinente y/o considerar la posibilidad de un 
TACMH antes de que progrese la LMC. Las orientaciones futuras se centrarán en la 
cura molecular potencial de la LMC (es decir, la obtención de una respuesta molecular 
completa y duradera y su persistencia tras la interrupción del tratamiento con TKI). 
Esta no es una cuestión trivial, ya que, con un tratamiento eficaz a base de TKI y la 
extensión de dicho tratamiento a todo el mundo (hasta el 100% de todos los pacientes 
diagnosticados y la continuación del tratamiento con TKI sin interrupciones), la 
prevalencia de la LMC aumentaría anualmente y se estancaría aproximadamente hacia 
el año 2030-2040 en un porcentaje equivalente a 35 veces su incidencia. Se calcula que 
esa cifra se acercaría a los 160.000 pacientes con LMC en EE. UU. y unos 3 millones 
de pacientes en todo el mundo. Esto puede representar una carga considerable para los 
pacientes y los sistemas asistenciales en relación con la disponibilidad de los fármacos, 
el cumplimiento de los tratamientos, la posible aparición de efectos secundarios a largo 
plazo y los costes. Por consiguiente, es muy importante seguir buscando tratamientos 
que incrementen los porcentajes de respuesta molecular completa y duradera. Esto se 
podría conseguir con los TKI de nueva generación, más potentes, solos o combinados 
con otros tratamientos disponibles (peg-IFN-a, omacetaxina, decitabina) o en fase 
experimental (inhibidores de JAK2, inhibidores de erizo, venenos para células madre, 
vacunas). Esas estrategias pueden facilitar la erradicación de las lesiones residuales míni-
mas, pudiendo obviar la necesidad de un tratamiento indefinido con TKI. Un mejor 
conocimiento de los acontecimientos histopatológicos que se producen corriente abajo 
de BCR-ABL1 puede ayudarnos a desarrollar nuevas estrategias para hacerles frente.
PRONÓSTICO
El tratamiento de la LMC con imatinib y otros TKI ha revolucionado el pronóstico de 
esta enfermedad. En pacientes diagnosticados recientemente de LMC, el tratamiento 
con imatinib se asocia a un índice de supervivencia estimada a los 8-10 años del 85% 
(93% si no se incluyen las muertes norelacionadas con la LMC). Si se mantiene 
esta tendencia favorable con un seguimiento más prolongado, el tiempo medio de 
supervivencia en la LMC puede sobrepasar los 25 años. En la primera década de 
experiencia, la tasa de mortalidad anual de la LMC con los TKI ha descendido del 
porcentaje histórico del 10-20% hasta el 2% (1% si solo se tienen en cuenta las muer-
tes relacionadas con la LMC). Muchos de los factores de pronóstico desfavorable 
mejor conocidos en la LMC (p. ej., edad avanzada, esplenomegalia, presencia de 
fibrosis medular, deleción de 9q) han perdido gran parte de su importancia pronós-
tica desde la aparición del tratamiento con TKI. Con los TACMH cabe esperar la 
curación del 40-80% de los pacientes con LMC en fase crónica, el 15-40% de aquellos 
con LMC en fase acelerada y el 5-20% de aquellos con LMC en fase blástica.
LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA 
Y OTRAS LEUCEMIAS MIELOIDES CRÓNICAS 
ATÍPICAS
DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
Aunque superficialmente se parece a la LMC en su presentación clínica y morfológica, 
hay que considerar la LMMC una entidad independiente a causa de sus características 
clínicas, terapéuticas y pronósticas particulares. La LMMC es un trastorno híbrido 
que se manifiesta como una proliferación de la serie monocítica mieloide y una 
displasia de la serie eritroide-megacariocítica. Los pacientes con LMMC son mayores 
(edad media, 65-70 años) que la mayoría de los pacientes con LMC.
BIOPATOLOGÍA
Los hallazgos citogenéticos de los pacientes con LMMC pueden ser normales o 
incluir un cromosoma 8 adicional u otros hallazgos, además del cromosoma Ph. Los 
pacientes con LMMC presentan mutaciones RAS en el 40-60% los casos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
Los pacientes suelen acudir con síntomas relacionados con la anemia y la trom-
bocitopenia (cansancio, hemorragias). Otras manifestaciones características son 
esplenomegalia, leucocitosis y monocitosis. Es menos frecuente observar una infil-
tración orgánica (ganglios linfáticos, piel, hígado). La basofilia y la trombocitosis 
no son manifestaciones iniciales. Se han identificado mutaciones de alta frecuencia 
en el gen receptor del factor 3 estimulador de colonias de granulocitos (CSF3R) en 
la leucemia neutrofílica crónica (LNC) y en algunos pacientes con leucemia mieloide 
crónica atípica (LMCa). También se han identificado mutaciones recurrentes en 
SETBPl (proteína de unión Set) en el 25% de los pacientes con LMCa.
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
En los pacientes candidatos se debe considerar como tratamiento de primera 
línea la opción del TACMH (cap. 178), que es la única modalidad curativa. Otros 
tratamientos posibles son hidroxiurea para controlar la leucocitosis, eritropoye-
tina para mejorar la anemia, azacitidina o decitabina (aprobadas ambas por la 
FDA para el tratamiento de la LMMC), topotecán y citarabina u otros regímenes 
intensivos anti-LMA (cap. 183) para la transformación de la LMMC, esplenectomía 
para la esplenomegalia sintomática y/o el hiperesplenismo, y algunos fármacos 
experimentales. Se está investigando la posibilidad de inhibir corriente abajo la 
señalización de Janus cinasa 2 o de SRC cinasa del CSF3F mutado.
Entre los factores de pronóstico desfavorable cabe citar la anemia (hemo-
globina < 10 g/dl), la trombocitopenia y la presencia de más de un 5% de formas 
blásticas. La supervivencia media oscila entre 12 y 18 meses.
Tto
LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS
DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La leucemia de células peludas (LCP) es una leucemia de linfocitos B infrecuente e 
indolente (1-2% de todas las leucemias). El promedio de edad en el momento del 
diagnóstico es de 50 años, y se observa una preponderancia masculina de 4:1.
BIOPATOLOGÍA
La célula de origen de la LCP es el linfocito B, tal como ha permitido documentar la 
identificación de reorganizaciones en los genes de inmunoglobulina de cadena pesada 
y ligera. En una serie de 47 pacientes, todos ellos presentaban una mutación activadora 
BRAF V600E. Las células peludas expresan CD19, CD20, CD11C, CD103, MFC7 y 
CD22, pero no CD21, CDS, CD10 o CD23. Las células demuestran un fenotipo de 
cadena ligera k o l. Las células expresan, además, CD25 (TAC), el receptor de baja 
afinidad para interleucina 2 (IL-2), y CD103, un antígeno exclusivo de las células pelu-
das. En el suero de casi todos los pacientes con LCP existen concentraciones elevadas 
de receptor soluble para IL-2 (más de cinco veces los valores normales), observándose 
en muchos casos concentraciones elevadísimas. En la LCP es bastante frecuente 
una disfunción inmunitaria. La monocitopenia es universal; es menor el número de 
linfocitos B y T; la proporción CD4/CD8 (T supresor/T auxiliar) suele estar invertida; 
y la reactividad de las pruebas cutáneas de memoria antigénica está limitada, igual que 
la citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos. La inmunidad humoral está 
relativamente preservada, con unas concentraciones normales de inmunoglobulinas. 
El fallo medular en la LCP puede deberse en parte a factores inhibidores (p. ej., factor 
de necrosis tumoral) sintetizados por el infiltrado leucémico; la pancitopenia suele ser 
más marcada de lo que cabría esperar basándose en el grado de infiltración leucémica.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mayoría de los pacientes manifiestan inicialmente pancitopenia y esplenomegalia. 
Los pacientes pueden mostrar también cansancio, fiebre, pérdida de peso e infeccio-
nes secundarias a granulocitopenia o monocitopenia. La leucocitosis es infrecuente, 
y las adenopatías son también poco frecuentes. La anemia puede afectar a un 85% 
de los pacientes, mientras que en el 60-75% de los casos se observa leucopenia y 
trombocitopenia. Las citopenias se deben a una combinación de fracaso medular 
por infiltración leucémica e hiperesplenismo. Los pacientes pueden experimentar 
infecciones repetidas y, en contadas ocasiones, una vasculitis sistémica que recuerda la 
panarteritis nudosa. Aunque se producen infecciones bacterianas, como cabría espe-
rar con la neutropenia, los pacientes con LCP muestran propensión a la tuberculosis, 
que son aparentemente resistentes a los TKI pueden no estar cumpliendo el 
tratamiento. Hay que discutir abiertamente esta posibilidad con los pacientes 
que muestren signos de progresión de la LMC en los estudios moleculares o FISH. 
Si no están cumpliendo el tratamiento, pueden continuar el mismo tratamiento 
a base de TKI haciendo hincapié en su seguimiento y realizando una nueva 
evaluación 3-6 meses después, antes de declarar una resistencia de la LMC.
En los pacientes en respuesta citogenética completa a un determinado TKI, no 
se considera que la ausencia de una respuesta molecular importante indique por 
el momento una resistencia a ese TKI o la necesidad de cambiar de tratamiento. 
Se ha recomendado el uso de estudios mutacionales en pacientes que desarro-
llan resistencia o recidiva citogenética o hematológica tras el tratamiento con 
un determinado TKI, a la hora de considerar la posibilidad de cambiar a otro 
TKI. El porcentaje de detección de mutaciones en estos casos es del 30-50%. 
No se recomienda realizar estudios mutacionales a los pacientes en respuesta 
citogenética completa a un determinado TKI porque el porcentaje de detección 
de mutaciones es muy bajo en esos casos (< 3-5%).
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184. LEUCEMIAS CRÓNICAS 1253
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las infecciones micobacterianas atípicas y las infecciones micóticas, debido quizás a 
la marcada monocitopenia que es característica de este trastorno.
DIAGNÓSTICO
Junto con las manifestaciones clínicas, un análisis minucioso de la extensión de 
sangre periférica puede mostrar las células típicasocasionales con proyecciones 
citoplásmicas, que han dado origen a la denominación de leucemia de células peludas 
(fig. 184-5). Las células peludas tienen un diámetro de 10-15 mm, un citoplasma 
de color azul pálido, un núcleo con una estructura de cromatina laxa y uno o dos 
nucléolos borrosos. La aspiración de médula ósea suele ser inadecuada debido a 
la gran acumulación de retículo, colágeno y fibrina; normalmente hay que recurrir 
a la biopsia medular. La afectación medular puede ser intersticial o por zonas, y el 
infiltrado se caracteriza por unos núcleos muy espaciados a causa del abundante 
citoplasma, lo que da lugar al aspecto descrito habitualmente como de huevo frito.
En el 95% de los casos, las células peludas muestran una intensa reacción citoquími-
ca de la fosfatasa ácida (isoenzima 5), una reacción que se resiste al efecto inhibitorio 
del ácido tartárico (TRAP). Otros procesos linfoproliferativos no suelen ser TRAP 
positivos. Al microscopio electrónico se aprecian claramente las proyecciones micro-
peludas. A menudo pueden identificarse complejos ribosómicos-laminares, que son 
característicos pero no diagnósticos de la LCP. La tinción con peroxidasa es negativa, y 
las células peludas carecen de actividad lisozima, lo que las diferencia de los monocitos.
Diagnóstico diferencial
Dentro del diagnóstico diferencial hay que distinguir entre la LCP y el linfoma no 
hodgkiniano (cap. 185) o la leucemia linfocítica crónica (LLC) (v. más adelante), que 
pueden cursar con esplenomegalia predominante y adenopatías mínimas. Algunos 
pacientes con un síndrome mielodisplásico (cap. 182) o una neoplasia mielopro-
liferativa crónica (cap. 166) desarrollan esplenomegalia y pancitopenia con unas 
pocas células atípicas. Pacientes con otras enfermedades, como lupus eritematoso 
sistémico (cap. 266) y otros trastornos autoinmunitarios, leucemias prolinfocíticas de 
linfocitos B y T (v. más adelante), esplenomegalia infiltrante (cap. 168) o tuberculosis 
(cap. 324), pueden tener esplenomegalia y citopenia, pero normalmente es posible 
confirmar estos diagnósticos mediante la anamnesis, la exploración física y las pruebas 
hematológicas y medulares apropiadas. La presencia de esplenomegalia, citopenias y 
una médula ósea imposible de aspirar en un hombre de mediana edad debe hacernos 
pensar inmediatamente en la LCP. En ocasiones, hay que recurrir a la esplenectomía 
o la biopsia ganglionar para establecer el diagnóstico en los casos difíciles. Algunos 
casos de una variante de LCP producen recuentos leucocíticos elevados, son TRAP 
negativas, presentan nucléolos prominentes y solo de forma ocasional son positivas 
para los anticuerpos contra CD25. La variante de LCP no responde igual a los 
fármacos que suelen resultar eficaces en el tratamiento de la LCP típica.
PRONÓSTICO
Cabe esperar que más del 85-90% de los pacientes tratados con cladribina o pentos-
tatina sigan vivos al cabo de 10 años.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
DEFINICIÓN
La LLC es una neoplasia que se caracteriza por la acumulación de linfocitos B mono-
clonales en la médula ósea, los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y, en ocasiones, 
otros órganos. Después de tratar la LLC mediante quimioterapia durante décadas, 
los últimos avances han despertado un gran interés por los tratamientos dirigidos a 
su mecanismo, a la vía de señalización de los receptores de los linfocitos B.11
EPIDEMIOLOGÍA
La LLC es la leucemia más frecuente (un tercio de todos los casos) en los países 
occidentales, y es dos veces más frecuente que la LMC. Este proceso no suele afectar a 
personas menores de 30 años; la mayoría de los pacientes con LLC tienen más de 60 
años. La incidencia de la LLC aumenta exponencialmente con la edad; a los 80 años 
alcanza una incidencia de 20 casos por cada 100.000 personas por año. La proporción 
entre hombres y mujeres es 2:1, aproximadamente. La incidencia de la LLC en Japón 
y China es solo el 10% de la observada en EE. UU. y otros países occidentales. En 
personas de origen hispano se observan unas cifras intermedias.
Se desconoce la causa de la LLC. No se ha demostrado ninguna asociación entre 
la LLC y las radiaciones ionizantes y los virus, aunque recientemente se ha asociado la 
hepatitis C con el linfoma esplénico de linfocitos vellosos (otro trastorno indolente de 
los linfocitos B). La concentración familiar de casos de LLC es más frecuente que en 
otras leucemias; los familiares directos de los pacientes corren un riesgo entre dos 
y cuatro veces mayor y desarrollan LLC a una edad más temprana que el resto de 
la población general. Los granjeros muestran una incidencia de LLC mayor que la 
de otros grupos profesionales, lo que plantea la posibilidad de que los herbicidas 
o los pesticidas puedan influir en su etiología. Se ha asociado el agente naranja 
(el defoliante empleado en Vietnam) con el desarrollo de LLC.
BIOPATOLOGÍA
En la LLC, las células leucémicas son homogéneas y presentan el aspecto de linfocitos 
maduros normales. Sin embargo, se puede demostrar la clonalidad por la presencia 
de reordenaciones en los genes de las inmunoglobulinas y por la restricción de las 
cadenas ligeras k o l en la superficie celular. Las células expresan inmunoglobulinas 
superficiales monoclonales de baja intensidad (SMIG; normalmente inmunoglo-
bulina [Ig] M ± IgD) y los antígenos panlinfocitos B CD19, CD20, CD23 y CD24 
en la mayoría los casos, así como CD21 (que incluye el receptor para el virus de 
Epstein-Barr y el componente Cd3 del complemento) en más del 75% de los casos. 
TRATAMIENTO
Un pequeño porcentaje (< 5%) de pacientes con LCP no necesita tratamiento. 
Esos pacientes presentan citopenias leves, no necesitan transfusiones, no tienen 
antecedentes infecciosos y muestran poca infiltración medular por las células 
peludas. 2-clorodesoxiadenosina (cladribina), un análogo de adenosina que es 
resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa, produce una remisión 
completa en más del 80% de los pacientes con LCP tras un solo ciclo de 0,1 mg/
kg/día durante 7 días en infusión intravenosa continua, y representa el tratamien-
to de primera línea recomendado actualmente.9 También se pueden administrar 
0,14 mg/kg/día durante 5 días en infusión intravenosa diaria de corta duración. 
Tto
Las remisiones son duraderas, y los pacientes que recidivan pueden experimentar 
a menudo una segunda remisión tras la repetición del tratamiento con cladribina. 
Este fármaco es bien tolerado y tiene un índice de infecciones muy bajo. A pesar 
de la supresión prolongada del recuento de linfocitos CD4+, no parece observarse 
un aumento de las infecciones oportunistas tardías ni de las segundas neoplasias 
malignas. Se considera que una respuesta parcial a los análogos de purinas cons-
tituye un factor de mal pronóstico, y se recomienda administrar un segundo ciclo 
de tratamiento con análogos de purinas si los pacientes no entran en remisión 
completa, con la posibilidad de añadir rituximab. A menudo se usa rituximab 
combinado con un análogo de purinas para tratar las recidivas.
La desoxicoformicina (pentostatina; 4 mg/m2 cada semana o cada 2 semanas 
durante un máximo de 6 meses) es un inhibidor de la adenosina desaminasa que 
induce una remisión completa en el 70-80% de los pacientes. La respuesta al 
tratamiento es muy rápida. Los efectos tóxicos consisten en náuseas y vómitos, 
infecciones, disfunción renal y hepática, conjuntivitis y fotosensibilidad, aunque 
suelen ser leves en la mayoría de los casos.
El interferón leucocítico humano (HuIFN), o interferón a recombinante 
(r-IFN-a), incrementa rápidamente las concentraciones de granulocitos, pla-
quetas y hemoglobina (en 1-3 meses); reduce el tamaño del bazo; y limita la 
infiltración medular. El número de células en sangre periférica se normaliza en 
el 80% de los casos, pero no es frecuente conseguir una remisión completa. 
Además, al interrumpir el tratamiento, se produce una recidiva al cabo de 1 o 2 
años. También se obtienen respuestas con rituximab,