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817 CAPÍTULO 33 Cáncer endometrial EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO . . . . . . . . . . . 817 HIPERPLASIA ENDOMETRIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819 Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819 Manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821 CÁNCER ENDOMETRIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822 Patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822 Prevención . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823 Participación del ginecoobstetra . . . . . . . . . . . . . . 824 Patología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 829 Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833 Recaída . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 834 BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 834 En Estados Unidos, el cáncer endometrial es la neoplasia maligna ginecológica más frecuente. Cada año, se diagnostica a 287 100 mujeres en el mundo con esta enfermedad (Jemal, 2011). Dos factores de riesgo son la obesidad y la edad avanzada. Además, conforme se incrementa la prevalencia de estos dos, probablemente la incidencia de cáncer endometrial aumentará en forma corres- pondiente. Afortunadamente, estas pacientes casi siempre buscan atención desde el principio por hemorragia vaginal y la biopsia endometrial genera un diagnóstico rápido. El tratamiento prin- cipal es la histerectomía con salpingooforectomía bilateral (BSO, bilateral salpingo-oophorectomy) y la linfadenectomía para estadifi - cación en la mayoría de las mujeres. Tres cuartas partes se encuen- tran en la etapa I de la enfermedad, curable sólo con intervención quirúrgica. En casos de enfermedad más avanzada casi siempre es necesaria quimioterapia combinada, radioterapia o ambas después de la operación. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Una de cada 38 mujeres estadounidenses (3%) desarrolla cáncer endometrial durante su vida. Se estima que en 2011, en Estados Unidos se desarrollaron 46 470 casos nuevos, pero sólo se esti- maron 8 120 muertes. La mayoría de las pacientes se diagnostica temprano y se cura. Como resultado, el cáncer endometrial es la cuarta causa principal de cáncer, pero el octavo como causa de muerte en mujeres (Siegel, 2011). La edad promedio al momento del diagnóstico es al principio del sexto decenio (Creasman, 1998; Farley, 2000; Madison, 2004). Se han descrito muchos factores de riesgo para el desarrollo de dicho trastorno (cuadro 33-1). En general, la mayor parte de estos factores se relaciona con la creación directa o indirecta de un ambiente estrogénico excesivo. De éstos, la obesidad es la causa más frecuente de producción endógena exagerada de estrógeno. El exceso de tejido adiposo aumenta la aromatización periférica de la androstenediona en estrona. En las mujeres premenopáusicas, las concentraciones altas de estrona desencadenan una retroalimentación anormal en el eje hipotálamo-hipófi sis-ovario. El resultado clínico es oligoovulación o anovulación. En ausencia de ovulación, el endometrio se encuen- tra expuesto a un estímulo estrogénico casi constante sin efecto progestacional ulterior y sin hemorragia menstrual por supresión. El tratamiento estrogénico sin oposición es el siguiente factor estimulante potencial en importancia. Por fortuna, el potencial maligno del estrógeno administrado en forma continua o secuen- cial se reconoció hace más de 30 años (Smith, 1975). En la actua- lidad es raro encontrar una mujer cuyo útero se haya sometido a estrógeno sin oposición por años. En lugar de eso se prescribe tratamiento hormonal combinado con estrógeno más progestina para mujeres posmenopáusicas que conservan el útero, a fi n de reducir su riesgo de cáncer endometrial (Strom, 2006). Aún exis- ten interrogantes sobre la efi cacia de esta estrategia combinada para 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 81733_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 817 06/09/13 21:5706/09/13 21:57 818 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 prevenir el cáncer endometrial, pero ciertamente es mejor que el estrógeno sin oposición (Allen, 2010; Karageorgi, 2010; Lacey, 2005). Los factores menstruales y reproductivos a menudo se relacionan con cáncer endometrial siempre que hay anovulación o cuando hay duración prolongada de ciclos menstruales sin interrupción. Por ejemplo, la menarca a edad temprana y menopausia a edad avanzada se relacionan con un riesgo mayor (Wernli, 2006). Por lo general, las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos carecen de ovulación, por lo que tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial (Fearnley, 2010; Pillay, 2006). También el ambiente es un factor que se ha vinculado con el cáncer endometrial de varias formas. Las mujeres de sociedades occidentales y desarrolladas tienen una incidencia mucho mayor (Parkin, 2005). Las variables obvias de confusión en estas pobla- ciones, como la obesidad y la paridad baja, explican gran parte de tal efecto. Sin embargo, otra explicación podría ser la posible función etiológica de la alimentación, sobre todo el contenido dietético alto de grasa animal (Goodman, 1997). Las poblaciones inmigrantes tienden a asumir los riesgos de las poblaciones nativas en una o dos generaciones, lo que resalta la importancia de los factores ambientales (Liao, 2003). La edad avanzada es otro factor de riesgo para el desarrollo de cáncer endometrial, con una incidencia máxima en el octavo dece- nio de edad. En general, cerca de 80% de los diagnósticos se hace en mujeres posmenopáusicas mayores de 55 años (Schottenfeld, 1995). Menos de 5% de estos cánceres se desarrolla en menores de 40 años de edad. Otro factor de riesgo importante para el cáncer endometrial son los antecedentes heredofamiliares. El cáncer endometrial es la mani- festación más frecuente fuera del colon en el cáncer colorrectal hereditario sin pólipos (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer), también conocido como síndrome de Lynch (Hemminki, 2005). Este síndrome autosómico dominante es resultado princi- palmente de mutaciones en los genes de reparación de desigualda- des MLH1 y MSH2 (Bansal, 2009). La mutación en uno de estos genes impide la reparación de las desigualdades de las bases, que a menudo se generan durante la multiplicación del DNA. La inac- tividad de este sistema de reparación de desigualdades del DNA provoca mutaciones que fomentan la carcinogénesis. Los porta- dores de esta mutación tienen un riesgo de 40 a 60% de padecer cáncer endometrial. Entre las mujeres enfermas, el riesgo de cáncer endometrial excede el del cáncer colorrectal (Aarnio, 1999; Delin, 2004; Dunlop, 1997). Sin embargo, menos de 5% de los cán- ceres endometriales son atribuibles a HNPCC (Hampel, 2006). En general, la mayor parte de los casos familiares se desarrolla en mujeres premenopáusicas (Gruber, 1996). Las portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 también tienen un riesgo un poco mayor, pero sólo por el tratamiento fre- cuente con tamoxifeno para cánceres mamarios previos (Beiner, 2007; Th ai 1998). Por lo común, estas mutaciones predisponen a las mujeres al cáncer mamario y ovárico, no al endometrial. El tamoxifeno incrementa entre dos y tres veces más el riesgo de padecer cáncer endometrial por su efecto estrogénico moderado “sin oposición” sobre el endometrio (cap. 27, pág. 705). El riesgo también aumenta en forma lineal con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa (van Leeuwen, 1994). La mayor parte de los datos sugiere que los cánceres endometriales que se desarrollan en pacientes que reciben tamoxifeno tienen la misma distribución de etapa, grado y pronósticoque en las no usuarias (Fisher, 1994). El aumento en el riesgo de dicha neoplasia ocurre casi de manera exclusiva en posmenopáusicas (Fisher, 1998). A menos que se identifi que que una paciente tiene un riesgo elevado de padecer cáncer endometrial, la vigilancia endometrial sistemática ha care- cido de efi cacia para incrementar la detección oportuna de este cáncer en las mujeres que utilizan tamoxifeno (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2006). Ciertas enfermedades concomitantes como diabetes mellitus, hipertensión y colecistopatías, se asocian con mayor frecuencia con el cáncer endometrial (Morimoto, 2006; Soliman, 2005). En general, éstas son secuelas frecuentes de la obesidad y un ambiente propicio para el exceso crónico de estrógenos. Los anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptive) durante un periodo mínimo de un año confi eren un riesgo entre 30 y 50% menor de padecer cáncer endometrial, que se extiende durante 10 a 20 años (Dossus, 2010; Stanford, 1993). CUADRO 33-1. Factores de riesgo para cáncer endometrial Factores que influyen en el riesgo Riesgo relativo estimadoa Obesidad 2–5 Síndrome de ovarios poliquísticos >5 Uso prolongado de dosis altas de estrógenos en la menopausia 10–20 Menarca a edad temprana 1.5–2 Edad avanzada de menopausia natural 2–3 Antecedente de infertilidad 2–3 Nuliparidad 3 Irregularidades menstruales 1.5 Residencia en Norteamérica o el norte de Europa 3–18 Nivel educativo o medio socioeconómico alto 1.5–2 Caucásicas 2 Edad avanzada 2–3 Dosis acumulativas altas de tamoxifeno 3–7 Antecedente de diabetes, hipertensión o enfermedad vesicular 1.3–3 Uso prolongado de COC a dosis altas 0.3–0.5 Tabaquismo 0.5 a El riesgo relativo depende del estudio y del grupo de referencia utili- zado. COC, anticonceptivos orales combinados. Con autorización de Brinton, 2004. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 81833_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 818 06/09/13 21:5706/09/13 21:57 819Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 En esencia, el componente de progestina tiene un efecto biológico quimiopreventivo en el endometrio. La potencia de la progestina en la mayor parte de los anticonceptivos orales es adecuada, pero la mayor potencia podría tener un efecto protector mayor entre mujeres obesas (Maxwell, 2006). Los dispositivos intrauterinos (IUD) con progesterona también confi eren protección a largo plazo contra el cáncer endometrial (Tao, 2006). Las fumadoras tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer endometrial. El mecanismo biológico es multifactorial, pero en parte implica la disminución de las concentraciones de estrógenos circulantes a través de la pérdida de peso, una edad más temprana de la menopausia y alteración del metabolismo hormonal. Tanto el tabaquismo vigente como el pasado tienen una infl uencia dura- dera (Viswanathan, 2005). HIPERPLASIA ENDOMETRIAL La mayor parte de los cánceres endometriales se desarrolla después de la progresión de lesiones hiperplásicas distinguibles en el estu- dio histológico. De hecho, la hiperplasia endometrial es el único precursor directo conocido de enfermedad invasora. La hiperpla- sia endometrial se defi ne como el engrosamiento del endometrio con proliferación de glándulas de tamaño y forma irregular y una mayor proporción entre glándulas y estroma (Ellenson, 2011a) (fig. 33-1). En ausencia de engrosamiento, es mejor designar a estas lesiones trastorno de endometrio proliferativo o aglomeración glandular focal. La hiperplasia endometrial representa un continuo de hallazgos histopatológicos difíciles de diferenciar por caracterís- ticas estándar. Tales lesiones varían desde endometrio anovulatorio hasta lesiones precancerosas monoclonales. ■ Clasificación Organización Mundial de la Salud El sistema de clasifi cación usado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Society of Gynecological Pathologists designa cuatro tipos distintos con potencial maligno variable (cua- dro 33-2) (Kurman, 1985; Silverberg, 2003). Las hiperplasias se clasifi can como simple o compleja con base en la ausencia o presen- cia de anomalías arquitectónicas, como complejidad y aglomera- ción glandulares (fig. 33-2). Lo más importante, las hiperplasias se califi can además como atípicas si presentan atipia celular (o sea, nuclear). Sólo las hiperplasias endometriales atípicas tienen una relación clara con el desarrollo ulterior de adenocarcinoma. La hiperplasia atípica simple es un diagnóstico relativamente infre- cuente. En general, la mayor parte de las hiperplasias atípicas tiene arquitectura compleja. Aunque las hiperplasias endometriales se clasifi can de manera formal en estos cuatro grupos, tienden a mostrar heterogeneidad morfológica, tanto entre las pacientes como en una misma paciente. Esta diversidad histológica explica por qué sólo una pequeña can- tidad de rasgos conservados son útiles como criterios diagnósticos. Como resultado, a menudo es difícil establecer una califi cación reproducible de atipia citológica, sobre todo con la pequeña canti- dad de tejido de una muestra de biopsia. A B FIGURA 33-1. Microfotografías que muestran endometrio proliferativo normal comparado con endometrio hiperplásico. A. Esta vista de bajo poder del endometrio proliferativo normal muestra glándulas endometriales (corte transversal) con contornos regulares predominantemente redondea- dos, espaciamiento regular y un índice glándula:estroma menor de 1:1. B. La hiperplasia endometrial se caracteriza por la proliferación de glándulas endometriales de tal manera que las glándulas se encuentran más apiladas de lo normal, lo que resulta en un índice glándula:estroma mayor de 1:1. Los términos simple y complejo se refieren al grado de apilamiento de la glándula y a las alteraciones en su arquitectura. El término atipia se refiere a la presencia de atipia nuclear dentro de las glándulas endometriales. En este ejemplo, las glándulas están apiladas de forma moderada e irregular pero no muestran atipia nuclear. (Fotografías proporcionadas por el Dr. Kelley Carrick.) CUADRO 33-2. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para hiperplasia endometrial Tipos Progresión a cáncer (%) Hiperplasia simple 1 Hiperplasia compleja 3 Hiperplasia simple atípica 8 Hiperplasia compleja atípica 29 Con autorización de Kurman, 1985. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 81933_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 819 06/09/13 21:5706/09/13 21:57 820 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 Endometrio proliferativo normal Hiperplasia simple Hiperplasia compleja Hiperplasia simple con atipia Hiperplasia compleja con atipia A B D C E FIGURA 33-2. Microfotografías que muestran endometrio proliferativo normal comparado con diferentes tipos de endometrio hiperplásico. A. Esta vista de alto poder del endometrio proliferativo normal muestra glándulas regularmente espaciadas compuestas de epitelio cilíndrico estratificado, con núcleos suaves discretamente elongados y con actividad mitótica. B. En la hiperplasia simple, las glándulas están discretamente apiladas y de manera típica presentan forma tubular normal o alteraciones mínimas en la forma de la glándula. Los núcleos son suaves. C. En este caso, las glándulas están sólo discretamente apiladas, pero algunas glándulas, como la descrita en esta vista de alto poder, tienen atipia nuclear caracteri- zada por redondeo nuclear y nucléolos visibles. La atipia citológica acompaña a la hiperplasia compleja con mayor frecuencia que a la hiperplasia simple. D. En la hiperplasia compleja, las glándulas están marcadamente apiladas y en ocasiones muestran alteraciones en la arquitectura como plegamientos papilares. En este caso, los perfiles de la glándula son claramente regulares pero las glándulas se encuentran marcadamente apiladas. E. Las glándulas se encuentran marcadamente apiladas y algunas muestras plegamientos papilares. Los núcleos presentan atipia nuclear variable. Algunasde las glándulas atípicas tienen cambios eosinófilos en el citoplasma. (Fotografías proporcionadas por el Dr. Kelley Carrick.) 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82033_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 820 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 821Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 Neoplasia intraepitelial endometrial En fecha reciente se introdujo el término neoplasia intraepitelial endometrial (EIN) para distinguir con más exactitud entre las dos categorías muy diferentes de hiperplasia: 1) el endometrio policlo- nal normal con respuesta difusa a un ambiente hormonal anormal, y 2) las lesiones monoclonales con proliferación intrínseca, focal y que confi eren un alto riesgo de adenocarcinoma (Mutter, 2000). Dicha nomenclatura subraya el potencial maligno de las lesiones precancerosas endometriales, lo que concuerda con los precedentes similares en el cuello uterino, vagina y vulva. Con este sistema, el endometrio anovulatorio o expuesto de manera crónica a los estrógenos sin atipia, se denomina por lo general hiperplasia endo- metrial. En cambio, el término neoplasia intraepitelial endometrial se usa para describir al endometrio considerado premaligno por la combinación de tres características morfológicas que refl ejan el volumen glandular, complejidad arquitectónica y anomalía cito- lógica. El sistema de clasifi cación EIN es una forma más exacta y reproducible de predecir la progresión al cáncer, pero aún no se adopta en todas partes (Baak, 2005; Hecht, 2005). ■ Manifestaciones clínicas Los factores de riesgo para desarrollar hiperplasia endometrial casi siempre refl ejan los del carcinoma invasor (Anastasiadis, 2000; Ricci, 2002). Dos tercios de las mujeres se presentan con hemo- rragia posmenopáusica (Horn, 2004). Sin embargo, casi cualquier tipo de hemorragia uterina anormal obliga a valoración diagnóstica (cap. 8, pág. 223). En las mujeres con hemorragia anormal, la ecografía transvagi- nal del espesor endometrial constituye un método adecuado para pronosticar hiperplasia endometrial (Goldstein, 1990; Granberg, 1991; Jacobs, 2011). En las mujeres posmenopáusicas, el espesor de una tira endometrial menor de 5 mm se asocia con hemorragia en los estudios ecográfi cos patológicos que se puede atribuir a atro- fi a endometrial (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009). Cuando el endometrio es más grueso es necesario reali- zar una biopsia. La ecografía también permite identifi car cambios estructurales anormales en el endometrio. Los cambios endometria- les quísticos sugieren pólipos, el endometrio engrosado en forma homogénea indica hiperplasia y el patrón estructural heterogéneo sugiere cáncer (figs. 33-3 y 33-4). Sin embargo, estos cambios eco- gráfi cos se superponen y no se pueden utilizar de manera aislada. En las mujeres premenopáusicas casi siempre se prefi ere una ecografía transvaginal para excluir el origen estructural de una hemorragia anormal. Asimismo, los investigadores han intentado crear normas para el espesor endometrial. No obstante, el espesor endometrial varía considerablemente entre las mujeres premeno- páusicas y los límites para considerarlo anormal basados en la evi- dencia son ≥4 mm a más de 16 mm (Breitkopf, 2004; Goldstein, 1997; Shi, 2008). Por lo tanto, no se ha establecido un consenso sobre las normas del espesor endometrial para este grupo. En el hospital de los autores no se recomienda realizar una evaluación ulterior cuando el aspecto del endometrio es normal y éste mide ≤10 mm en una mujer premenopáusica con una hemorragia ute- rina anormal siempre y cuando no existan otros factores de riesgo que obliguen a realizar más estudios. Otras opciones en lugar de la ecografía son la biopsia de con- sultorio de Pipelle o la dilatación y legrado ambulatorio, que algu- nas veces se eligen desde el principio para evaluar una hemorragia anormal (Merisio, 2005). Desde el punto de vista macroscópico, el endometrio hiperplásico no es característico, por lo que la iden- tifi cación visual directa con un histeroscopio carece de precisión (Garuti, 2006). En ocasiones, durante la exploración se puede palpar una tumo- ración en los anexos. Aunque lo más probable es que se trate de un quiste ovárico benigno, cualquier característica sólida identi- fi cada durante la ecografía transvaginal da lugar a la posibilidad de un tumor ovárico de células de la granulosa coexistente. Tales tumores producen un ambiente estrogénico excesivo que deriva en un riesgo de hasta 30% de hiperplasia endometrial o, con menor frecuencia, carcinoma (cap. 36, pág. 889) (Ayhan, 1994). ■ Tratamiento El tratamiento de la mujer con hiperplasia endometrial depende principalmente de su edad, la presencia o ausencia de atipia citoló- gica y el riesgo de cirugía. Sin embargo, el tratamiento no quirúr- gico es arriesgado por la incongruencia del diagnóstico y la falta de certeza para pronosticar la estabilidad o el avance de cada lesión. De manera específi ca, diversos estudios han demostrado un poten- cial reducido de reproducción para las clasifi caciones de la OMS de Fondo Cuello uterino FIGURA 33-3. Imagen por ecografía transvaginal de un útero. En esta vista sagital, el endometrio marcadamente engrosado, medido por los calibradores, sugiere hiperplasia endometrial. (Imagen proporcionada por la Dra. Elysia Moschos.) Fondo Cuello uterino FIGURA 33-4. Imagen por ecografía transvaginal de un útero. En esta vista sagital, un endometrio marcadamente engrosado y la evidencia de invasión miometrial en el fondo (flecha) sugiere cáncer endome- trial. (Imagen proporcionada por la Dra. Elysia Moschos.) 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82133_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 821 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 822 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 la hiperplasia endometrial (Allison, 2008; Sherman, 2008; Zaino, 2006). Además, no hay forma de prever qué tipos involucionarán por el tratamiento con progestina. No obstante, siempre que haya una muestra endometrial representativa y el médico no tenga razón para sospechar un carcinoma invasor coexistente, la decisión de tratar la hiperplasia endometrial con medios hormonales o quirúr- gicos depende del criterio clínico. Hiperplasia endometrial no atípica Mujeres premenopáusicas. En estas pacientes con hiperplasia endometrial no atípica casi siempre es necesario un ciclo de tres a seis meses de progestina en dosis bajas. A menudo se usa acetato de medroxiprogesterona (MPA) administrado en forma cíclica por vía oral en dosis de 10 a 20 mg al día durante 12 a 14 días de cada mes. Otra opción frecuentemente utilizada es instituir un anti- conceptivo oral combinado en las mujeres sin contraindicaciones. Asimismo, en algunas series pequeñas de casos se ha demostrado que el IUD con progesterona es efectivo (Gallos, 2010; Scarselli, 2011; Wildemeersch, 2007). Aunque las lesiones pueden regresar en forma espontánea sin tratamiento, casi siempre se usan proges- tinas para corregir la causa subyacente, es decir la anovulación cró- nica y el exceso de estrógeno (Terakawa, 1997). Si no se encuentra endometrio hiperplásico residual en la biopsia de vigilancia, las pacientes deben continuar la progestina y mantenerse vigiladas hasta la menopausia. En caso de nueva hemorragia, es necesaria otra biopsia endometrial. En general, deben evitarse las biopsias cuando la paciente toma progestinas porque esta hormona confunde el diagnóstico patoló- gico por la modifi cación de la morfología endometrial. Otro com- ponente integral de la ablación médica que debe concluir antes de evaluar la persistencia es el desprendimiento endometrial durante una hemorragia por supresión. Estos problemas se solucionan espe- rando entre dos y seis semanas después de la supresión hormonal y absteniéndose de restituir los progestágenos antes de la biopsia. En las mujeres con un IUD que libera levonorgestrel, la biopsia endometrial se realiza sin necesidad de extraer el dispositivo. Mujeres posmenopáusicas.Las posmenopáusicas con hiper- plasia endometrial no atípica también pueden tratarse con MPA cíclica en dosis bajas o un régimen continuo de 2.5 mg al día. Sin embargo, en mujeres mayores es muy importante tener la con- fi anza de que se obtuvo una muestra adecuada para descartar la atipia citológica. La dilatación con legrado está indicada en algunas circunstancias. Por ejemplo, a veces el volumen de tejido obtenido en el muestreo de biopsia es pequeño, o los síntomas hemorrágicos son más intensos de lo esperado. En la práctica, a menudo se sigue sin tratamiento a las pacientes posmenopáusicas con hiperplasia simple. La hiperplasia compleja sin atipia se trata por lo general con progestágenos por un tiempo prolongado y cada año se realiza una biopsia endometrial de con- sultorio. Respuesta de la hiperplasia endometrial no atípica a las progestinas. Los índices de regresión general clínica y patológica luego del tratamiento con progestina rebasan 90% para hiperplasia endometrial no atípica (Rattanachaiyanont, 2005). Las pacientes con enfermedad persistente, observada en la nueva biopsia, deben cambiar a un régimen con dosis más alta, como MPA 40 a 100 mg por vía oral al día, o acetato de megestrol, 160 mg al día. En este caso, también el médico debe confi rmar que se produjo la ablación hormonal mediante un nuevo muestreo del endometrio después de un intervalo terapéutico adecuado. Asimismo debe reconsiderarse la histerectomía para lesiones resistentes al tratamiento médico. Las técnicas quirúrgicas de mínima invasión como la histe- rectomía laparoscópica total constituyen opciones adecuadas. Sin embargo, en los casos en los que se sospecha la presencia de hiper- plasia atípica se prefi ere extraer el útero por completo sin morcela- ción. La lesión algunas veces se extiende hasta el segmento uterino inferior o el tercio superior del endocérvix, por lo que no se realiza una histerectomía supracervical en las mujeres sometidas a una his- terectomía como tratamiento de hiperplasia endometrial. Hiperplasia endometrial atípica La histerectomía es el mejor tratamiento para mujeres de cualquier edad con hiperplasia endometrial atípica por el riesgo alto de enfer- medad invasora subclínica concurrente (Horn, 2004; Trimble, 2006). Las mujeres premenopáusicas con grandes deseos de con- servar la fertilidad son la principal excepción. El tratamiento con dosis alta de progestina puede ser el más apropiado para las pacien- tes más motivadas (Randall, 1997). Las pacientes que son malas candidatas quirúrgicas también ameritan un intento de ablación hormonal con progestinas. La resolución de la hiperplasia se con- fi rma con biopsias endometriales en serie cada tres meses hasta que se documente la respuesta. De lo contrario, debe recomendarse la histerectomía (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). Una vez que se resuelve la hiperplasia, la paciente se vigila y los progestágenos se prolongan por la posibilidad de que fi nal- mente degenere en carcinoma (Rubatt, 2005). El Gynecologic Oncology Group (GOG) realizó un estudio pros- pectivo de cohorte en 289 pacientes que tenían diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica en la comunidad. Las participan- tes se sometieron a histerectomía en los tres meses siguientes a la biopsia y se encontró que 43% tenía carcinoma endometrial concurrente (Trimble, 2006). Suh-Burgmann et al. (2009) obser- varon una cifra similar elevada de 48%. Los resultados muestran la inutilidad del intento para hacer un diagnóstico exacto antes de la histerectomía y los riesgos potenciales del tratamiento hormonal conservador. Los médicos ginecoobstetras que realizan histerectomía por hiperplasia endometrial atípica deben estar muy conscientes ante la posibilidad de enfermedad invasora y la necesidad de estadifi cación quirúrgica. Cuando menos se deben realizar lavados peritoneales antes de llevar a cabo la histerectomía. Además, el útero se abre y examina en el quirófano y se puede obtener un corte congelado. Cualquier sospecha de invasión miometrial es indicación sufi ciente para solicitar una interconsulta transoperatoria con un ginecólogo- oncólogo. CÁNCER ENDOMETRIAL ■ Patogenia El cáncer endometrial es un grupo de neoplasias con diversidad biológica e histológica que se caracteriza por un modelo dualista de patogenia. Los adenocarcinomas endometrioides de tipo I com- prenden 75% de todos los casos. Dependen del estrógeno, son de grado bajo y provienen de la hiperplasia endometrial atípica. En cambio, los cánceres tipo II casi siempre tienen rasgos histológi- cos serosos o de células claras, no existe lesión precursora y tienen 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82233_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 822 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 823Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 confi rmó el benefi cio de tal estrategia con el reporte de una reduc- ción de 100% en el riesgo. En general, también debe practicarse la salpingooforectomía bilateral por el riesgo de 10 a 12% de cáncer ovárico en algún momento de la vida en estas mujeres. ■ Diagnóstico Signos y síntomas El diagnóstico precoz depende casi por completo de la identifi ca- ción temprana y valoración de la hemorragia vaginal irregular. En mujeres premenopáusicas, el médico debe mantener un alto índice de sospecha ante un antecedente de menstruación prolongada y abundante o manchado intermenstrual, ya que muchos otros trastornos benignos producen síntomas similares (cuadro 8-2, pág. 225). La hemorragia posmenopáusica es muy preocupante, conlleva una probabilidad de 5 a 10% de diagnosticar carcinoma endometrial (Gredmark, 1995; Iatrakis, 1997). La secreción vagi- nal anormal puede ser otro síntoma en mujeres mayores. Por desgracia, algunas pacientes no buscan atención médica a pesar de meses o años de hemorragia irregular e intensa. En la enfermedad más avanzada, la presión y dolor pélvico refl ejan el crecimiento uterino o la diseminación extrauterina del tumor. Las pacientes con tumores serosos o de células claras a menudo presen- tan signos y síntomas sugestivos de cáncer ovárico epitelial avan- zado (cap. 35, pág. 860). Prueba de Papanicolaou Históricamente, el frotis de Papanicolaou no ha sido una herra- mienta sensible para diagnosticar cáncer endometrial, y 50% de las mujeres con esta neoplasia tiene resultados normales (Gu, 2001). Al parecer la citología con base líquida aumenta la detección de anomalías glandulares, pero no lo sufi ciente como para desviar la práctica médica (Guidos, 2000; Schorge, 2002). En mujeres de 40 o más años de edad, en ocasiones se regis- tran células endometriales benignas en un frotis de Papanicolaou sistemático. En premenopáusicas, a menudo este es un hallazgo de poca importancia, sobre todo si el frotis se realiza después de la menstruación. Sin embargo, las posmenopáusicas con tales datos tienen un riesgo de 3 a 5% de cáncer endometrial (Simsir, 2005). En aquellas con tratamiento de sustitución hormonal, la prevalen- cia de las células endometriales benignas en los frotis es mayor y el riesgo de malignidad es inferior (1 a 2%) (Mount, 2002). Aunque la biopsia endometrial debe considerarse en mujeres posmenopáu- una evolución clínica más agresiva (cuadro 33-3). Las diferencias morfológicas y clínicas van en paralelo con las genéticas, ya que los tumores tipos I y II tienen mutaciones de grupos independientes de genes (Bansal, 2006; Hecht, 2006). Es obvio que las dos vías de patogenia del cáncer endometrial tienen una superposición signifi cativa y producen un espectro de características histológicas. Sin embargo, esta visión dualista tiene implicaciones terapéuticas para las estrategias novedosas de trata- miento que se enfocan en la enfermedad de alto riesgo (Cerezo, 2006). ■ Prevención Detección En la actualidad, no hay sitio para la detección habitual de cáncer endometrial en mujeres con riesgo intermedio o alto. En su lugar, al inicio de la menopausia debe informarse alas mujeres sobre los riesgos y síntomas del cáncer endometrial. Se les debe hacer fuertes recomendaciones para que reporten a su médico cualquier hemo- rragia inesperada o manchado (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2006; Smith, 2011). Sin embargo, la detección anual mediante muestreo endome- trial debe iniciar a los 35 años de edad en pacientes con riesgo de cáncer endometrial provocado por HNPCC (Burke, 1997; Smith, 2011). Los criterios para detectar a las portadoras posibles de la mutación de este síndrome son: cáncer colorrectal u otro cáncer asociado al síndrome de Lynch en tres familiares en primer grado que ocurre cuando menos en dos generaciones sucesivas y en una persona menor de 50 años de edad. Los cánceres del síndrome de Lynch comprenden al de colon, endometrio, intestino delgado, pelvis renal, uréter y ovario, entre otros (Vasen, 1999). La referen- cia para asesoría genética permite aclarar el riesgo a fi n de conocer a las pacientes que se benefi ciarían con pruebas específi cas de la línea germinal (Balmana, 2006; Chen, 2006). Como el cáncer endo- metrial es el “cáncer centinela” más frecuente, los ginecoobstetras tienen una función fundamental en la identifi cación de mujeres con HNPCC (Lu, 2005). Cirugía profiláctica La histerectomía profi láctica es una alternativa por el riesgo alto que tienen las mujeres con HNPCC de desarrollar cáncer endo- metrial en algún momento de su vida (40 a 60%). En una cohorte de 315 portadoras de la mutación para HNPCC, Schmeler (2006) CUADRO 33-3. Carcinoma endometrial tipos I y II: características distintivas Característica Tipo I Tipo II Estrógeno sin oposición Presente Ausente Estado menopáusico Premenopáusico y perimenopáusico Posmenopáusico Hiperplasia Presente Ausente Raza Blanca Negra Grado (malignidad) Bajo Alto Invasión miometrial Mínima Profunda Subtipos específicos Endometrioide Seroso, células claras Comportamiento Estable Agresivo Con autorización de Kurman, 1994. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82333_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 823 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 824 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 sicas asintomáticas si se reporta este dato, al fi nal la mayoría de las pacientes con hiperplasia o cáncer tiene hemorragia anormal concomitante (Ashfaq, 2001). Por el contrario, las células glandulares atípicas que se observan en el frotis citológico conllevan un mayor riesgo de neoplasia cer- vical o endometrial de fondo. Por lo tanto, la evaluación de una anomalía glandular incluye a la colposcopia y el legrado endocer- vical. Algunas veces también vale la pena obtener una muestra de endometrio en las mujeres no grávidas mayores de 35 años o en las más jóvenes cuando existe antecedente de hemorragia anormal, siempre y cuando se detecten factores de riesgo de cáncer endo- metrial, o cuando la citología especifi ca que las células glandulares atípicas son de origen endometrial. Muestreo endometrial La biopsia en el consultorio, con cánulas disponibles en el comer- cio, siempre es preferible para la valoración inicial de pacientes con hemorragia sospechosa de malignidad (Feldman, 1993). Sin embargo, si las técnicas de muestreo no aportan información diagnóstica sufi ciente o si la hemorragia anormal persiste, a veces es necesaria la dilatación con legrado para aclarar el diagnóstico (Gordon, 1999). La histeroscopia ambulatoria es más sensible para detectar lesio- nes endometriales focales y por lo tanto es menos útil para diagnos- ticar hiperplasia (Ben Yehuda, 1998). Además, en los casos donde se utiliza la histeroscopia para evaluar una hemorragia anormal y donde fi nalmente se diagnostica cáncer, se ha observado una mayor frecuencia de citología peritoneal positiva durante la cirugía ulte- rior para estadifi cación (Obermair, 2000; Polyzos, 2010; Zerbe, 2000). Si bien existe cierto riesgo de contaminación peritoneal con células cancerosas durante la histeroscopia, el pronóstico de la paciente en general no empeora (Cicinelli, 2010; Revel, 2004). Estudios de laboratorio El único marcador tumoral útil desde el punto de vista clínico en el tratamiento del cáncer endometrial es la cuantifi cación de la con- centración sérica de CA-125. En el preoperatorio, la concentración elevada indica la posibilidad de un cáncer más avanzado (Powell, 2005). En la práctica es más útil en las pacientes con cáncer avan- zado o un subtipo seroso para ayudar a vigilar la respuesta al tra- tamiento o durante la vigilancia ulterior. Sin embargo, incluso en estas circunstancias, su utilidad en ausencia de otros datos clínicos es limitada (Price, 1998). Estudios de imagen En general, para mujeres con un tumor endometrioide tipo I bien diferenciado, la radiografía torácica es el único estudio de imagen preoperatorio necesario. Todas las demás pruebas preoperatorias se enfocan a la preparación quirúrgica general (cap. 39, pág. 958). No suele ser necesario realizar una tomografía computari- zada (CT) o resonancia magnética (MR) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). Sin embargo, la imagen MR a veces ayuda a distinguir un cáncer endometrial con exten- sión cervicouterina de un adenocarcinoma endocervical primario (Nagar, 2006). Además, las mujeres con rasgos serosos u otros datos histológicos de alto riesgo en la biopsia preoperatoria, así como aquellas con datos sugestivos de enfermedad avanzada en la exploración física, son más elegibles para estudio con CT abdomi- nopélvica (fig. 33-5). En tales casos, el conocimiento anticipado del compromiso intraabdominal podría servir como guía terapéu- tica. ■ Participación del ginecoobstetra Si bien la mayor parte de los cánceres endometriales se cura con la histerectomía y BSO, el tratamiento primario realizado por un ginecólogo oncólogo permite utilizar de manera efi caz los recursos sanitarios, reduce al mínimo la morbilidad potencial, permite esta- blecer con mayor facilidad la estadifi cación y mejora la superviven- cia de las pacientes con cáncer de alto riesgo (Chan, 2011; Roland, 2004). Por lo tanto, casi siempre es recomendable una consulta preoperatoria para cualquier paciente con cáncer endometrial a la que el ginecoobstetra prepare para intervención quirúrgica. Las posibles excepciones son mujeres jóvenes o perimenopáusicas con adenocarcinoma endometrioide grado I sobre un fondo de hiper- plasia endometrial atípica. Sin embargo, ya no aplica el axioma antiguo afi rmando que no es necesaria una disección de ganglios para un tumor grado 1, puesto que muchas pacientes tienen un A B FIGURA 33-5. Imágenes de CT en un plano axil de una mujer de 61 años de edad con cáncer endometrial. A. Crecimiento masivo y homogéneo del útero (flechas) en la parte superior de la pelvis. B. A nivel de la bifurcación aórtica se observan ganglios linfáticos hipertróficos bilaterales (flechas) que concuerdan con metástasis. (Imágenes proporcionadas por la Dra. Diane Twicler.) 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82433_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 824 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 825Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 cáncer más avanzado que el que se pronostica por medio de los factores preoperatorios. Además, la valoración transoperatoria de la profundidad de la invasión es menos exacta de lo que se pensaba (Frumovitz, 2004a; Leitao 2008). Después de la operación, debe consultarse a un ginecólogo oncólogo cuando haya evidencia de extensión cervicouterina, enfermedad extrauterina o lavados peritoneales positivos. En muchos casos, las pacientes en etapa temprana tratadas sólo con cirugía regresan con su ginecoobstetra general para la vigilancia. También se recomienda la consulta si se diagnostica o sospecha enfermedad recurrente. Cuando se diagnostica cáncer endometrial en forma inesperada después de una histerectomía que practicó un ginecólogo por otras indicaciones, debe consultarse al ginecólogo oncólogo. Las posibi- lidades terapéuticas incluyen sólo vigilancia y ningúntratamiento adicional; segunda operación para completar la estadifi cación qui- rúrgica, o radioterapia para prevenir la recurrencia local. En gene- ral, las ventajas de la estadifi cación para la supervivencia deben sopesarse contra las complicaciones de otro procedimiento quirúr- gico (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). Por fortuna, el advenimiento de la estadifi cación laparoscópica y robótica tiene como resultado una menor morbilidad en ciertos casos (Spirtos, 2005). ■ Patología Existe un amplio espectro de agresividad en los tipos histológicos del cáncer endometrial (cuadro 33-4). La mayoría de las pacientes tiene adenocarcinoma endometrioide que se comporta en forma indolente. Sin embargo, algunas tienen un tipo histológico des- favorable que implica un tumor mucho más agresivo. Además, el grado de diferenciación tumoral es un factor pronóstico impor- tante de diseminación neoplásica. Los tumores que se forman des- pués de la radiación pélvica difi eren de los cánceres endometriales esporádicos, ya que tienen preponderancia de etapa avanzada, alta malignidad y subtipos histológicos de riesgo alto (Pothuri, 2003). Para el tratamiento efi caz de mujeres con cáncer endometrial es necesaria la comprensión de las características clínicas interrelacio- nadas. Grado histológico El sistema de graduación más usual para carcinoma endometrial es el sistema de tres jerarquías de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 33-5). Las lesiones grado 1 casi siempre son indolentes con tendencia mínima a dise- minarse fuera del útero o recurrir. Los tumores de grado 2 tienen un pronóstico intermedio. Los cánceres de grado 3 tienen mayor probabilidad de invasión miometrial y metástasis ganglionar. El grado histológico debe determinarse sobre todo mediante estudio microscópico con base en el patrón de crecimiento arqui- tectónico del tumor (Zaino, 1994). Sin embargo, hay unas cuantas excepciones y el método óptimo para determinar el grado es un poco controversial. La atipia nuclear con un avance inapropiado con respecto al grado arquitectónico eleva un grado a un tumor de grado 1 o 2. Por ejemplo, una lesión grado 2 con base en las carac- terísticas arquitectónicas puede aumentar a grado 3 si existe atipia nuclear signifi cativa. En un estudio del GOG en que se revisaron 715 adenocarcinomas endometrioides (protocolo #33) se mostró que dicha modifi cación tiene utilidad pronóstica (Zaino, 1995). Con base en el sistema de la FIGO, la clasifi cación nuclear tam- bién se utiliza para los adenocarcinomas serosos y de células claras (Pecorelli, 1999). En un esfuerzo por mejorar la reproducibilidad y la importan- cia pronóstica del sistema FIGO, recientemente se propuso un sis- tema binario de graduación arquitectónica (Lax, 2000; Scholten, 2004). La sencillez de dividir los tumores en lesiones de baja y alta malignidad según la proporción de crecimiento sólido (≤50% o >50%, respectivamente) es atractiva y parece tener valor. Sin embargo, este abordaje no tiene aún una difusión amplia en la práctica clínica. Tipo histológico Adenocarcinoma endometrioide. El tipo histológico más fre- cuente de cáncer endometrial es el adenocarcinoma endometrioide, representa más de 75% de los casos. La característica de este tumor es que contiene glándulas que se parecen a las del endometrio nor- mal (fig. 33-6). La presencia concomitante de endometrio hiper- plásico se correlaciona con un tumor de baja malignidad y la falta de invasión miometrial. Sin embargo, cuando el componente glan- dular disminuye y se sustituye por nidos sólidos y hojas de células, el tumor se clasifi ca como de alta malignidad (Silverberg, 2003). Asimismo, un endometrio atrófi co se relaciona más a menudo con lesiones de alta malignidad que con frecuencia son metastásicas (Kurman, 1994). Además de la apariencia característica descrita, los adenocarci- nomas endometrioides pueden presentar variantes. Éstas incluyen CUADRO 33-4. Clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud para carcinoma endometrial Adenocarcinoma endometrioide Variante con diferenciación epidermoide Variante velloglandular Variante secretora Variante de células ciliadas Carcinoma mucinoso Carcinoma seroso Carcinoma de células claras Carcinoma de células mixtas Carcinoma epidermoide Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado Otros Con autorización de Silverberg, 2003. CUADRO 33-5. Criterios histopatológicos para valorar el grado Grado Definición 1 ≤5% de un patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no morular 2 6-50% de un patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no morular 3 >50% de un patrón de crecimiento sólido no epidermoide o no morular Con autorización de Pecorelli, 1999. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82533_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 825 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 826 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 adenocarcinoma endometrioide con diferenciación epidermoide y variantes velloglandular, secretora y de células ciliadas (cuadro 33-4 y fig. 33-7). En general, el comportamiento biológico de estas variantes tumorales refl eja el del adenocarcinoma endometrial clásico. Carcinoma seroso. Representa cerca de 5 a 10% de los cánce- res endometriales; tipifi ca a los tumores tipo II muy agresivos que surgen del endometrio atrófi co de las mujeres mayores (Jordan, 2001). Por lo general existe un patrón complejo de crecimiento papilar con células que presentan atipia nuclear marcada (fig. 33-8). A menudo denominado carcinoma seroso papilar uterino (UPSC), su apariencia histológica es similar a la del cáncer ová- rico y en 30% de las pacientes se encuentran cuerpos de psamoma (Silverberg, 2003). A simple vista, el tumor es exofítico, con apariencia papilar y surge de un útero pequeño y atrófi co (fi g. 33-8). En ocasiones, dichos tumores se confi nan dentro de un pólipo y no hay eviden- cia de diseminación (Carcangiu, 1992). Sin embargo, el UPSC tiene una propensión conocida a la invasión miometrial y linfática. La diseminación intraperitoneal, como la condensación epiploica, inusual con el adenocarcinoma endometrioide típico, también es frecuente, incluso cuando la invasión miometrial es mínima o nula (fig. 33-9) (Sherman, 1992). Como resultado, a veces es imposible distinguir el UPSC del cáncer ovárico epitelial durante la opera- ción. Estos tumores, igual que el carcinoma ovárico, casi siempre secretan CA-125 y las cuantifi caciones en serie representan un marcador útil para vigilar la evolución después de la intervención quirúrgica. El carcinoma seroso papilar uterino es de un tipo celular agre- sivo; las mujeres con cánceres endometriales mixtos que contienen tan sólo 25% de UPSC tienen la misma supervivencia que aquellas con carcinoma seroso puro (Ellenson, 2011b). Carcinoma de células claras. Menos de 5% de los cánceres endometriales son variantes de células claras, pero éste es el otro tumor tipo II importante (Abeler, 1991). La apariencia microscó- pica puede ser de predominio sólido, quístico, tubular o papilar. Lo más frecuente es que consista en una mezcla de dos o más de estos patrones (fig. 33-10) (Silverberg, 2003). Los adenocarcinomas endometriales de células claras son simi- lares a los que se originan en el ovario, vagina y cuello uterino. A simple vista no tienen rasgos característicos, pero como el UPSC, tienden a ser tumores de alta malignidad y muy invasores. A A B FIGURA 33-6. Adenocarcinoma endometrioide. A. Fotografía de un útero con adenocarcinoma endometrioide. El tumor se observa dentro de la cavidad endometrial y además invade las paredes miometriales. B. Microfotografía de un adenocarcinoma endometrioide. Estos tumores están formados por glándulas neoplásicas que simulan las del endometrio sano. Las células constan de epitelio cilíndrico alto con atipia nuclear leve o moderada. Forman glándulas apiladas en forma anormal o “espalda con espalda”. Frecuentementetambién se observan estructuras cribiformes, con confluencia glandular y elementos vellosos. En estas formas arquitectónicas, con la desaparición concomitante del estroma intermedio, que distingue al adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado de la hiperplasia compleja. Los adenocarcinomas endometrioides más diferenciados como este ejemplo, están formados exclusivamente por estructuras glandulares. En los tumores menos diferenciados, las células forman hojas sólidas que comprenden diversas proporciones del tumor. (Fotografía proporcionada por el Dr. Kelley Carrick.) FIGURA 33-7. Adenocarcinoma endometrioide con diferenciación epidermoide. Una característica que comparten los adenocarcinomas endometrioides es la presencia de focos de diferenciación escamosa, ya sea focal o relativamente prominente. Estos elementos escamosos poseen características típicas como queratinización o puentes inter- celulares o bien están representados por mórulas escamosas menos diferenciadas (flechas) como sucede en este ejemplo. Los elementos escamosos no alteran el grado del tumor y carecen de importancia desde el punto de vista clínico. (Fotografía proporcionada por la Dra. Raheela Ashfaq.) 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82633_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 826 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 827Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 menudo el diagnóstico se hace cuando la enfermedad ya está avan- zada y hay mal pronóstico (Hamilton, 2006). Carcinoma mucinoso. De 1 a 2% de los cánceres endometria- les tiene apariencia mucinosa que comprende más de la mitad del tumor. Sin embargo, muchos adenocarcinomas endometrioi- des tienen un componente focal (Ross, 1983). Por lo general, los tumores mucinosos tienen un patrón glandular con células cilín- dricas uniformes y estratifi cación mínima (fig. 33-11). Casi todas son lesiones en etapa I y grado 1 con buen pronóstico (Melhem, 1987). Como el epitelio endocervical se une con el segmento ute- rino inferior, el principal dilema diagnóstico es diferenciar este tumor de un adenocarcinoma cervicouterino primario. La inmu- notinción es útil en ocasiones, pero muchas veces se necesita una resonancia magnética para esclarecer la ubicación más probable del origen. Para defi nir la anatomía, la resonancia magnética ofrece una mejor resolución a interfases de tejidos blandos. Carcinoma mixto. Un cáncer endometrial puede tener combi- naciones de dos o más tipos puros. Para clasifi carse como carci- noma mixto, uno de los componentes debe abarcar por lo menos 10% del tumor. Salvo por los rasgos histológicos seroso y de células claras, la combinación de otros tipos casi nunca tiene importancia clínica. Como resultado, carcinoma mixto casi siempre se refi ere a la combinación de un carcinoma tipo I (adenocarcinoma endome- trioide y sus variantes) y tipo II (Silverberg, 2003). Carcinoma indiferenciado. En 1 a 2% de los cánceres endome- triales no hay evidencia de diferenciación glandular, sarcomatosa o epidermoide. Estos tumores indiferenciados se caracterizan por la proliferación de células epiteliales monótonas de tamaño mediano que crecen en hojas sólidas sin patrón específi co (Silva, 2007). En general, el pronóstico es peor que con adenocarcinomas endome- trioides mal diferenciados (Altrabulsi, 2005). Tipos histológicos raros. Han sido publicados menos de 100 casos de carcinomas epidermoides en el endometrio. Para hacer el diagnóstico es necesario descartar un componente de ade- nocarcinomas y que no haya conexión con el epitelio escamoso del cuello uterino (Varras, 2002). Por lo general, el pronóstico es malo (Goodman, 1996). El carcinoma de células de transición del endometrio también es raro y durante el proceso diagnóstico debe descartarse enfermedad metastásica de la vejiga y del ovario (Ahluwalia, 2006). Patrones de diseminación Los cánceres endometriales tienen varias formas potenciales para diseminarse fuera del útero (Morrow, 1991). Los tumores endome- trioides tipo I y sus variantes se diseminan, por orden de fre cuen cia, por: 1) extensión directa; 2) metástasis linfática; 3) di se mi nación hematógena, y 4) exfoliación intraperitoneal. Los carcinomas tipo II serosos y de células claras tienen una propensión particular a la diseminación extrauterina con un patrón muy parecido al del cáncer ovárico epitelial. En general, los diversos patrones de dise - minación se interrelacionan y a menudo ocurren en forma simul- tánea. La invasión del estroma endometrial y la expansión exofítica dentro de la cavidad uterina ocurren después del crecimiento inicial de un cáncer temprano. Con el tiempo, el tumor invade al miometrio y al fi nal puede perforar la serosa (cuadro 33-6). Los tumores situados en el segmento uterino inferior tienden a afectar pronto al cue- FIGURA 33-8. Carcinoma seroso papilar uterino. A. Fotografía de una muestra de útero. (Fotografía proporcionada por la Dra. Raheela Ashfaq.) B. Microfotografías de un carcinoma seroso papilar uterino. Este cáncer es un adenocarcinoma de alto grado con un aspecto mor- fológico similar al de su contraparte más frecuente en el ovario o la salpinge. El tumor se caracteriza por una arquitectura papilar. Algunas veces exhibe cuerpos de psammoma, que son calcificaciones lami- nares concéntricas (flechas). C. Las células son redondas, frente a las cilíndricas. Tienen características nucleares malignas, incluidos núcleos relativamente grandes y pleomórficos, nucléolos prominentes y a menudo mitosis anormales. También son frecuentes los tumores mul- tinucleados. (Microfotografías proporcionadas por el Dr. Kelley Carrick.) A B C 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82733_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 827 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 828 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 llo uterino, mientras que aquellos en la parte superior del cuerpo comúnmente se extienden a las trompas de Falopio o la serosa. El crecimiento regional avanzado tiene como resultado la invasión directa de las estructuras pélvicas adyacentes, incluidos la vejiga, el intestino grueso, la vagina y el ligamento ancho. La invasión de vasos linfáticos con metástasis a las cadenas gan- glionares pélvicas y paraaórticas puede presentarse después de la penetración tumoral del miometrio (cuadro 33-7). La red linfática que drena el útero es compleja y es posible que las pacientes tengan metástasis en cualquier grupo ganglionar individual o en combina- ciones de grupos (Burke, 1996). Este patrón azaroso contrasta con el cáncer cervicouterino, en el que la diseminación linfática casi siempre sigue una progresión por pasos desde los grupos ganglio- nares pélvicos a los paraaórticos y de ahí al del escaleno. La diseminación hematógena produce con frecuencia metástasis a los pulmones y menos a menudo a hígado, cerebro, hueso y otros sitios. La invasión miometrial profunda es el factor pronóstico más importante de este patrón de diseminación (Mariani, 2001a). A B FIGURA 33-9. Imágenes por CT de metástasis hepáticas, ascitis y condensación epiploica en una mujer de 51 años de edad con cáncer endome- trial. A. Las flechas negras delimitan las múltiples áreas de baja densidad en el hígado, consistentes con un proceso metastásico y ascitis (flechas blancas curvas) alrededor del hígado. B. Una imagen más caudal revela la condensación epiploica (flechas blancas) rodeada de ascitis masiva (flechas blancas curvas). (Por cortesía de la Dra. Diane Twickler.) FIGURA 33-10. Adenocarcinoma de células claras de tipo sólido. Este tumor está formado por células con citoplasma granular eosinofílico o transparente. Las células se disponen formando papilas, hojas o estructuras tubuloquísticas, o bien alguna combinación de éstas. Una característica frecuente es la presencia de glóbulos hialinos eosinófilos (flechas). Aquí, las células poseen un citoplasma transparente y mem- branas celulares definidas características de este tumor. Los núcleos son moderadamente pleomórficos, con prominencia de los nucléolos.(Fotografía proporcionada por el Dr. Kelley Carrick.) ∗ FIGURA 33-11. Microfotografía de un carcinoma mucinoso. El ade- nocarcinoma mucinoso del endometrio es un tipo relativamente infrecuente de adenocarcinoma endometrial en el que la mayoría de las células del tumor contienen mucina intracitoplasmática. En este ejemplo, las células del tumor forman hojas y estructuras cribiformes y muchas contienen una fina mucina intracitoplasmática azulosa (fle- cha). Los espacios cribiformes en el tumor contienen mucina azulosa (asterisco) y numerosos neutrófilos. (Fotografía proporcionada por el Dr. Kelley Carrick.) 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82833_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 828 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 829Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 El transporte transtubario retrógrado de las células cancerosas endometriales exfoliadas es un mecanismo por el cual dichas célu- las llegan a la cavidad peritoneal. La perforación tumoral de la serosa es otra vía posible. La mayor parte de las células del cán- cer endometrial que se encuentran en la cavidad peritoneal des- aparecen en poco tiempo y tienen bajo potencial maligno (Hirai, 2001). Otra posibilidad es que en presencia de otros factores de alto riesgo, como metástasis en los anexos o rasgos histológicos serosos, se produzca enfermedad intraabdominal diseminada. La metástasis en el sitio de entrada es un método potencial pero raro de diseminación del cáncer. Martínez et al. (2010) evaluaron cerca de 300 procedimientos laparoscópicos para estadifi cación del cáncer endometrial. La metástasis en el sitio de entrada complicó a 0.33% de los casos. ■ Tratamiento Estadificación quirúrgica Las pacientes con cáncer endometrial se someten a una histerecto- mía, BSO y estadifi cación quirúrgica por medio del sistema revi- sado de la FIGO (cuadro 33-8 y fig. 33-12) (Mutch, 2009). Casi 75% de las pacientes se encuentra en estadio I en el momento del diagnóstico (cuadro 33-9). Existen muy pocas circunstancias que contraindican la cirugía primaria y éstas comprenden el deseo de conservar la fertilidad, la obesidad mórbida, el riesgo quirúrgico elevado y un cáncer que no se puede resecar. En general, basta con una histerectomía extrafacial, también conocida como tipo I o simple. Sin embargo, en las pacientes con extensión cervical evidente del cáncer endometrial, se prefi ere recurrir a una histerec- tomía radical (histerectomía tipo III) (Cornelison, 1999; Mariani, 2001b). En el cuadro 30-8 (pág. 783) se enumeran las diferencias de estos tipos de histerectomías. Otra opción para las mujeres que no se pueden someter a una estadifi cación quirúrgica sistemática por otras enfermedades concomitantes es la histerectomía vaginal con o sin BSO (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). La técnica habitual era la laparatomía, pero cada vez se uti- lizan más las técnicas laparoscópica y robótica para la estadifi cación quirúrgica del cáncer endometrial que según la clínica se encuentra confi nado al útero. Laparotomía para estadificación. La cirugía empieza con una incisión abdominal adecuada, casi siempre vertical, pero que se realiza según la circunstancia de cada paciente. Al entrar en la cavi- dad peritoneal se obtienen lavados con 50 a 100 ml de solución fi siológica estéril haciendo circular el líquido en forma manual y luego aspirándolo para su evaluación citológica. La recuperación de líquido de ascitis es una alternativa perfecta, pero pocas veces hay ascitis. A continuación se realiza una exploración intraabdo- minal y pélvica minuciosa, con resección o biopsia de las lesiones sospechosas. Tales procedimientos preliminares van seguidos de histerecto- mía y BSO. El útero se abre lejos de la mesa quirúrgica, la pro- fundidad de penetración miometrial puede identifi carse mediante examen macroscópico transoperatorio o corte congelado micros- cópico (Sanjuan, 2006; Vorgias, 2002). Desde el punto de vista histórico, la combinación de una evaluación preoperatoria y la eva- luación transoperatoria de la profundidad de la invasión miome- trial eran los dos factores que utilizaba el cirujano para establecer si debía proceder con la disección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Sin embargo, los estudios más recientes han desafi ado este paradigma. Dicha estrategia es inconsistente y muchas veces inadecuada. Es difícil predecir con certeza el grado histológico fi nal con base en una biopsia preoperatoria o en un corte congelado transopera- torio (Eltabbakh, 2005; Leitao, 2008; Papadia, 2009). Además, la profundidad de la invasión miocárdica establecida en el qui- rófano a menudo es inexacta (Frumovitz, 2004a,b). Por lo tanto, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2005) reco- mienda la estadifi cación quirúrgica completa con linfadenectomía pélvica y paraaórtica en toda mujer con cáncer endometrial. Sin embargo, la estadifi cación de los ganglios en todos los casos de cáncer endometrial es controversial (Miller, 2006). En dos estudios clínicos recientes no se demostró mejoría alguna de la superviven- cia global o sin cáncer después de la linfadenectomía en el cán- CUADRO 33-6. Correlación del grado histológico y profundidad de invasión miometrial en pacientes en etapa I (n = 5 095) Invasión miometrial Grado 1 2 3 Ninguna 29% 11% 15% ≤50% 51% 59% 46% >50% 20% 30% 39% Modificado con autorización de Creasman, 2006. CUADRO 33-7. Correlación del grado y profundidad histológica de invasión miometrial con el riesgo de metástasis ganglionares Ganglios linfáticos pélvicos Ganglios linfáticos paraaórticos Invasión miometrial G1 G2 G3 G1 G2 G3 Ninguna 1% 7% 16% <1% 2% 5% ≤50% 2% 6% 10% <1% 2% 4% >50% 11% 21% 37% 2% 6% 13% Modificado con autorización de Creasman, 2006. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 82933_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 829 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 830 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 cer incipiente (Benedetti Panici, 2008; Kitchener, 2009). Sin embargo, existe inquietud en torno a que la omisión de la linfadenectomía pudiera generar un tratamiento posoperatorio inadecuado. Cuando menos, se deben extraer los ganglios lin- fáticos pélvicos y paraaórticos sospechosos. Se está investigando la evaluación del ganglio linfático centinela, tal y como se hace en los cánceres vulva- res y de mama, que quizá se convierta en una téc- nica útil para el cáncer endometrial (cap. 31, pág. 800) (Abu-Rustum, 2009). Las cuentas ganglionares más altas se relacionan con mejor supervivencia, lo más probable es que se deba a una mejor estadifi cación (Lutman, 2006). Además, la evidencia sugiere la posibilidad de un benefi cio terapéutico por la linfadenectomía en múltiples sitios (Kilgore, 1995). La extirpación de ganglios linfáticos con compromiso evidente aporta una ventaja en la supervivencia (Havrilesky, 2005). Asimismo, podría extirparse la enfermedad gan- glionar microscópica sin saberlo y con esto, preve- nir una recaída futura. Las pacientes con rasgos serosos o células cla- ras en la biopsia preoperatoria deben someterse a estadifi cación quirúrgica extendida con omentec- tomía infracólica y biopsias peritoneales bilaterales de la pelvis, corredera parietocólica y diafragma (Bristow, 2001a). Como en el cáncer ovárico, el cirujano también debe estar preparado para resecar cualquier metástasis (Bristow, 2000). Estadificación laparoscópica. Un método al- ternativo para la estadifi cación quirúrgica combina FIGURA 33-12. Estadificación del cáncer endometrial según la FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics). CUADRO 33-8. Estadificación del carcinoma endometrial según la FIGO Estadioa Características I IA IB Tumor confinado al cuerpo uterino Invasión miometrial nula o menor de 50% Invasión ≥50% del miometrio II El tumor invade el estroma cervical, pero no se extiende más allá del úterob III IIIA IIIB IIIC IIIC1 IIIC2 Diseminación local y/o regional del tumor El tumorinvade la capa serosa del cuerpo uterino y/o los anexosc Metástasis vaginales y/o parametrialesc Metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticosc Ganglios pélvicos positivos Ganglios linfáticos paraaórticos positivos con o sin ganglios linfáticos pélvicos positivos IV IVA IVB El tumor invade la vejiga y/o la mucosa intestinal y/o de metástasis a distancia El tumor invade la vejiga y/o la mucosa intestinal Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o a los ganglios linfáticos inguinales a Ya sea G1, G2 o G3. b Las lesiones de las glándulas endocervicales se consideran únicamente estadio I y ya no estadio II. c Es necesaria una citología positiva por separado sin cambiar el estadio. FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 83033_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 830 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 831Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 un acceso laparoscópico con histerectomía y linfadenectomía. En general, este abordaje es más adecuado para un grupo selecto de mujeres con enfermedad en etapa I clínica. El GOG y otras publi- caciones previas han descrito la posibilidad de realizar la estadifi ca- ción laparoscópica de los cánceres ginecológicos (Childers, 1994; Spirtos, 2005). Estos estudios dieron como resultado el GOG LAP2, que fue el primer estudio clínico multicéntrico y aleatori- zado de laparoscopia para el cáncer ginecológico. En este estudio se comparó la cirugía convencional con la histerectomía abdominal total, BSO y disección de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos frente a la disección laparoscópica de ganglios pélvicos y paraaór- ticos, BSO e histerectomía vaginal o histerectomía laparoscópica total para el carcinoma endometrial en estadios clínicos I y IIA. La laparoscopia se realizó sin conversión en 74% de las pacientes sometidas a esta técnica en forma aleatoria. Una ventaja, frente a las que se sometieron a una laparotomía, fue que las pacientes sometidas a una laparoscopia tuvieron un índice similar de lesiones transoperatorias (9% frente a 8%), menos complicaciones mode- radas o graves (14% frente a 21%), una estancia hospitalaria más corta (mediana de 3 frente a 4 días) y una mejor calidad de vida a las seis semanas del posoperatorio. Sin embargo, la estadifi ca- ción laparoscópica demostró un tiempo quirúrgico más prolon- gado (Kornblith, 2009; Walker, 2009). El éxito a largo plazo no es menor con la estadifi cación laparoscópica y el índice de supervi- vencia y recurrencia en las primeras publicaciones es similar al de la técnica abdominal tradicional (Ghezzi, 2010; Magrina, 1999; Zullo, 2009). Muchos ginecólogos oncólogos utilizan la estadifi cación lapa- roscópica robótica del cáncer endometrial para evitar los retos téc- nicos de la cirugía mínimamente invasora en las pacientes obesas. Al parecer es posible y segura (Hoekstra, 2009). Frente a la técnica laparoscópica para la estadifi cación del cáncer endometrial, tanto el índice de complicaciones mayores como el promedio de ganglios linfáticos extraídos, son similares. Sin embargo, la técnica robótica provoca menos hemorragia (Cardenas-Goicoechea, 2010; Seamon, 2009). Como se describe en la Sección 44-3 (pág. 1267), no todas las mujeres son candidatas para una cirugía mínimamente invasora. En primer lugar, el cáncer extenso y adherido prolonga el tiempo quirúrgico y obstruye la visibilidad. Además, en aquellas con un útero voluminoso, ni la manipulación uterina ni la visibilidad son adecuadas. Sin embargo, en los casos de cáncer es importante evitar la morcelación. Por último, como se describe en el capítulo 42 (pág. 1095), las pacientes con problemas cardiopulmonares impor- tantes no siempre toleran la hipercapnia creada por el neumoperi- toneo o la posición inclinada de Trendelenburg. Vigilancia La mayoría de las pacientes sometidas a cirugía se vigila sencilla- mente por medio de una exploración pélvica cada tres o cuatro meses durante los primeros dos años y dos veces al año durante los siguientes tres años antes de volver a sus consultas anuales (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005; National Comprehensive Cancer Network, 2010). No es indispensable hacer citologías vaginales puesto que éstas identifi can recurrencias vagi- nales asintomáticas en menos de 1% de las pacientes y no resultan rentables (Bristow, 2006a; Cooper, 2006). Las mujeres con enfermedad más avanzada que necesitan radia- ción, quimioterapia posoperatoria o ambas, ameritan una vigilan- cia más intensiva. Las cuantifi caciones de CA-125 en suero pueden ser valiosas, sobre todo para UPSC. A veces también están indi- cados los estudios intermitentes de imágenes con CT o MR. En general, el patrón de la enfermedad recurrente depende de los sitios originales de metástasis y del tratamiento recibido. Quimioterapia Hasta la fecha sólo se han identifi cado tres citotóxicos con acción defi nitiva: doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel (Barrena Medel, 2009). Otros fármacos como 5-fl uorouracilo, vincristina, ifosfa- mida e ixabepilona tienen actividad potencial según la información obtenida (Miller, 2009a). El paclitaxel (Taxol), la doxorrubicina (Adriamicina) y el cisplatino (TAP) constituyen el tratamiento de elección para el cáncer endometrial avanzado después de la cirugía. En un estudio clínico GOG de fase III, aleatorizado de 273 muje- res (protocolo #177), la administración de siete regímenes de TAP resultó ser superior a la doxorrubicina con cisplatino (AP), pero los efectos secundarios fueron mayores, principalmente neuropa- tía periférica (Fleming, 2004). Una alternativa con menos efectos secundarios que TAP, es la combinación de paclitaxel y carbopla- tino. Se utiliza de manera sistemática para el cáncer ovárico y ade- más ha demostrado su efi cacia en el cáncer endometrial avanzado y constituye el estándar extrahospitalario (Hoskins, 2001; Sovak, 2006, 2007). En un estudio clínico del GOG en el que se comparó TAP con carboplatino y paclitaxel, protocolo #209, ya se comple- tó la acumulación y se está esperando su análisis (King, 2009). En la práctica, la quimioterapia con citotóxicos a menudo se combina, se utiliza en forma secuencial o se combina con radio- terapia en las pacientes con cáncer endometrial avanzado después de la cirugía. Para reducir los efectos secundarios, por lo general se utiliza radioterapia pélvica o paraaórtica dirigida en lugar de radio- terapia abdominal total (Homesley, 2009; Miller, 2009b). Radioterapia Tratamiento primario. La radioterapia primaria es una opción únicamente en los casos raros en los que la paciente es una can- didata quirúrgica excepcionalmente mala. El método típico es la braquiterapia intracavitaria como las cápsulas de Heyman con o sin radioterapia pélvica con rayos externos (cap. 28, pág. 721). En general, la supervivencia es del 10 a 15% (Chao, 1996; Fishman, 1996). Estos pobres resultados sugieren que se deben realizar una eva- luación prequirúrgica cuidadosa y una consulta apropiada antes de limitar a cualquier mujer los benefi cios de la histerectomía (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2005). CUADRO 33-9. Distribución de cáncer endometrial por etapa de la FIGO (n = 5 281 pacientes) Etapa FIGO Porcentaje I 73 II 11 III 13 IV 3 FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics. Con autorización de Creasman, 2006. 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 83133_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 831 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 832 Oncología ginecológica SECCIÓ N 4 Tratamiento complementario. Al igual que con muchos otros cánceres, las pacientes con un cáncer endometrial que se ha rese- cado pero que tienen riesgo de recurrencia por factores uterinos o metástasis extrauterinas, deben recibir tratamiento complementa- rio. Tradicionalmente, las pacientes en estas circunstancias reciben radioterapia, en especial cuando el volumen de tejido con riesgo podría ser contenidodentro del campo de la radioterapia. En su lugar, se puede ofrecer hormonoterapia o quimioterapia. Los estu- dios clínicos más recientes sugieren que estos métodos mejoran agregando o sustituyendo con quimioterapia (Miller, 2009b). El uso de radiación posoperatoria en mujeres con enfermedad en etapa I es muy controversial por el bajo índice de recaída y la escasez de datos de estudios con asignación al azar. A la mayoría de las mujeres con enfermedad en etapa I y riesgo quirúrgico bajo se les puede aconsejar que la radioterapia posoperatoria disminuye el riesgo de recurrencia en la vagina y pelvis. Sin embargo, es nece- sario sopesar el costo y los efectos secundarios con la evidencia que no demuestra una supervivencia más prolongada ni un menor número de metástasis a distancia. La radioterapia durante las pri- meras fases de la enfermedad ha sido analizada en tres estudios clínicos importantes, en todos los cuales se demostró que la radio- terapia complementaria mejora la contención local de la enferme- dad y el índice de supervivencia sin cáncer pero no disminuye el índice de metástasis a distancia ni mejora la supervivencia global a cinco años (Aalders, 1980; Creutzberg, 2001, 2004; Keys, 2004). El estudio clínico del Gynecologic Oncology Group (GOG) observó que la reducción en el riesgo de recurrencia es mucho más evidente en un subgrupo de mujeres con riesgo elevado —intermedio— y con tres factores de riesgo (tumores grado 2 o 3, invasión linfo- vascular e invasión del tercio externo del miometrio); y en aquellas ≥50 años de edad con dos de estos factores de riesgo; y en aque- llas ≥70 años con un factor de riesgo (Keys, 2004). Estos factores de riesgo se han tomado en consideración tanto en el tratamiento médico como en el diseño de estudios clínicos más contemporá- neos de cáncer endometrial. La efi cacia de la radioterapia posoperatoria es aún más difícil de aclarar entre mujeres con adenocarcinoma endometrial en etapa II quirúrgica. La mayor parte de los datos deriva de experiencias retrospectivas en una sola institución y hay evidencia que apoya la radiación pélvica externa, la braquiterapia vaginal, ambas o ningún tratamiento adicional (Ayhan, 2004; Calvin, 1999; Cannon, 2009; Rittenberg, 2005). En la actualidad no hay una estrategia estándar y la mayoría de las pacientes se trata en forma individualizada con base en el análisis de los factores de riesgo coexistentes (Feltmate, 1999). En la mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio en estadio III está indicado instituir quimioterapia y/o radioterapia posoperatoria con rayos externos dirigidos hacia el tumor (Barrena- Medel, 2009; Homesley, 2009). Por lo general la radioterapia se dirige específi camente hacia el cáncer pélvico, pero algunas veces se extiende para incluir la región paraaórtica cuando se detectan metástasis. Muy pocos pacientes con cáncer en estadio IV son candidatos para recibir radioterapia con intención curativa. Algunos tumo- res circunscritos en estadio IVA son la excepción. En el cáncer en estadio IV, las metástasis intraperitoneales por lo general yacen por fuera del campo tolerado de radioterapia. Por consiguiente, casi nunca se prefi ere radiación abdominal total a la quimioterapia (Randall, 2006). Como resultado, la radio- terapia casi siempre es paliativa en estas pacientes (Goff , 1994). Tratamiento hormonal Tratamiento primario. Una de las características únicas del cán- cer endometrial es su capacidad de respuesta hormonal. En casos raros se usa progestina para el tratamiento primario de mujeres con un riesgo quirúrgico excesivo. Esta podría ser la única opción paliativa disponible en unas cuantas circunstancias excepcionales. En otras situaciones poco frecuentes con adenocarcinoma grado 1 en etapa I clínica, en una paciente que no es elegible para cirugía, puede ser útil un dispositivo intrauterino con progestágenos. En general, tal estrategia debe utilizarse con mucha precaución (Dhar, 2005; Montz, 2002). Tratamiento hormonal adyuvante. Las progestinas como fármaco individual tienen actividad en mujeres con enfermedad avanzada (Lentz, 1996; Th igpen, 1999). El tamoxifeno modula la expresión del receptor de progesterona y supuestamente mejora la efi cacia del tratamiento con progestágenos. En la clínica se han observado índices de respuesta elevados con tamoxifeno como adjunto a la progestina (Fiorica, 2004; Whitney, 2004). En gene- ral, la toxicidad es muy baja, pero esta combinación se usa más a menudo para la enfermedad recurrente. Tratamiento de sustitución hormonal. Por la supuesta parti- cipación del exceso de estrógeno en el desarrollo de cáncer endo- metrial, ha existido una gran preocupación histórica de que el uso de estrógenos en mujeres con cáncer endometrial conocido incre- menta el riesgo de recurrencia o muerte. Sin embargo, este efecto no se ha observado (Suriano, 2001). El GOG intentó identifi car el efecto del tratamiento de sustitución estrogénica mediante la asig- nación al azar de 1 236 mujeres que se habían sometido a interven- ción quirúrgica por cáncer endometrial en etapa I o II para recibir estrógeno o placebo. Aunque el estudio no cumplió las metas de reclutamiento, el índice de recurrencia (2%) bajo fue alentador (Barakat, 2006). En vista de los riesgos potenciales y la falta de una seguridad comprobada, es importante asesorar a las mujeres antes de empezar el régimen a base de estrógenos posoperatorios para los síntomas de menopausia. Tratamiento del carcinoma seroso papilar uterino Es el tipo más agresivo de carcinoma endometrial y es raro, por lo que es difícil realizar estudios con asignación al azar. Como resul- tado, la mayoría de los datos proviene de análisis retrospectivos de instituciones individuales. Por lo general, el tratamiento es perso- nalizado, aunque a menudo muy diferente al del adenocarcinoma endometrioide típico. Cuando la biopsia preoperatoria exhibe características serosas, se recomienda una estadifi cación quirúrgica completa para UPSC. Ésta comprende a la histerectomía abdominal total, BSO, lavados peritoneales, disección de ganglios linfáticos pélvicos/paraaórticos, omentectomía infracólica y biopsias peritoneales (Chan, 2003). Incluso la enfermedad no invasora a menudo produce metástasis importantes (Gehrig, 2001). Por fortuna, las pacientes tienen buen pronóstico si la estadifi cación quirúrgica confi rma que la enferme- dad está confi nada al útero (etapas I-II) (Grice, 1998). En ocasiones, no hay UPSC residual evidente en la pieza de histerectomía o el tumor produce compromiso mínimo de la punta de un pólipo. En estas mujeres con etapa quirúrgica IA es segura la observación. Sin embargo, todas las demás pacientes con enfer- medad en etapa I deben considerarse para tratamiento adyuvante. Una estrategia efi caz para las mujeres en etapa I es el tratamiento 33_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 83233_Chapter_33_Hoffman_4R.indd 832 06/09/13 21:5806/09/13 21:58 833Cáncer endometrial CA P ÍTU LO 3 3 posoperatorio con paclitaxel y carboplatino por tres a seis ciclos, y con braquiterapia vaginal concomitante (Dietrich, 2005; Kelly, 2005). Sin embargo, algunos datos sugieren una resistencia intrín- seca a la radiación en los tumores UPSC (Martin, 2005). Además, con base en la revisión retrospectiva más grande publicada de pacientes en etapa I, Huh et al. (2003) cuestionaron el benefi cio de cualquier radioterapia. Las mujeres con UPSC en estadio II tienen más probabilidades de obtener benefi cios con la radioterapia pélvica con o sin quimio- terapia después de la cirugía. Las que padecen cáncer en estadio III exhiben cierta predisposición a las recurrencias a distancia. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de administrar paclitaxel y carboplatino además de radioterapia dirigida hacia el tumor des- pués de la cirugía (Bristow, 2001a; Slomovitz, 2003). En la práctica, muchas pacientes tienen enfermedad en etapa IVB. Parece que la citorreducción
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