Neoplasia

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INTRODUCCIÓN
Una característica clave de las respuestas de adaptación de 
las células, como se expone en el capítulo 2, es que si se retira 
el estímulo, cualquier alteración del crecimiento celular se 
revierte a lo normal. A diferencia de esas respuestas reversi-
bles de adaptación, ciertos estímulos causan cambios en 
material genético que determinan una alteración permanente 
en el patrón normal de crecimiento de la célula. Estas células 
alteradas, que se denominan neoplásicas, no responden de 
manera habitual a las señales que controlan el crecimiento 
celular. Proliferan de manera excesiva, en forma descontro-
lada e irregular defi ciente, formando un tumor, o masa de 
tejido, llamada neoplasia (literalmente nuevo crecimiento).
Este capítulo considera la naturaleza de las neoplasias, 
cuyo estudio clínico se llama oncología, y la clasifi cación y 
diagnóstico de los tumores. Se expone la etiopatogenia de las 
neoplasias, y se revisa la ciencia básica relacionada con 
las propiedades de las células neoplásicas.
 CARACTERÍSTICAS Y TERMINOLOGÍA 
DE LAS ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS
 Términos usados para describir a las 
enfermedades neoplásicas
Por defi nición, una masa de células neoplásicas se conoce 
como tumor. La derivación latina se usó originalmente para 
referirse a cualquier infl amación de tejido, aunque este tér-
mino está en desuso desde hace mucho tiempo. 
El término cáncer muy a menudo es de uso popular y es 
equivalente a cualquier neoplasia maligna. Este nombre es deri-
vado de la palabra latina correspondiente a un cangrejo, pues 
se creía que estos tumores se apoderaban de tejidos adyacentes, 
con crecimientos excesivos similares a pinzas. El estudio de dife-
rentes tumores revela que los cánceres que se originan de 
diferentes tejidos exhiben grados variables de agresividad: algu-
nos son de crecimiento lento e indolentes, mientras que otros 
se extienden con rapidez a muchas partes del cuerpo (metás-
tasis), y causan la muerte. Por lo tanto, el término genérico 
cáncer no es siempre apropiado para describir el comporta-
miento biología de un tumor o neoplasia.
 Una neoplasia está compuesta por células que 
crecen en forma regulada de manera defi ciente 
En un estado neoplásico, la proliferación y el crecimiento celular 
se producen en ausencia de cualquier estímulo externo persis-
tente. El término neoplasia describe, un estado de crecimiento 
celular desordenado e irregular, en el cual se dice que las células 
neoplásicas son transformadas. En los tejidos y células neoplási-
cos, hay una falla de los mecanismos normales que controlan 
la proliferación y maduración celular. La naturaleza molecular 
de estos eventos es parte del estudio de la carcinogénesis, la 
cual revisaremos en la ultima sección de este capítulo.
 Cada célula neoplásica tiene una alteración 
en su genoma responsable de su crecimiento 
anormal
El estado de neoplasia surge de cambios en el material gené-
tico, que luego son transmitidos a cada nueva generación 
de células dentro de la neoplasia. El crecimiento hiperpla-
sico a diferencia de del neoplasico, es una proliferación anor-
mal de células que cesa, cuando el estimulo desencadenente 
desaparece.Un estudio genético molecular reciente demos-
tró que la alteración en los genes clave que controlan el 
crecimiento celular explica la génesis de la mayoría de las 
neoplasias (fi gura 6-1). Estos genes se conocen como onco-
genes, y sus ejemplos se exponen en la última sección de 
carcinogénesis (pág. 88).
 Hay dos tipos de neoplasia: Benignas y Malignas
En el estudio de los tumores, las observaciones clínicas iden-
tifi caron dos modelos principales de crecimiento neoplásico:
• Si los márgenes del tumor eran bien defi nidos y el 
tumor crecía sólo de forma local, el tumor se 
denominaba benigno
• Si los márgenes del tumor estaban mal defi nidos, y las 
células neoplásicas estaban creciendo al interior de 
tejidos circundantes, destruyéndolos la neoplasia se 
denominaba maligna.
Los tumores benignos en general tienen buen pronóstico, 
y sólo rara vez causan la muerte. Mientras que en, los tumores 
malignos son una causa mayor de morbilidad y mortalidad.
 LA FALTA DE LOGRO DE DIFERENCIACIÓN 
CELULAR ES UNA CARACTERÍSTICA DE LAS 
NEOPLASIAS MALIGNAS
A continuación de la división celular de una célula precur-
sora o madre, las células normales asumen una función 
específi ca, que incluye el desarrollo de estructuras especia-
lizadas, como vacuolas de mucina, microvellosidades o cilios, 
conocido como diferenciación. En cambio las células madre 
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6 PATOLOGÍAPatología clínica
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son relativamente indiferenciadas, y la célula por completo 
madura, de una línea celular particular, es altamente dife-
renciada. En las células neoplásicas se pierde la regulación 
en el crecimiento celular (activación de oncogenes) y por 
lo tanto falla en alcanzar un estado altamente diferenciado. 
Las características histológicas asociadas con esta situación 
se muestran en la fi gura 6-2.
En general, las células de las neoplasias benignas están dife-
renciadas hasta un grado de manera considerable cercano al 
de las células de las que derivaron (fi gura 6-2b), y con fre-
cuencia esta diferenciación se extiende hasta la retención de 
los atributos funcionales del tejido de origen. Por ejemplo, los 
tumores benignos de los tejidos endocrinos muy a menudo 
secretan hormonas y pueden tener efectos endocrinológicos.
En el caso de las neoplasias malignas se pueden ver gra-
dos variables de diferenciación. 
• Cuando las células constitutivas semejan de forma cercana 
al tejido de origen del tumor, el tumor se denomina 
neoplasia maligna bien diferenciada (fi gura 6-2c).
• Cuando las células sólo muestran una semejanza 
histológica al tejido de origen del tumor poco 
diferenciada, la neoplasia se denomina neoplasia 
maligna diferenciada (fi gura 6-2d).
• Cuando, debido a la falta de diferenciación, no es 
posible identifi car la célula de origen con una 
observación morfológica, el crecimiento se conoce 
como neoplasia maligna anaplásica (fi gura 6-2e).
El grado de diferenciación de una neoplasia se relaciona en 
general con su comportamiento. Una neoplasia mal diferen-
ciada tiende a ser más agresiva que una bien diferenciada.
 Junto con la falta de diferenciación, las células neoplá-
sicas muestran atipia citologica, cuyas características son:
• Aumento en la variación en la forma y tamaño de las 
células (pleomorfi smo celular).
• Aumento en la variación en la forma y tamaño de los 
núcleos (pleomorfi smo nuclear).
• Aumento en la intensidad de la tinción de los núcleos 
(hipercromatismo nuclear).
• Aumento desproporcionado grande de los núcleos en 
relación al tamaño el citoplasma celular (relación 
nuclear:citoplásmica aumentada).
La fi gura 6-2c muestra cómo las características citológi-
cas de la neoplasia se vuelven más marcadas con la pérdida 
de diferenciación.
 Los tumores benignos crecen de manera local, 
son en general de crecimiento lento y 
comprimen tejidos adyacentes
Los tumores benignos, cuyas células semejan de cerca el 
tejido de origen, por lo general no tienen una alteración 
de la regulación altamente anormal en el crecimiento. Estos 
tumores crecen en forma local, y por lo general a una velocidad 
de crecimiento lenta. Dos factores principales infl uyen sobre 
los efectos de tales tumores:
• Al crecer, un tumor benigno causa compresión sobre 
tejidos adyacentes, lo cual puede tener efectos 
adversos, en caso de que la masa crezca hacia una luz 
(p. ej., intestino, vías respiratorias) el resultado sería 
obstruccion parcial o total.
• Si un tumor benigno tiene una función endocrina, 
puede causar una enfermedad como motivo de la 
secreción incontrolada de una hormona (síndrome 
paraneoplásico).
El ejemplo de un tumor benigno de la glándula tiroides 
se ilustra en la fi gura 6-3.
 Los tumores malignos crecen al interior de 
tejidos adyacentes y pueden propagarse a 
otras partes del cuerpo (capacidad metastásica)Los tumores malignos se caracterizan por su capacidad de 
crecimiento desorganizado e irregular en su sitio de origen. 
El control del crecimiento celular es tan anormal que las 
celulas crecen e invaden los tejidos adyacentes (fi g 6-4), 
causando daño y destrucción.
La propiedad más siniestra de la neoplasia maligna es 
que las células que forman el tumor primario pueden des-
prenderse, desplazarse a diferentes partes del cuerpo, y 
crecer como una masa separada de tumor. Este proceso se 
conoce como metástasis, y las masas desprendidas que se 
producen como resultado se denominan metástasis. Como 
sucede con el tumor maligno primario, las metástasis crecen 
a expensas de los tejidos locales y suelen causar destrucción 
tisular. 
En la fi gura 6-5 se muestran las formas en las cuales 
difi eren los tumores benignos y malignos.
células
normales
célula
transformada
neoplasia
el estímulo causa alteración genética a la célula
genes alterados por
• factores de crecimiento
• receptores de factores 
 de crecimiento
• señal de transducción
• regulación de la transcripción
• reparación de DNA
• supervivencia de la célula
la célula transformada prolifera 
con regulación deficiente del 
crecimiento, como resultado de 
cambios genéticos y desarrolla 
mutaciones adicionales
Figura 6.1 Eventos en la transformación neoplásica. Las células 
normales desarrollan en genes claves que regulan el crecimiento y 
son transformadas en células neoplásicas.
6Neoplasia
73
Figura 6.2 Características histológicas de la pérdida de diferenciación. (a) Epitelio normal del colon. (b) Neoplasia benigna el colon. 
(c) Neoplasia maligna del colon bien diferenciado. (d) Neoplasia maligna del colon pobremente diferenciado. (e) Neoplasia 
maligna anaplásica del colon. (f) Neoplasia benigna de músculo liso. Las células de una neoplasia benigna (b) semejan las del epitelio 
normal (a) en que son cilíndricas y tienen un arreglo ordenado. La pérdida de cierto grado de diferenciación es evidente en que las células 
neoplásicas no muestran vacuolación de mucina. Las células de la neoplasia benigna de músculo liso (f ) semejan de cerca a las células 
musculares normales. Las células de la neoplasia maligna bien diferenciada (c) tienen un arreglo casual y, aunque se forman luces 
glandulares (G), son arquitecturalmente anormales e irregulares. Los núcleos varían en forma y tamaño. Las células de la neoplasia maligna 
pobremente diferenciada (d) tienen un arreglo aún más casual, con formación muy pobre de luces glandulares (G). Los núcleos muestran 
mayor variación en forma y tamaño que en (c). Las células de la neoplasia maligna anaplásica (b) no muestran relación alguna con lo 
normal, sin intento alguno de formación glandular. Hay una tremenda variación en la forma y tamaño de las células y núcleos, con tinción 
muy intensa (hipercromatismo nuclear) de los últimos. Sin el conocimiento del sitio de origen, sería muy difícil decir de cual tipo de tumor 
se trataba por histología. Las células de soporte de los tumores bien diferenciados semejan a su origen celular, como se muestra en este 
ejemplo de un tumor benigno de músculo liso (f ). En una neoplasia maligna pobremente diferenciada de músculo liso, las células 
muestran una variación notable en tamaño y forma de los núcleos, con hipercromatismo y múltiples mitosis. Un origen de músculo liso 
puede entonces establecerse, solamente con el uso de microscopia electrónica o inmunohistoquímica.
G
G
G
G
G
a b
d
c
e f
6 PATOLOGÍAPatología clínica
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 Una neoplasia debe desarrollar estroma 
de soporte para poder crecer
Si las células neoplásicas han de crecer, deben obtener 
nutrientes adecuados, desarrollando un conjunto de tejido 
de soporte apropiado, y en particular un abastecimiento 
vascular propicio. En la misma forma en que las células 
normales interactúan con tejidos de soporte e inducen 
formación de estroma, las células neoplásicas también retie-
nen esa habilidad. Los tumores desarrollan un estroma 
vascular mediante la secreción de factores angiogénicos. 
La capacidad de un tumor para inducir y mantener un 
abasto vascular es un factor clave en su crecimiento (véase 
recuadro rosa). Por tanto, una masa tumoral contiene célu-
las neoplásicas genéticamente anormales y un componente 
de tejidos de soporte normales. 
En las lesiones bien diferenciadas, la inducción de estroma 
suele ser bien desarrollada y las células neoplásicas crecen 
sin problemas. En las neoplasias menos diferenciadas, la 
inducción del estroma puede ser defi ciente, debido a la proli-
feración de células neoplásicas, lo cual puede limitar la velo-
cidad de crecimiento de un tumor, y muy a menudo conduce 
a muerte de las células situadas en el centro de la masa 
tumoral. Ciertos tumores inducen una respuesta estromal 
que es desproporcionada en relación al número de células 
tumorales. Estos tumores a menudo se conocen como 
desmoplásicos.
 La velocidad de crecimiento de un tumor es 
determinada por varios factores
Diferentes tumores crecen a diferentes velocidades. En tér-
minos generales, los tumores benignos y los tumores malig-
nos bien diferenciados, crecen con más lentitud que los 
poco diferenciados, aunque hay muchas excepciones.
La velocidad de crecimiento de un tumor depende de 
varios factores:
• La proporción de células que están en el ciclo celular, en 
contraposición a las que se han diferenciado e ingresado 
a la parte G0 (no proliferante) del ciclo celular.
Figura 6.5 Características histológicas de las neoplasias.
Benignas Malignas
Comportamiento Sólo crecimiento expansivo; crece de manera local Crecimiento expansivo e invasor; puede metastatizar
Histología Asemeja la célula de origen (bien diferenciada) Muestra falta de diferenciación celular
Pocas mitosis Muchas mitosis, algunas en formas anormales
Aumentos 
normales o leves en la relación nuclear/citoplásmica
Alta relación nuclear/citoplásmica
Las células son uniformes en todo el tumor
(columna C)
Las células varían en forma y tamaño (pleomorfi smo celular), 
los núcleos varían en forma y tamaño o ambos 
(pleomorfi smo nuclear)
Figura 6.3 Neoplasia benigna de la glándula tiroides. Esta 
microfotografía de bajo aumento muestra las características de una 
neoplasia epitelial benigna. El tumor está bien circunscrito, y 
aunque comprime tejido adyacente no crece a su interior.
Figura 6.4 Borde de tumor maligno de mama que muestra 
invasión. Pueden verse islotes de células neoplásicas 
extendiéndose al tejido adiposo adyacente (A) por invasión. Por 
tanto, el borde del tumor no está bien circunscrito, en contraste 
con una lesión benigna.
A
6Neoplasia
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Si las células tumorales no reclutan un abastecimiento 
adecuado de sangre no crecerán. Además, se requiere 
una red vascular para que los tumores se propaguen por 
metástasis: estudios realizados han mostrado una buena 
correlación entre la densidad de los vasos en ciertos 
tumores y la probabilidad de extensión por metástasis.
Los dos factores angiogénicos más importantes 
secretados por células son:
• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, del 
inglés vascular endotelial growth factor): es secretado 
por muchos tipos de células y actúa sobre receptores 
expresados en células endoteliales para inducir: 
crecimiento de células endoteliales, migración, y 
formación vascular (fi gura 6-6).
• Factor de crecimiento de fi broblastos básico (bFGF, del 
inglés basic fi broblast growth factor): induce el 
crecimiento y la migración de células endoteliales.
La angiogénesis también es modulada por proteínas 
llamadas angiopoyetinas (Ang), que interactúan con 
receptores de células endoteliales:
• Ang 1 promueve la estabilización y el crecimiento de 
tipos capilares a grandes tipos, reclutando células 
periendoteliales.
• Ang 2 promueve la remodelación y maduración de 
redes vasculares en desarrollo.
De manera habitual son producidos por células 
factores anti-angiogénesis para prevenir la angiogénesis, 
e incluyen: 
• Trombospondina(factor plaquetario 4).
• Angiostatina: producto de ruptura del plasminógeno.
• Endostatina: producto de ruptura del colágeno tipo XVIII.
• Vasostatina: producto de ruptura de la calreticulina.
 Un evento molecular clave en algunos tumores, puede 
ser la falta de producción de factores anti-angiogénicos. 
En la actualidad se realizan pruebas terapéuticas para ver 
si la endostatina puede inhibir el crecimiento tumoral, ya 
sugerido en algunos tumores experimentales en ratones. 
La talidomida tiene efectos anti-angiogénicos, y está 
siendo usada en estudios clínicos para algunos tumores 
encefálicos de niños.
La angiogénesis del tumor es controlada por factores reguladores positivos y negativos
Los angioblastos proliferan bajo la influencia 
de VEGF actuando sobre los receptores VEGF-R2.
VEGF es secretado por células locales.
bFGF también promueve crecimiento.
Formación de luz e inhibición del crecimiento 
de células endoteliales.
VEGF, actuando sobre receptores VEGF-R1, 
media la formación de tubo endotelial.
Ang1, fijándose a células endoteliales, recluta 
células de soporte alrededor de tubos 
endoteliales.
La maduración y estabilización con remodelación 
de los vasos, ocurre bajo la influencia de Ang2 
y factores de crecimiento locales.
angioblasto
célula 
endotelial
célula 
de soporte
vaso maduro
Figura 6.6 Angiogénesis.
6 PATOLOGÍAPatología clínica
76
propagación
transcelómica
el tumor migra
a lo largo del
espacio pleural
espacio pleural
pulmón
invasión local
el tumor se extiende
al tejido pulmonar
propagación
linfática
el tumor se extiende
a lo largo de
vasos linfáticos
pulmonares a los
ganglios hiliares
propagación
por la sangre
 el tumor penetra a venas
drenantes y las células
entran a la circulación
sistémica
B
N
N
a b
M
N
NN
N
a b
Figura 6.7 Principales vías de propagación. La propagación de un tumor maligno se muestra diagramáticamente (a) y en una muestra 
real (b) de un carcinoma de pulmón. Se muestran las cuatro vías, es decir, locales, linfáticas, por sangre y tanscelómica. En (b) la neoplasia 
maligna originada en un bronquio (B) y propagada localmente a un tumor adyacente (fl echa). El tumor también se ha propagado por vía 
linfática, y es evidente como depósitos blancos en los ganglios linfáticos hiliares (N), que también contienen pigmento de carbón.
Figura 6.8 Invasión local en neoplasia del 
colon. Esta microfotografía de bajo aumento 
muestra tumor maligno teñido de morado 
(T) extendiéndose, a través de la mucosa (S) 
y músculo (M) de la pared del colon, por 
invasión local. Por esta vía, las células 
neoplásicas pueden invadir órganos 
adyacentes como la vejiga urinaria.
Figura 6.9 Invasión linfática por tumor. (a) Histología de la invasión de un vaso 
linfático. (b) Tumor en ganglios linfáticos para- aórticos. La microfotografía (a) 
muestra células malignas (M) en un vaso linfático pequeño. Las células se separan del 
tumor primario, entran a linfáticos pequeños, y son transportadas a los ganglios 
linfáticos, donde muy a menudo crecen como metástasis. Se muestra el aspecto 
macroscópico del tumor en los ganglios en (b); los ganglios (N) están crecidos y 
reemplazados por tumor, en este caso originado en los testículos.
T
T
S
M
6Neoplasia
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• La tasa de muerte celular en el tumor. Las células 
tumorales tienen una particular tendencia a la muerte 
celular programada por el proceso de apoptosis (fi gura 
2-21). Los tumores desarrollan alteraciones genómicas 
que les permiten evadir el control del crecimiento 
mediante el fenómeno de la apoptosis, y son células 
que presentan un rápido crecimiento.
• La adecuación del abastecimiento de nutrientes al 
tumor, derivada de la inducción de estroma por las 
células neoplásicas.
• Si la proliferación excede con rapidez la muerte celular 
en el tumor, crecerá en tamaño rápido.
 Las neoplasias malignas se propagan a otros 
sitios por cuatro vías principales
La diseminación de un tumor maligno desde su sitio primario 
(metástasis) se realiza por cuatro vías principales (fi gura 6-7).
• Invasión local. El patrón de propagación de los tumores 
malignos más común, es por crecimiento directo a los de 
tejidos adyacentes (fi gura 6-8). Los tumores también 
pueden diseminarse a lo largo de planos naturales, como 
por ejemplo, a lo largo de los nervios.
• Propagación linfática. Las células tumorales muy a 
menudo se diseminan a través del drenaje de vasos 
linfáticos, y son conducidas a ganglios linfáticos locales, 
donde crecen (fi gura 6-9). 
• Propagación vascular. Las células tumorales pueden 
propagarse a través de venas que drenan la lesión 
primaria. Los tumores gastrointestinales son 
conducidos muy a menudo a través de la vena porta, 
dando lugar a metástasis en el hígado, médula ósea, y 
glándulas suprarrenales (fi gura 6-10).
• Propagación transcelómica. Los tumores primarios en la 
cavidad abdominal o en el tórax, pueden diseminarse de 
forma directa a través de espacios celómicos, como por 
PULMÓN
SUPRARRENALES
ENCÉFALO Y 
LÍQUIDO-
CEFALORRAQUÍDEO
HUESO
HÍGADO
M
M
M
M
M
a
b d
c
e f
Figura 6.10 Sitios principales de metástasis propagadas por la sangre. (a) Sitios de metástasis hematógenas. (b) Metástasis en 
hueso. (c) Metástasis en encéfalo. (d) Metástasis en hígado. (e) Metástasis en suprarrenales. (f) Metástasis en pulmones. Las 
metástasis de tumores propagadas por la sangre conducen al crecimiento de tumores secundarios en varios sitios principales. Los aspectos 
macroscópicos de las metástasis en hueso se muestran en (b) donde se ven lesiones en vértebras (M). En (c) se ven múltiples metástasis de 
una neoplasia del estómago (M) en el encéfalo. El hígado es el sitio más común para metástasis de tumores en las vías gastrointestinales, 
como se ve en (d), que surgen de una neoplasia del colon. En (e) el tumor metastásico ha remplazado ambas glándulas suprarrenales, y se 
ve por lo común con propagación de tumores del pulmón y mama. El pulmón (f ) es el sitio más común de metástasis propagadas por la 
sangre, de tumores situados fuera de las vías gastrointestinales, en particular tumores mesenquimatosos.
6 PATOLOGÍAPatología clínica
78
Las células neoplásicas deben desarrollar varios atributos 
para poder metastatizar, como se resume en la fi gura 6-11. 
Es probable que dentro de cualquier tumor primario, tan 
solo una pequeña proporción de células adquiera esos 
atributos, desarrollando mutaciones genéticas adicionales 
como parte de más anomalías en el crecimiento celular
Para crecer a través de la membrana basal al interior de 
la matriz extracelular, y luego ingresar a un vaso, las 
células neoplásicas deben expresar moléculas de superfi cie 
para adhesión (en particular integrinas específi cas que se 
fi jan a laminina y fi bronectina). Para crecer a tejidos 
adyacentes y vasos, las células neoplásicas también son 
móviles y capaces de invadir y migrar.
La producción de enzimas que degradan matriz 
extracelular parece ser un factor importante en 
metástasis, de las mejor estudiadas las metaloproteinasas 
de la matriz extracelular, que degradan el colágeno tipo 
IV de las membranas basales. 
La posibilidad de que una vez en circulación una célula 
establezca una metástasis en un órgano particular, es 
determinada probablemente por muchos factores. Es 
probable que, tanto la célula tumoral como los tejidos 
del órgano del huésped, deban expresar moléculas de 
adhesión celular complementarias. El órgano del 
huésped también debe tener un ambiente apropiado, 
incluyendo ausencia de inhibidores de proteasa y la 
presencia de factores de crecimiento apropiados. 
Los requerimientos específi cos para tumores 
individuales y órganos blanco, son aún apenas 
comprendidos. Sin embargo, continúan representando un 
área importante de investigación, pues la comprensión de 
las razón por la cual los tumores metastatizan abre la vía 
para la intervención terapéutica directa. 
A pesar de ciertas incertidumbres que rodean el 
potencial metastatizantede los tumores, hay patrones 
reconocibles, o ‘huellas digitales’, que se refi eren al sitio y 
tipo histológico de los tumores. Por ejemplo, ciertos 
tumores se propagan muy a menudo al hueso (riñón, 
pulmón, tiroides, próstata, mama), mientras que otros 
tipos tienen una amplitud mucho mayor, y pueden 
invadir y crecer, en una extensa gama de tejidos extraños.
La lisis de la membrana basal se produce
por secreción de proteasas, así como
por inhibición de inhibidores de proteasa
célula del estroma
bloqueada
lisis de la 
membrana 
basal
secreción de 
antiproteasas
la célula 
neoplásica bloquea 
los efectos de
las antiproteasas
secreción 
de proteasas
La migración de la célula es estimulada
por el factor de motilidad autosecretado
y el anclaje de la célula en la matriz extracelular
la célula neoplásica
anclada a la
membrana basal
por moléculas 
de adhesión
moléculas de
adhesión
y ligando
membrana
basal
la célula
neoplásica
migra a la matriz
extracelular por
anclaje a
fibronectina
molécula de
adhesión
celular
fibronectina 
matriz extracelular
invasión
membrana
basal
la secreción de
factores de motilidad
autocrinos estimula
el movimiento
de la célula
a b
Figura 6.11 Eventos celulares necesarios para las metástasis. Las células neoplásicas deben desarrollar atributos especiales, como 
capacidad invasiva y motilidad para metastatizar. Para escapar al confi namiento de la membrana basal (a) las células secretan 
proteasas. Con éstas pueden ser inactivadas de manera habitual por inhibidores secretados por células del estroma, se requiere la 
inhibición de este proceso para permitir la ruptura de la membrana basal. Una vez que esta membrana se rompe, las células deben 
adquirir receptores que puedan anclarlas a la matriz extracelular (b) y deben desarrollar motilidad.
Para que se produzcan invasión y metástasis, las células neoplásicas deben 
adquirir atributos especiales
6Neoplasia
79
ejemplo, las cavidades peritoneal o pleural, sembrando 
células que luego migran a la superfi cie de otros órganos.
 Tanto las neoplasias benignas como las 
malignas pueden causar la muerte
Los tumores malignos, una vez diseminados, conducen con 
frecuencia a la muerte del paciente; las principales razones 
son:
• Caquexia y el desarrollo de una nutrición defi ciente, 
por los efectos de las metástasis tumorales diseminadas 
ampliamente. La debilidad progresiva y la muerte, son 
muy a menudo el resultado de una infección 
secundaria, como la neumonía. Se cree que la caquexia 
del tumor es mediada por la activación de citocinas del 
tumor y células infl amatorias que responden a él. 
• Obliteración de un órgano o sistema vital, por un 
tumor primario o secundario.
La mayoría de los tumores benignos se comportará en 
forma relativamente inocua y, en su mayor parte, no pone en 
peligro la vida. Sin embargo, aunque los principales problemas 
causados por la presencia de una lesión de masa son suscepti-
bles a resección quirúrgica, es posible que la ubicación de un 
tumor benigno sea importante para infl uir sobre el resultado; 
por ejemplo, un tumor benigno del tallo encefálico puede 
conducir a una muerte rápida debido a su sitio crítico.
 La evaluación histológica de las neoplasias 
permite predecir el comportamiento probable 
del tumor
El estudio de las características histopatológicas de una neo-
plasia proporciona una guía útil sobre su probable compor-
tamiento. Se realizan dos evaluaciones principales: análisis 
del grado de diferenciación y patrón de crecimiento del 
tumor, y la evaluación de qué tan lejos se ha propagado. 
Además pueden usarse técnicas especiales para obtener infor-
mación pronóstica adicional, las cuales se listan hacia fi nales 
del capítulo donde se expone el diagnóstico de neoplasia.
 La determinación del grado del tumor 
(graduación) se practica al observar la 
citología celular 
Para asignar el grado a un tumor se evalúan las siguientes 
características celulares: 
• El grado de diferenciación de las células tumorales, con 
referencia al tejido de origen.
• La variación en el tamaño y la forma de las células que 
constituyen el tumor. El grado de variación 
(pleomorfi smo) aumenta con la falla en la 
diferenciación, y se ve un alto grado de variabilidad en 
los tumores malignos (fi gura 6-2d).
• El número de células que contienen fi guras mitóticas. 
Conocido como el índice mitótico, este dato 
proporciona una indicación aproximada de la velocidad 
de proliferación celular. Este índice en general es alto 
en tumores malignos y bajo en tumores benignos. 
Como un ejemplo, se esperaría que un tumor maligno 
bien diferenciado del epitelio mamario (carcinoma de la mama), 
mostrara estructuras que semejaran conductos pequeños 
o espacios como glándulas, mientras que un tumor maligno 
diferenciado de manera insufi ciente no mostrará intento alguno 
de formar un patrón glandular. En forma similar, sería de 
esperarse que las mitosis estuvieran en números reducidos 
en un tumor bien diferenciado, pero abundantes en un tumor 
pobremente diferenciado (fi gura 6-12). 
 La clasifi cación de la etapa (estadifi cación) de 
un tumor proporciona una indicación de que 
tan lejos se ha propagado
El tamaño de un tumor primario, el grado al cual ha inva-
dido localmente, y la extensión a la cual se ha propagado, 
determina por último las probabilidades de supervivencia, 
una vez que la neoplasia se ha diagnosticado. La evaluación 
de tales factores se llama clasifi cación de etapas (estadifi ca-
ción). Hay varios esquemas para la estadifi cación estanda-
rizada de tumores, y la más común es la de Dukes para 
neoplasias del recto (pág. 265). 
El sistema TNM se basa en grado de propagación local 
del tumor, afectación de ganglios linfáticos regionales, y la 
presencia de metástasis (fi gura 6-13). Puede aplicarse a 
muchos tipos diferentes de tumor, aunque los criterios 
son distintos para cada sitio de tumor. 
Los pacientes con una neoplasia tienen muy a menudo 
síntomas sistémicos de los cuales los más frecuentes son:
• Pérdida de peso.
• Falta de apetito.
• Fiebre.
• Malestar general.
• Anemia.
En muchos casos, la causa de estos síntomas 
constitucionales es desconocida, pero es muy probable 
que se deban a los efectos de citocinas secretadas, como 
el factor de necrosis tumoral y la IL-1, que son liberadas 
de las células infl amatorias presentes en áreas del tumor.
Algunos tumores, ya sean benignos o malignos, retienen 
la función de su órgano de origen; cuando este es el caso 
de una función endocrina, el tumor puede ejercer efectos 
perjudiciales por acción de exceso de hormona. 
Síndromes paraneoplásicos también se reconocen muy 
a menudo en asociación con tumores. Se trata de 
síndromes que no son el resultado de efectos directos del 
tumor, o metástasis. Por ejemplo, es posible que ciertos 
tumores derivados de células no endocrinas secreten 
hormonas (secreción ectópica de hormonas); tumores 
pulmonares derivados del epitelio escamoso, pueden 
secretar un producto relacionado con la hormona 
paratiroidea causando hipercalcemia. Otros tumores están 
asociados con debilidad muscular (miopatía), disfunción 
de nervios periféricos (neuropatía), o ataxia cerebelosa.
Cada vez más se está mostrando que estos síndromes 
se deben a los autoanticuerpos generados contra las 
células tumorales, que reaccionan de manera 
entrecruzada con tejidos normales, y causan daño 
mediado inmunitariamente. 
Las neoplasias muy a menudo se asocian 
con efectos sistémicos
6 PATOLOGÍAPatología clínica
80
Espacios
acinares
Mama normal
Espacios
acinares
anormales 
Pleomorfismo
hipercromatismo
nuclear
Cáncer bien diferenciado
Notable pleomorfismo
e hipercromatismo
nuclear
Muchas
mitosis
Cáncer pobremente diferenciado
tumor
nodos
(ganglios
linfáticos)
metástasis
tejidos
locales órgano
0 1 2 3
0 1 2
0 1 X
ganglios 
distantes
ganglios
locales
pulmón
hueso
hígado
?
T
N
M
Figura 6.13 Estadifi cación del 
carcinoma por el sistema TNM. 
Los principios generalesde la 
estadifi cación TNM son como 
sigue:
T se refi ere al tumor primario. El 
número acompañante denota el 
tamaño del tumor y su extensión 
local. El número varía de acuerdo 
al sitio.
N se refi ere a al número de 
metástasis en ganglios linfáticos 
(N, del inglés lymph Nodes), un 
número alto indica enfermedad 
metastásica extensa locorregional.
M se refi ere al grado de metástasis 
distantes.
Como un ejemplo, el sistema TNM 
para la estadifi cación de neoplasias 
malignas de la mama es:
T0 = mama libre de tumor
T1 = lesión < 2 cm de tamaño
T2 = lesión de 2 a 5 cm
T3 = piel y/o pared torácica 
 implicada por invasión
N0 = sin ganglios axilares 
 implicados
N1 = ganglios móviles implicados
N2 = ganglios fi jos implicados
M0 = sin metástasis
M1 = metástasis demostrables
MX = metástasis sospechadas
Figura 6.12 Graduación de los tumores. La distinción entre tumores bien diferenciados y pobremente diferenciados, se evalúa por 
graduación. En este ejemplo, el tumor bien diferenciado semeja a su contraparte normal, pero muestra cierta alteración arquitectural y 
citológica. En un tumor pobremente diferenciado hay poca semejanza arquitectural con el tejido de origen, y las células muestran 
anomalías citológicas más pronunciadas.
6Neoplasia
81
La etapa de un tumor es, en general, el indicador más 
importante del pronóstico probable y de un tratamiento apro-
piado; los tumores en una etapa avanzada (enfermedad metas-
tásica extensa) pueden requerir un tratamiento enérgico, 
mientras que los tumores en etapas más tempranas (localiza-
dos), pueden ser tratados con medidas conservadoras.
 La neoplasia in situ es el proceso inicial en un 
tumor previo al desarrollo de la invasión 
Aunque una neoplasia epitelial pueda mostrar las caracte-
rísticas de malignidad, o sea, pleomorfi smo celular y aumento 
de la actividad mitótica, puede no ser invasora en el examen 
histológico.
Es decir todas estas alteraciones citologicas y morfologi-
cas se encuentran confi nadas a la superfi ce y por defi nicion 
no rompen la memebrana basal (In situ). Este fenómeno, 
denominado carcinoma in situ, representa una etapa muy 
temprana de la neoplasia. 
En términos moleculares, es probable que aún no se 
hayan desarrollado alteraciones genéticas que permitan a 
las células neoplásicas capacidad invasora y por ende pro-
ducir metástasis (fi gura 6-11).
Neoplasias de este tipo se encuentran más por lo común 
en tejidos epiteliales, como por ejemplo, el epitelio escamoso 
del cuello uterino (pág. 420), piel y mama, donde las células 
malignas desde el punto de vista citológico, pueden confi -
narse dentro de conductos (carcinoma intraductal) o dentro 
de lóbulos (carcinoma intralobular) (págs. 444 y 446).
El diagnóstico de tumores en esta etapa de neoplasia in
situ es importante, puesto que, si se dejaran estas lesiones, 
progresarían a convertirse en invasoras, mientras que la 
detección y tratamiento tempranos en esta etapa preinva-
sora son, con frecuencia, curativos por completo.
 Displasia es un término citohistológico 
aplicado a las células que tienen algunas 
características de neoplasia
El término displasia se usa para describir el aspecto citohis-
tológico de células que muestran un aumento en la velocidad 
de división celular, junto con una maduración incompleta. 
Como las células neoplásicas, las células displásicas tienden 
a mostrar una pérdida de la relación núcleo citoplasma y 
un incremento de la actividad mitósica. Los tejidos displá-
sicos también muestran pérdida de las relaciones arquitec-
turales entre las células. 
La displasia surge más muy a menudo en tejidos epite-
liales que han sido objeto de irritación crónica. En estos 
casos suele haber evidencia de una respuesta infl amatoria 
asociada. No obstante, puede producirse displasia en ausen-
cia de daño o reparación tisular obvia, y en esos casos las 
características citológicas del tejido displásico pueden com-
binarse con las descritas en la neoplasia temprana. Es 
importante identifi car la displasia, ya que en algunas cir-
cunstancias, después de un tiempo se presentan cambios 
neoplásicos. Una secuencia de displasia a través de neopla-
sia in situ, a neoplasia invasora, está hoy en día bien reco-
nocida en varios tejidos (fi gura 6-14) 
normal displasia neoplasia in situ neoplasia invasora
capa muscular
de la mucosa
submucosa
Figura 6.14 Progresión de displasia a neoplasia. Muy a menudo se ve en varios tejidos una secuencia de displasia, a través de neoplasia 
in situ, hasta neoplasia invasora. En el diagrama, como sucede en la vida real, es difícil hacer la distinción entre displasia y neoplasia in situ, 
y se hace énfasis en la pérdida de la arquitectura normal del tejido para signifi car el desarrollo de neoplasia. Las principales áreas en las 
que se desarrolla esta situación son: epitelio escamoso, en la unión escamoso-cilíndrica del cuello uterino; epidermis de la piel expuesta al 
sol; mucosa del colon, después de colitis crónica de duración prolongada; y mucosa gástrica, después de gastritis crónica prolongada. La 
alteración de la rotación celular en la displasia quizá permite que factores ambientales locales causen anomalías genéticas, conduciendo a 
la neoplasia.
6 PATOLOGÍAPatología clínica
82
La displasia no es, por sí misma, un trastorno neoplásico, 
y el retiro del estímulo ambiental adverso muy a menudo 
permite la restauración del patrón normal de crecimiento 
celular.
Los trastornos displásicos se tratan a menudo con resec-
ción o ablación quirúrgica del tejido afectado, para mini-
mizar el riego de malignidad subsecuente.
 NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN 
DE LOS TUMORES
El nombre dado a un tumor debe proporcionar informa-
ción sobre su célula de origen y su probable comporta-
miento (benigno a maligno). Por desgracia, como sucede 
en muchas áreas de la medicina, la clasifi cación y la nomen-
clatura de los tumores han evolucionado con el tiempo, y 
a menudo son imperfectas e inconsistentes. Algunos tumo-
res reciben el nombre en base a una característica macros-
cópica o histológica, y de su comportamiento. Otros reciben 
epónimos o nombres semidescriptivos, que fueron acuña-
dos cuando había poca comprensión de la histogénesis; sin 
embargo, han sido retenidos porque se han usado por 
mucho tiempo. No es excepcional que un tumor simple 
tenga muchos sinónimos. 
 Nomenclatura de los tumores de origen 
epitelial
Algunas neoplasias benignas de superfi cie epitelial, como por 
ejemplo la piel, se conocen como papilomas (singular: papi-
loma), porque forman crecimientos como una frondosidad. 
Estos tumores llevan el prefi jo de la célula de origen; por 
ejemplo, papiloma de células escamosas de la piel.
 Las neoplasias benignas de epitelio tanto sólido como 
superfi cial, se denominan adenomas (singular: adenoma),
y también llevan el prefi jo del tejido de origen; por ejemplo, 
adenoma tiroideo, adenoma renal, adenoma del colon. 
 Un tumor maligno de cualquier origen epitelial se deno-
mina carcinoma. Los tumores malignos del epitelio glan-
dular (incluyendo al que recubre el intestino) se denominan 
adenocarcinomas. Los tumores de otros epitelios se prefi -
jan por el tipo de célula de origen, por ejemplo, carcinoma 
de células escamosas, carcinoma de células transicionales, 
carcinoma hepatocelular. Para clasifi car de forma adicional 
a un carcinoma se agrega el tejido de origen, por ejemplo, 
adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma mamario, 
carcinoma escamoso de la laringe.
 Nomenclatura de los tumores de tejidos 
mesenquimatosos
En los tumores compuestos por tejidos mesenquimatosos 
(células de soporte o músculo), la nomenclatura es más 
consistente que la de los tipos epiteliales. El tejido de ori-
gen toma el sufi jo –oma si el tumor es benigno o –sarcoma
si es maligno. Por ejemplo, un tumor benigno del cartílago 
se llama condroma y un tumor maligno condrosarcoma. 
En la fi gura 6-15 se presenta un resumen de la nomencla-
tura de otros tumores. 
 Nomenclatura de otrostumores
Las neoplasias que no se ajustan a las categorías epiteliales 
o de células de soporte, reciben el nombre de acuerdo con 
su tejido de origen (nomenclatura histogenética), cuyas 
principales categorías son las siguientes:
Linfomas. Estos tumores del sistema linfoide se com-
ponen de linfocitos neoplásicos, y varían en grado de malig-
nidad, desde un crecimiento lento hasta una alta agresividad 
(capítulo 15).
Melanoma maligno. Tumores altamente malignos deri-
vados de melanocitos, de manera usual identifi cables por 
su contenido de melanina.
Leucemias. Tumores malignos derivados de elementos 
hematopoyéticos en la médula ósea, que circulan en la 
sangre (capítulo 15).
Tumores embrionarios. Un grupo de tumores malig-
nos que se ven en especial en la infancia, derivados de tejido 
blástico embrionario primitivo; los tipos más comunes son 
el nefroblastoma del riñón (fi gura 17-26) y el neurobla-
soma de la médula suprarrenal (fi gura 16-23).
Gliomas. Tumores derivados de tejidos de soporte no 
nerviosos del encéfalo, y denominados de acuerdo con su 
célula de origen, por ejemplo, astrocitoma, oligodendro-
glioma (capítulo 21).
Se sabe que ciertas lesiones, incluyendo algunas 
neoplasias benignas, progresan con el tiempo a 
neoplasias invasoras. Ya se ha mencionado la progresión 
reconocida de displasia, a través de carcinoma in situ, a 
neoplasia invasora. Trastornos importantes que pueden 
tratares en su etapa premaligna son:
• Pólipos adenomatosos del colon.
• Neoplasia epitelial cervical in situ.
• Displasia del colon en colitis ulcerosa de duración 
prolongada.
• Displasia del epitelio del estómago.
Figura 6.15 Nomenclatura de los tumores de células 
de soporte y músculos
Tejido de origen Benigno Maligno
Fibroso Fibroma Fibrosarcoma
Hueso Osteoma Osteosarcoma
Cartílago Condroma Condrosarcoma
Adiposo Lipoma Liposarcoma
Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma
Músculo esquelético Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Las lesiones premalignas pueden tratarse 
para prevenir el desarrollo ulterior de una 
neoplasia invasora
6Neoplasia
83
Tumores de células germinales. Tumores derivados de 
células germinales en las gónadas, aunque también surgen 
rara vez en sitios no gonadales (capítulos 18 y 19).
Teratomas. Un tipo de tumor de células germinales que 
se diferencia formando elementos de las tres capas de células 
germinales embrionarias: ectodermo, endodermo y meso-
dermo. Los teratomas pueden ser benignos o malignos, y 
así como pueden originarse en las gónadas, también pue-
den presentarse en sitios no gonadales en personas jóvenes, 
en particular en el sacro y el mediastino.
 Tumores neuroendocrinos. Tumores de células neu-
roendocrinas que secretan hormonas polipéptidas o aminas 
biológicamente activas. Los ejemplos incluyen al feocromo-
citoma de la médula suprarrenal (pág. 346), tumor carci-
noide del apéndice (pág. 270) y carcinoma medular del 
tiroides (pág. 340). Algunos tumores reciben nombres fun-
cionales, por ejemplo, insulinoma, prolactinoma, glucago-
noma y VIPoma. Pueden producirse síndromes clínicos por 
la secreción excesiva por el tumor.
 Hamartomas. Crecimientos excesivos no neoplásicos, 
de tejidos que de manera habitual ocurrirían en el sitio en 
duda. Aunque son anomalías del crecimiento más bien que 
neoplasias verdaderas, con frecuencia se agrupan con las 
neoplasias porque se presentan como masas localizadas de 
tejido. Los ejemplos comunes son los hemangiomas (pág. 
170) y los nevos melanocíticos (lunares).
Coristomas. Crecimientos excesivos no neoplásicos de 
tejidos que de manera habitual no ocurrirían en esos sitios. 
Aunque son producto del desarrollo, se consideran junto con 
los tumores porque se presentan como una masa de tejido.
 Tumores con nombres epónimos
Muchos tumores continúan siendo conocidos por el nom-
bre de la persona que los describió. Los ejemplos más 
comunes son:
Sarcoma de Ewing. Tumor maligno de hueso que se 
ve en personas jóvenes, derivado quizá de células neuroen-
docrinas primitivas.
Enfermedad de Hodgkin. Proliferación maligna de 
tejidos linfoides, clasifi cada como un subgrupo de linfoma.
 Sarcoma de Kaposi. Tumor maligno que se considera 
derivado del endotelio e impulsado por infección con herpes-
virus-8, visto ahora muy a menudo en asociación con SIDA.
 Linfoma de Burkitt. Forma de linfoma derivado de 
células T, en el cual el virus de Epstein-Barr desempeña una 
función causal.
 BIOLOGÍA DE LA NEOPLASIA
La carcinogénesis es el tren de eventos biológicos que 
fundamenta el desarrollo de la neoplasia. A nivel celular, 
las neoplasias son causadas por alteraciones genéticas en 
genes que controlan el crecimiento, alterando su regula-
ción. En la actualidad hay mucha evidencia que sugiere que 
este daño genético, es un desarrollo que se produce en 
varios pasos que requieren la interacción de varios procesos, 
con frecuencia en el transcurso de muchos años.
 Las alteraciones de los genes que regulan la 
proliferación fundamentan la transformación 
neoplásica
Se piensa que cuatro mecanismos genéticos principales des-
empeñan una función en el desarrollo de la mayor parte de 
las neoplasias humanas:
• La expresión de genes da por resultado una actividad 
inapropiada de productos, que bajo circunstancias 
normales estimulan el crecimiento. Estos genes se 
denominan oncogenes y actúan en forma dominante 
(el fenotipo se afecta aún si un alelo está presente, lo 
que de manera habitual estimula el crecimiento).
• Pérdida de actividad de genes que bajo circunstancias 
normales generan productos que inhiben el 
crecimiento celular. Estos genes se denominan genes 
supresores de tumor o antioncogenes. Actúan rara 
vez en forma dominante causando tumores benignos 
(heterocigotos con un gen anormal), pero en general 
lo hacen en forma recesiva, con producción de tumores 
malignos. (El fenotipo sólo se desarrolla cuando ambos 
alelos fallan en suprimir el crecimiento.)
• Expresión excesiva de genes que, bajo circunstancias 
normales, generan productos que previenen la muerte 
celular normal. La falla en la eliminación de células 
dañadas en el aspecto genético permite el crecimiento 
continuado de tumores.
• Pérdida de actividad de los productos de los genes 
que, bajo circunstancias normales, repararían el DNA 
dañado. La pérdida de la actividad conduce a un 
estado de inestabilidad del DNA, con el desarrollo de 
mutaciones somáticas en los oncogenes o genes 
supresores de tumores.
La transformación neoplásica se debe a alteraciones 
genéticas:
• Mutaciones puntuales en oncogenes que originan un 
producto con una función anormal, o pérdida de una 
función supresora.
• Amplifi caciones de genes relacionados con la 
producción excesiva de oncoproteínas. 
• Rearreglos cromosómicos mediante los cuales un 
oncogén se activa de forma inapropiada por otra 
región promotora.
Actualmente se reconoce que las neoplasias tienen múl-
tiples alteraciones genéticas, las cuales al conjuntarse resul-
tan en la transformacion neoplasica de las células. Una 
neoplasia puede desarrollar anomalías adicionales de onco-
genes con el paso del tiempo, el resultado es la presencia de 
nuevas propiedades biológicas que favorecen un comporta-
miento biológico agresivo. Los mecanismos mediante los 
cuales actúan los oncogenes se resumen en la fi gura 6-16.
 Los factores de crecimiento regulan la división 
celular
Las células son inducidas a proliferar, por señales de creci-
miento específi cas de una variedad de factores, que incluyen 
hormonas, citocinas y factores de crecimiento clásicos. Éstas 
se fi jan a receptores superfi ciales de las células, que son en la 
práctica todas proteínas transmembrana, con un un dominio 
6 PATOLOGÍAPatología clínica
84
a b
dc
e f
IV
el receptor
activado se fija
a moléculas
del transductor
para señalar
al núcleo
I
la activación del
oncogén codifica
para un factor
de crecimiento
II
cantidad
anormal grande
producida de factor
de crecimiento
III
el factor de
crecimiento se
fija al receptorV
las señales de
crecimiento positivas
estimulan la división
de la célula
IV
estimulación de la
proliferación celular
por activación de
sistemas de
mensajero
segundo
I
la amplificación
del oncogén
codifica para un
receptor del factor
de crecimiento
II
cantidad anormal
grande de
receptor expresada
por la célula
III
receptores capaces
de fijar
todo factor de
crecimiento
disponible
señales causantes de muerte
celular programada
II
el factor (bcl-2)
producido en
cantidades anormales
grandes localizado
en la mitocondria
I
la activación del
oncogén codifica
para el factor 
(bcl-2) previniendo 
la muerte celular
IV
longevidad
inapropiada
de la célula
III
son bloqueadas 
las señales
causantes de
muerte programada
Estimulo
Daña DNA
II
se forma la
enzima de 
reparación 
de DNA 
anormal
I
mutación en el 
gen que codifica 
para la enzima 
de reparación
de DNA
IV
el DNA dañado
persiste en las 
células hijas 
después de
la división
III
no se repara
el daño
en el DNA
II
proteína
producida 
por el activador
mutante de 
la transcripción
I
la activación
del gen codifica
para el
activador de la
transcripción
IV
estimulación
inapropiada del
crecimiento celular
por activación
de la transcripción
III
la proteína activadora
de la transcripción 
entra al núcleo
y se fija al DNA
II
la fijación del
factor de crecimiento
causa fijación de
la transductora
I
el oncogén
mutante codifica
para proteína
transductora
IV
el receptor 
continúa señalando 
al núcleo para 
promover división 
de la célula
III
con la liberación
 del factor de 
crecimiento el 
receptor aún fija 
la transductora
Figura 6.16 Acción de los oncogenes en la transformación neoplásica de las células. (a) aumento del factor de crecimiento secretado. 
(b) Aumento de la expresión de los receptores del factor de crecimiento. (c) Mutación en el gen transductor de proteína. (d) Producción de 
factor de transcripción mutante. (e) producción excesiva de factor que previene la muerte celular. (f ) Pérdida de actividad de los sistemas 
de reparación de DNA.
6Neoplasia
85
El ciclo celular es controlado por complejos de ciclinas 
y cinasas dependientes de ciclina
Las celulas que se encuentran en un estado activo de 
proliferacion se dice que estan en ciclo celular (fi gura 6-17).
La progresión de una célula a través de este ciclo, es 
controlada por la síntesis, degradación, y estado de 
fosforilación de proteínas llamadas ciclinas (ciclinas 
A,B,D,E). Las ciclinas forman complejos con cinasas 
dependientes de ciclina (CDKs, del inglés cyclocin-
dependent kinases), y esos complejos controlan el progreso 
a través del ciclo celular activando una variedad de 
proteínas por fosforilación. También está presente una 
variedad de inhibidores de cinasa dependiente de cinina 
(CDKIs, del inglés cyclocin-dependent kinases inhibitors) que 
modulan la actividad del ciclo celular. 
 
• p21, p27 y p57 tienen amplia actividad como 
inhibidores de la actividad de CDK.
• p15, p16, y p19 (proteínas INK4) inhiben CDK4 y CDK6.
Los puntos de verifi cación aseguran que sólo células 
normales completen la replicación
Hay importantes puntos de verifi cación en el ciclo celular 
que son vigilados por sistemas de supervisión en el núcleo 
celular, diseñados para prevenir que las células se 
repliquen si son lesionadas, especialmente si hay daño del 
DNA. Una célula que ha sido detenida en su progresión a 
través del ciclo celular, puede activar mecanismos de 
reparación del DNA o, si estos fallan, cambiar a apoptosis 
para eliminarse a sí misma. 
• La transición de G1 a la fase 5 del ciclo celular, sólo 
puede ocurrir cuando un factor de transición llamado 
E2F está libre en el núcleo. Durante GI, E2F está fi jo de 
manera habitual a proteína Rb (proteína del gen de 
retinoblastoma), y debe liberarse para permitir 
movimiento a través de G1 a la fase S, después de un 
punto tardío en G1, llamado punto de restricción. Esto 
se logra por la fosforilación de Rb, liberando E2F. La 
fosforilación de Rb se realiza por síntesis de ciclina D, 
que forma un complejo con CDK4 y 6, y luego la 
formación de un complejo de ciclina E-CDK2. Si la célula 
tiene una Rb anormal que expresa en exceso CDK4 o 
ciclina D, también fallará de manera funcional en 
prevenir la detención de los puntos de verifi cación 
después de G1, pues Rb tenderá a ser fosforilada.
• La transición entre las fases G2 y M es regulada por la 
formación del complejo CDK1-ciclina B. Después del 
ingreso a la fase M, la ciclina B es destruida con rapidez 
por el sistema ubiquitina—proteasoma.
• El gen que codifi ca para la proteína p53 es activado en 
presencia de daño del DNA, y causa un aumento en el 
inhibidor cinasa dependiente de ciclina (CDKI) proteína 
p21 llamada WAF-1. Este inhibidor previene la 
fosforilación de ciclinas y, en esa forma, detiene la célula 
en su progresión a través del ciclo. Las células con una 
función anormal de la proteína p53, pierden la 
capacidad de detener el proceso de mitosis 
favoreciendo, la posibilidad de mutaciones y 
alteraciones genómicas en el DNA. 
salida 
a G0
ingreso al
ciclo celular
ciclina B1
Cdk 1
Cdk 2
Cdk 2
ciclina A
ciclina E
Cdk 4/6
ciclina D
p21
p53
fosforilación
de Rb
liberación de E2F
Apoptosis
M
G2 G1
S
R
El ciclo celular es controlado en varios puntos
Figura 6.17 Ciclo celular. Siguiendo la fase M (mitosis), las 
células pueden ya sea ingresar, a un estado sin división, llamado 
G0, o continuar a través del ciclo celular. Las fases G1, S y G2 
constituyen las llamadas células de interfase. Durante la fase S las 
células replican DNA. Se muestran tres de los importantes 
puntos de verifi cación del ciclo celular (líneas negras gruesas): 
el punto de restricción (R) G1/S es regulado por el estado de 
fosforilación de Rb. En la fosforilación de Rb, el factor de 
transcripción E2F es liberado permitiendo la progresión a la fase 
S. Los otros puntos de verifi cación son, el punto de verifi cación 
intra-S, que vigila los errores en las bifurcaciones de 
transcripción, y el punto de verifi cación G2/M, que vigila el 
ensamble del huso mitótico. Éstos son regulados por complejos 
de Cdk/ciclina, como se muestra. Si no pueden corregirse los 
errores de replicación en estos puntos de verifi cación, las células 
entran en una vía de muerte celular programada (apoptosis).
6 PATOLOGÍAPatología clínica
86
citosólico con actividad de cinasa de tirosina. En respuesta 
a una señal de crecimiento positiva, las células sufren una 
reorganización interna de mecanismos de acción dependien-
tes de la actina, muestran un incremento del calcio intrace-
lular, y después de la activación y translocación nuclear de 
factores de transcripción, entran al ciclo celular. 
 Los oncogenes son centrales en el desarrollo 
de tumores
Los oncogenes fueron aislados al principio de retrovirus de 
ARN formadores de tumores (v-onc).
Oncogenes virales (v-oncs): genes dentro de un virus 
que codifi can para una proteína implicada en el desarrollo 
de neoplasia. 
Proto-oncogenes (c–oncs): genes que codifi can para 
proteínas implicadas en el control del crecimiento celular.
 Un proto-oncogén puede conducir al desarrollo de un 
tumor por tres mecanismos principales: 
• Mutación -conduce a un producto proteínico mutante.
• Amplifi cación de gen -conduce a un exceso de 
producto proteínico.
• Promoción de gen anormal -el oncogén es impulsado 
por un promotor anormal:
� Derivado del huésped: de manera usual en 
asociación con una translocación cromosómica.
� Derivado de virus: sobre la base de una infección 
retroviral.
Los productos de oncogén, todos moléculas claves en 
transducción de señal y control del crecimiento celular 
normal, son referidos con el nombre abreviado del virus o 
sistema del tumor en el cual fueron descubiertos. Por ejem-
plo, ras, encontrado en el virus del sarcoma de rata, es una 
proteína que actúa sobre el sistema mensajero segundo 
intracelular GTP (del inglés guanosine triphosphate).
 En los sereshumanos se encuentran anomalías de onco-
genes en tumores, y se piensa que son en primer lugar 
eventos en la transformación maligna. Las neoplasias malig-
nas tiene en su genoma múltiples anomalías que activan 
oncogenes.
 La fi gura 6-18 resume las oncoproteínas importantes, 
dando ejemplos de tumores asociados y las razones respec-
tivas para su activación.
 La ausencia de genes supresores del tumor 
promueve la neoplasia
El primer gen supresor descubierto fue encontrado en un 
tumor maligno en la retina de un niño, conocido como 
retinoblastoma. El gen está situado en el cromosoma 13 y 
es denominado Rb. Formas familiares de la enfermedad se 
heredan como un carácter autosómico dominante, en las 
cuales los niños tienen un gen mutante (inactivo) y un gen 
normal (activo). Para desarrollar un retinoblastoma, el 
segundo gen debe sufrir una mutación somática en el niño. 
En el retinoblastoma esporádico ambos genes deben sufrir 
mutación, un evento al azar que signifi ca que los tumores 
esporádicos son poco comunes. Desde el descubrimiento 
de la ausencia del gen Rb en el retinoblastoma, se ha esta-
blecido su ausencia en muchos otros tumores.
Ubicado en el cromosoma 17, se encontró que otro gen 
supresor p53, está perdido en tantos tipos de tumor, que 
se ha sugerido que es la alteración genética más común en 
la neoplasia. En una célula normal, el p53 se activa en 
respuesta al daño del DNA, al activar sistemas que efectúan 
la reparación del DNA y detienen el ciclo celular. En las 
células en las cuales la reparación no se logra, el p53 puede 
causar que la célula ingrese a la vía apoptósica de muerte 
celular, eliminando la posibilidad de una célula con DNA 
dañado. La pérdida de actividad del p53 en una célula 
permite la proliferación de células con daño en el DNA.
La ausencia de APC, otro gen supresor de tumor, es res-
ponsable del desarrollo de una poliposis adenomatosa del 
familiar del colon. Las personas que heredan una copia inac-
tiva simple del gen, desarrolla adenomas benignos múltiples 
del intestino grueso (pág. 263). Si las células desarrollan una 
Figura 6.18 Principales productos de oncogenes y mecanismos de regulación anormal
Proto-oncogén Función Tipo de oncogén Razón de la activación
ras Fijación de GTP Transducción de señal Mutación de punto
myc Activador de transcripción Regulador nuclear Translocación
n-myc Activador de transcripción Regulador nuclear Translocación
erb-B1 Receptor de EGF Receptor de factor de crecimiento Amplifi cación
erb-B2 (neu) Receptor similar a EG Receptor de factor de crecimiento Amplifi cación
bcl-2 Proteína mitocondrial Inhibe apoptosis Translocación
abl Cinasa de tirosina Transducción de señal Translocation
sis Cadena PGDF-β Factor de crecimiento Expresión excesiva
EGF = factor de crecimiento epidérmico PGDF = factor de crecimiento derivado de plaquetas GTF = trifosfato de Guanosina
6Neoplasia
87
segunda mutación del gen heredado normal en el otro alelo, 
ésta conduce al desarrollo de carcinoma del colon. La base 
molecular de la función de el gen APC en las células norma-
les se caracteriza por la producción de su proteína homóloga 
(APC), ésta se fi ja a otra proteína llamada a-catenina y pro-
duce su degradación. La a-catenina es un factor de transcrip-
ción, y si la función de APC es defectuosa por mutación, se 
produce un aumento en las concentraciones de α-catenina 
en la célula, impulsando la proliferación celular.
 Muchos de los genes supresores de tumor han sido 
llamado genes ‘porteros’, pues de manera habitual contro-
lan de forma directa la proliferación de las células, y la pérdida 
de función permite que una célula ingrese a un estado que 
conduce al desarrollo de una neoplasia.
 El daño a los genes que regulan la reparación 
del DNA predispone a neoplasia
Las células están expuestas de manera constante a estímulos 
que causan daño al DNA, y existe un sistema bien desarro-
llado para la detección y reparación del DNA, que incluye 
la acción del p53 descrita previamente.
La mutación en los genes reparadores del DNA permite 
la proliferación de células con mutaciones de DNA, en el 
llamado fenotipo de replicación positiva a error (RER+). 
Este estado puede evaluarse buscando en secuencias de 
microsatélite (secuencias de DNA repetidas en tándem), en 
células que de manera habitual permanecen constantes. 
Con los errores de reparación del DNA, las células desa-
rrollan cambios en la longitud de las repeticiones (repeats)
del DNA microsatélite, trastorno conocido como inestabi-
lidad del microsatélite.
 Se han caracterizado varios genes que codifi can para 
elementos de reparación del DNA (hMSH2, hMLH1, hPMS1
y hPMS2).
Se encuentran mutaciones en estos genes en los pacientes 
que tienen una predisposición hereditaria al carcinoma del 
colon no ligado al gen APC (Carcinoma de colon heredi-
tario no poliposico/Síndorme de Lynch). La alteración en 
los genes realcionados con la reparación del DNA también 
se ha descrito en neoplasias esporádicas, resultado de una 
alteración somática (alteración epigenética p. ej., metila-
ción). Los genes que codifi can para los sistemas de repara-
ción de DNA se llaman ‘guardianes’, pues cuidan que la 
fi delidad y estabilidad del DNA sea adecuada, evitando las 
mutaciones en cualquier gen que favorezca el crecimiento 
neoplásico (protoncogenes) o libere mecanismos que con-
trolan la división celular (genes supresores).
 Los tumores están compuestos por varios 
clones genéticos derivados por mutaciones 
adquiridas
Está descrito el hecho de que los tumores se progresan de 
lesiones bien diferenciadas a más agresivas y poco diferen-
ciadas con el tiempo. Esta progresión, se debe al desarrollo 
de subpoblaciones de células con nuevas alteraciones gené-
ticas que favorecen el control anormal del crecimiento y la 
activación de genes relacionados con la capacidad invasora 
y metastásica de la neoplasia. Por tanto, cualquier tumor 
grande está compuesto por un conjunto completo de célu-
las con alteraciones genómicas y moleculares diferentes 
(heterogeneidad del tumor) como resultado de mutaciones 
somáticas adquiridas adicionales (fi gura 6-19). Cualquier 
En la etapa más 
temprana de la 
neoplasia todas
las células 
tienen las 
mismas
anomalías
genéticas.
continúan las 
mutaciones 
somáticas dando 
lugar a expresión 
adicional de oncogén 
o pérdida de genes 
supresores de tumor.
se desarrollan clones de 
células con diferente 
estructura genética. 
Algunas desarrollan la 
habilidad de metastatizar. 
Algunas pueden tener 
favorecida la capacidad 
para la proliferación 
celular.
las células de
crecimiento lento, mejor 
diferenciadas, mueren, 
y las células de rápido 
crecimiento, menos 
diferenciadas, 
forman la masa 
del tumor.
después de la quimioterapia 
muere la masa del tumor. 
Sólo sobreviven células resistentes.
el nuevo crecimiento 
del tumor es por 
células seleccionadas 
por ser resistente 
al tratamiento
se
desarrolla
célula con 
pérdida
de gen 
supresor
se
desarrollan
células con 
rápida
división
se desarrollan
células
resistentes
a la 
quimioterapia
quimioterapia
Figura 6.19 Progresión del tumor y heterogeneidad genética. Al desarrollarse, los tumores sufren mutación somática adicional que 
causa anomalías en otros oncogenes. Las mutaciones también pueden conducir a muerte celular. Una mutación que pone al gen en una 
desventaja de supervivencia, causará la eliminación del clon. Un tumor por último consistirá en muchos subclones de células diferentes, y 
aquéllos con mayor potencial de crecimiento alcanzan gradualmente a dominar la lesión.
6 PATOLOGÍAPatología clínica
88
mutación que favorece la supervivencia o propagación del 
tumor es elegida para formar una selección natural.
Este es un concepto importante, puesto que explica 
cómo puede responder un tumor primario al tratamiento, 
mientras que las metástasis no lo hacen, ya que están com-
puestas por células que permiten la invasión, motilidad y 
crecimiento en otro sitio. También explicala forma en la 
cual, después de una respuesta clínica aparente, un tumor 
puede emerger de nuevo como resistente a la quimioterapia 
debida a que las: células resistentes son seleccionadas y por 
último predominan en la masa tumoral.
Estudios citogenéticos han documentado una mezcla de 
características moleculares y citogénicas que acompañan la 
evidencia clínica e histológica de progresión tumoral. Al con-
tinuar la investigación, se tiene la esperanza de que se iden-
tifi quen las anomalías genéticas precisas que ayuden a evaluar 
las alteraciones moleculares predominantes en las neoplasias 
(oncogenes y genes supresores) con el objetivo de predecir 
su comportamiento biológico y buscar terapias dirigidas.
 En algunos tumores se ven anomalías 
genéticas recurrentes 
El estudio citogenético de células neoplásicas, ha demos-
trado la presencia de anomalías cromosómicas recurrentes, 
en tumores específi cos. 
Avances recientes en la investigación con biología molecular 
en tumores han demostrado algunos de los efectos genéticos 
de estas anomalías estructurales cromosómicas. En la mayor 
parte de los casos, esto toma la forma de una expresión 
excesiva de un oncogén o la eliminación de un gen supresor. 
Las alteraciones más importantes se enlistan en la fi gura 
6-20. La detección de estas alteraciones citogenéticas no sólo 
es útil para determinar el diagnóstico o el pronóstico, sino 
también es importante porque están por último relacionadas 
con la expresión del gen anormal.
 Los carcinógenos químicos desempeñan una 
función en varios tumores humanos
Se han identifi cado muchos carcinógenos, y sus efectos se 
han documentado en experimentos, en los cuales animales 
expuestos a los agentes desarrollan una neoplasia. Los prin-
cipales grupos químicos relacionados con carcinogénesis 
química en humanos son:
El análisis cariotípico tradicional se realiza en extensiones 
de metafase, y requiere mantener tumor viable en cultivo 
por un tiempo corto. Las limitaciones técnicas signifi can 
que sólo actúa con tumores sólidos en cerca de 40% de 
los casos, y sólo puede detectar cambios grandes.
Los cambios estructurales de los cuales se dispone de 
datos de secuencia, por ejemplo ciertas translocaciones 
que producen fusión de oncogenes, pueden detectarse 
por (hibridización por fl uorescencia in situ (FISH, del 
inglés fl uorescence in situ hybridization), o reacción en 
cadena de polimerasa transcriptasa inversa (RT-PCR, del 
inglés reverse transcriptase polimerasae chain reaction). La 
cariotipifi cación espectral (SKY, del inglés spectral 
karyotyping) permite realizar el marcado simultáneo de 
todos los cromosomas por sondas fl uorescentes, así 
como la detección de anomalías cromosómicas 
complejas pequeñas.
Figura 6.20 Anomalías citogenéticas en neoplasias humanas
Tumor Alteración citogenética Efectos
Leucemia mieloide crónica
t(9;22)(q34;q11)
(cromosoma Filadelfi a)
Fusión de oncogenes bcr-abl que conduce a proteína con actividad 
de cinasa de tirosina.
Linfoma folicular t(14;18)(q32;q21) Gen IgH de chr14 fusionado al gen Bcl-2 en chr21 que conduce a la 
prevención de la apoptosis.
Sarcoma de Ewing t(11;22)(q24;q12) Fusión del gen FLT-1 de chr11 con el gen de EWS en chr22 que 
conduce a una proteína de fusión con alta actividad de activadora de 
transcripción. 
Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13)(q35;q14) El gen PAX3 de chr2 es fusionado con el gen FKHR en chr13 
conduciendo a una proteína de fusión con actividad de factor de 
transcripción.
Sarcoma sinovial t(X;18) (p11;q11) El gen SYT de chr18 se fusiona con el gen SSX1 SSX2 en el 
cromosoma X. Posible expresión ectópica de productos SSX1/2. 
Neuroblastoma Tinción homogénea de 
regiones y cromosomas de 
doble minuto
Amplifi cación de n-myc
Linfoma de Burkitt t(8;14)(q24;q32) Fusión de c-myc en chr8 con IgH de chr14 que conduce a expresión 
de c-myc.
Técnicas para detectar cambios 
citogenéticos en los tumores
6Neoplasia
89
• Los hidrocarburos policíclicos que se encuentran en el 
alquitrán, están entre los agentes potentes, presentes 
en el humo de cigarrillos, que causan cáncer pulmonar.
• Las aminas aromáticas, se obtienen en especial por 
medio de exposición industrial (p. ej., industria de 
caucho o colorantes), y son convertidos en agentes 
activos en el hígado. Se concentran por excreción en la 
orina, por lo cual tienen su principal efecto sobre el 
urotelio, donde se desarrolla cáncer. 
• Se ha observado que las nitrosaminas son carcinógenos 
potentes en animales, y en los seres humanos existe 
una vía de conversión de nitritos y nitratos dietéticos a 
nitrosaminas por bacterias intestinales. Se piensa que 
estos agentes causan cáncer en el estómago y en las 
vías gastrointestinales. 
• Los agentes alquilantes pueden fi jarse al DNA y son de 
manera directa mutágenos. Son raros en el ambiente, 
pero se usan ejemplos en la quimioterapia del cáncer 
(p. ej., ciclofosfamida), de esta manera surge la posibilidad 
de que el uso de esos agentes para tratar un tumor, 
pueda predisponer al paciente al desarrollo de otro.
 Hay tres tipos principales de carcinógeno 
químico
Los carcinógenos químicos pueden ocasionar el desarrollo 
de neoplasias, ya sea directa o de manera indirecta. Pueden 
agruparse en tres clases, de acuerdo con el mecanismo por 
el cual estimulan el desarrollo de una neoplasia:
Genotóxico: causa daño directo al DNA y lleva a la 
producción de mutaciones. El mecanismo de genotoxici-
dad daña en forma directa las bases que constituyen el 
DNA, provocando un daño directo en la forma de repli-
carse de la célula, además de que las alteraciones producidas 
en el DNA son resistentes a los mecanismos de reparación 
de DNA.
Mitógeno: se fi ja a receptores en la superfi ce o en el 
interior de la célula, estimulando la divisón celular, al causar 
daño directo en el DNA. Por ejemplo en la carcinogénesis 
experimental de la piel, está descrito que este tipo de agen-
tes químicos se fi jan a la proteína cinasa C y la activan, de 
esta manera causan un estímulo sostenido que se traduce 
morfológicamente en hiperplasia en la piel. 
Citotóxico: produce daño tisular y conduce a hiperpla-
sia, con ciclos de regeneración y daño. En algunos casos se 
cree que las citocinas generadas en respuesta al daño tisular 
actúan como factores mitógenos.
 Los carcinógenos químicos pueden dividirse en dos 
grupos:
De acción directa: el agente es capaz de causar neoplasia 
de manera directa.
Procarcinógenos: el agente requiere conversión a un 
carcinógeno activo. La conversión se produce por vías 
metabólicas normales. En este caso el químico precursor se 
le denomina procarcinógeno, el mecanismo que actua de 
manera más frecuente en la conversión química de éste a 
un carcinógeno activo es el sistema del citocromo P450. 
Los factores que infl uyen en la depuración o acumulación 
de procaricinógenos y carcinógenos activos son:
• Dosis de procarcinógeno.
• Velocidad de destoxifi cación y eliminación.
• Velocidad de conversión a la forma activa.
 Los carcinógenos químicos pueden dividirse 
en iniciadores y promotores
Los conceptos originales de la carcinogénesis química, deri-
varon de manera notable del trabajo de inducción experi-
mental de tumores malignos de la piel en ratones. Se encontró 
que algunos agentes, como los hidrocarburos aromáticos 
policíclicos, podían causar cáncer de la piel si se les impreg-
naba a los ratones en altas dosis. A dosis bajas no causarían 
cáncer, aunque volverían a la piel susceptible a desarrollar
cáncer con la exposición a otro agente que, por sí solo, no 
induciría cáncer. Con base en este trabajo, es posible defi nir 
dos tipos de carcinógeno químico (fi gura 6-21). 
 Agentes iniciadores
• La exposición de las células a un agente iniciador no 
causa neoplasia de manera directa; sin embargo, vuelve 
a las células susceptibles a desarrollar neoplasia, si más 
adelante se exponen a otros agentes.
• El agente iniciador causa una alteración genética de las 
células expuestas.El daño genético causará una 
anomalía que, por sí sola, no será sufi ciente para dar 
lugar al crecimiento celular anormal.
• La mayor parte de los agentes iniciadores son ejemplos 
de carcinógenos genotóxicos.
 Agentes promotores
• La exposición de células normales a un agente 
promotor no causa alteración alguna.
• La exposición prolongada a células iniciadoras a un 
agente promotor, causa el desarrollo de neoplasia.
• La exposición transitoria de células iniciadoras a un 
agente promotor, tampoco dará lugar al desarrollo de 
una neoplasia.
• El agente promotor causa el aumento de la rotación de 
las células (induciendo proliferación celular). Con la 
exposición continuada al agente promotor, las células 
que tienen una alteración genética (causada por el 
agente iniciador) desarrollarán anomalías genéticas 
neoplasia
inestabilidad genética
células normales
iniciadordaño genético
promotorproliferación
periodo
latente
daño 
genético fijo
Figura 6.21 Acción de carcinógenos de iniciación y promoción.
6 PATOLOGÍAPatología clínica
90
secundarias, en genes clave que regulan el crecimiento 
celular (oncogenes).
• Con el aumento de la proliferación celular se 
desarrollan clones de células con pérdida del control 
del crecimiento y las características de una neoplasia.
• Muchos agentes promotores son ejemplos de 
carcinógenos mitógenos. 
 Se han defi nido tres etapas en la 
carcinogénesis química
Con base en trabajo experimental se han defi nido tres eta-
pas de la carcinogénesis química:
Iniciación: inducción de cambios genéticos en células. 
La naturaleza de los cambios iniciales en las células aún es 
incierta. En la carcinogénesis química experimental en la 
piel, se ha identifi cado el gen Harvey ras muy a menudo 
mutado. Este gen está implicado en proliferación epidér-
mica, y cuando se vuelve anormal, las células epidérmicas 
no responden a las señales que de manera habitual causan 
diferenciación terminal. Sólo se han identifi cado pocos 
genes como mutados en otros modelos animales de carci-
nogénesis química. 
 Promoción: inducción de proliferación celular. En esta 
fase de la carcinogénesis, un agente promotor, sea un 
agente mitógeno o un agente citotóxico, efectúa un incre-
mento de proliferación celular. La promoción suele ser 
reversible si se retira el agente promotor.
 Progresión: una proliferación celular persistente, provoca 
anomalías genéticas secundarias en oncogenes que primero 
conducen a regulación defi ciente y al fi nal a un crecimiento 
celular autónomo. El criterio de valoración fi nal de la progre-
sión es el desarrollo de una neoplasia invasora.
Aunque muchos agentes ambientales corresponden a la 
categoría de agentes iniciadores y promotores, algunos 
pueden actuar como ambos, iniciador y promotor (carci-
nógenos completos).
 El estudio de la carcinogénesis química es 
pertinente para el tratamiento de las 
enfermedades humanas
La comprensión de los aspectos moleculares de la carcino-
génesis química, ha conducido al desarrollo del concepto 
de quimioprevención, la cual propone estrategias para inter-
vención en la fase de premalignidad, usando fármacos para 
revertir o detener el proceso de carcinogénesis. Los fárma-
cos que están bajo investigación incluyen:
• Tamoxifeno en carcinoma mamario.
• Retinoides y β-caroteno en tumores de la cabeza, 
cuello y pulmón.
Se ha dado un énfasis importante en la determinación 
de que un agente sea carcinógeno. Pueden usarse dos 
tipos de pruebas:
• Estudios de mutagénesis. Cepas de Salmonella 
typhimurium, que son incapaces de sintetizar histidina, 
se mezclan con una fracción microsómica de hígado 
de roedor el químico a estudiar. Los microsomas 
permiten la conversión de un procarcinógeno a una 
forma activa. Si la sustancia química es un mutágeno, 
entonces algunas bacterias presentan la mutación y 
adquieren la capacidad de sintetizar histidina. Esto se 
detecta sembrando la bacteria de la prueba en un 
medio que es defi ciente en histidina. Este tipo de 
prueba (Ames) detectará carcinógenos químicos 
genotóxicos, aunque no es sensible a tipos citotóxicos 
o mitógenos.
• Estudios de carcinogénesis. Se administran agentes 
químicos a roedores a altas dosis, y se evalúa la 
incidencia de tumores en examen patológico e 
histológico, después de la exposición durante cerca de 
toda la vida. Este procedimiento parece ser válido para 
carcinógenos genotóxicos; sin embargo, puede ser 
inapropiado para evaluar agentes no genotóxicos, 
debido a consideraciones de la dosis y especifi cidades 
de especies.
• La mayor parte del trabajo de carcinogénesis se ha 
desarrollado en estudios realizados en animales de 
experimentación.
• Después de la exposición a un agente carcinógeno hay 
un periodo prolongado antes de que se desarrolle una 
neoplasia. Se piensa que las células expuestas al 
agente quimico alteradas son sensibilizadas, pero 
requieren una segunda exposición para desarrollar los 
cambios genéticos moleculares que favorecen la 
aparicion de una neoplasia.
• De la evidencia obtenida de los estudios en modelos 
animales, la mutagénesis es un proceso en múltiples 
etapas:
� Iniciación: evento que altera el genoma.
� Promoción: se produce un evento que causa 
proliferación de la célula transformada, dando origen 
a la neoplasia.
� Progresión: se presentan nuevas mutaciones 
genéticas, con el desarrollo de subclones de células 
neoplásicas con capacidad invasora y metastásica.
Prediciendo la carcinogénesis de los agentes químicos 
Puntos clave
carcinogénesis química
6Neoplasia
91
 Sólo unas cuantas infecciones están 
implicadas en la neoplasia humana
Con base en el hecho de que se tiene conocimiento de que 
los virus son de manera directa responsables de algunas 
neoplasias en animales, no es irracional asumir que virus 
similares causan ciertas neoplasias humanas; sin embargo, 
pocos virus han sido implicados, como se resume en la 
fi gura 6-22. Dos tipos de carcinogénesis viral han sido des-
critos como relacionados con la activación de oncogenes:
• Virus de transformación lenta insertan al genoma, 
DNA derivado de virus de forma aleatoria. Si el azar 
dicta que el DNA viral es integrado junto a un 
protooncogén, entonces el DNA viral causa promoción 
anormal del proto-oncogén, conduciendo a neoplasia.
• Los virus de transformación aguda contienen un 
oncogén viral, y cuando el DNA viral se inserta al 
genoma huésped, el oncogén viral transcrito se expresa 
conduciendo a neoplasia.
Los mecanismos moleculares precisos, mediante los cuales 
los virus causan transformación neoplásica, se encuentran ya 
descritos en la literatura; por ejemplo, el virus del papiloma 
produce proteínas que inactivan ciertos productos relacionados 
con genes supresores de tumor (págs. 83 y 86 a 87), permi-
tiendo, en esa forma, que las células escapen la regulación 
normal del crecimiento. Se han implicado bacterias en las neo-
plasias. Por ejemplo; el desarrollo de linfoma gástrico esta rela-
cionado de manera directa con infección por Helicobacter pylori.
 La irradiación es una causa potente de 
transformación neoplásica
Se ha documentado un aumento en la incidencia de neo-
plasia después de exposición a radiación ionizante, y se 
debe a un aumento directo en el daño del DNA. Hay dos 
efectos principales del daño del DNA causado por medio 
de la irradiación:
• Pérdida de la continuidad entre bases en el DNA 
(ruptura de la estructura).
• Desarrollo de inestabilidad del DNA.
 La exposición directa a radiación ionizante, como por 
ejemplo con la exposición constante o frecuente a rayos X, 
aumenta el riesgo de tumores en la médula ósea, y en la piel 
de áreas expuestas. La exposición a material radioactivo en el 
ambiente es un tema más complejo, pues el tipo de tumor 
está relacionado con el tipo de exposición y la posible incor-
poración de material radioactivo en los tejidos corporales. Por 
ejemplo:
• La inhalación de polvo o gas radioactivo (p. ej., radón) 
acrecenta el riesgo de carcinoma del