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277 35 Probióticos en enfermedades alérgicas INTRODUCCIÓN De acuerdo con el reporte de la Organización Mun- dial de la Salud, los probióticos son “microorganismos vivos” que, de ser administrados en cantidades adecua- das, pueden inducir homeostasis y aliviar problemas de salud mediante interacciones en el microbioma intesti- nal del huésped.1 La hipótesis de la higiene sugiere que una deficien- cia relativa de inducción microbial en el intestino durante la vida temprana, así como un consumo ex- cesivo de medicamentos antimicrobianos y alimentos libres de gérmenes, de la mano del menor número de integrantes en la familia puede influir en menos enfermedades infecciosas durante la infancia, pero este contacto reducido con microbios pudiera llevar al incremento de enfermedades alérgicas en los paí- ses desarrollados.2 La respuesta Th2 predomina en la infancia, pero luego del periodo posnatal, la maduración del sistema inmuni- tario gradualmente inhibe el cambio a Th2 e incrementa la respuesta Th1.3 La maduración del sistema inmunita- rio se afecta por la interacción del microbioma normal y el tubo gastrointestinal. Así, la existencia de microbiota como una señal ambiental primordial es necesaria para desarrollar células presentadoras de antígeno y célu- las T reguladoras secretoras de interleucina 10 (IL-10) y factor transformante del crecimiento b (TGF-b) que pudieran regular esta respuesta inmunitaria excesiva. Esta maduración puede estar ligada a la prevención de enfermedades alérgicas en la infancia.4 CLASIFICACIÓN DE PROBIÓTICOS EN ENFERMEDADES ALÉRGICAS La mayor parte de las bacterias probióticas viene de 2 grupos: Lactobacillus (L) o Bifidobacterium (B) con distintas especies y cepas (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidus, etc.). Las bacterias productoras de ácido láctico son un grupo de bacterias grampositi- vas no formadoras de esporas y capaces de fermentar, que crecen de manera anaerobia.5 Los Lactobacillus se pueden encontrar en el intestino de seres humanos y otros animales y comprenden más de 50 especies.6 Se ha demostrado que estos grupos son útiles en la producción de citocinas (IL-12), que es muy importante como inductora de inmunidad mediada por células me- diante la estimulación de la producción de interferón-g 278 (IFN-g) en los linfocitos T y células NK, e incrementando sus habilidades citotóxicas.7 Varias cepas de bacterias probióticas productoras de ácido láctico pueden modular las vías de señalización del sistema inmunitario a través de varios mecanismos. Algunas cepas, como L rhamnosus, L reuterii y LGG han demostrado que incrementan la señalización inmunitaria pro Th1, con lo que demuestran su potencial importan- cia en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. 8 MECANISMOS En el lumen intestinal, las bacterias probióticas son captadas por 2 vías: la primera es por células M intrae- piteliales que transfieren el antígeno dentro del lumen, y la segunda, por células dendríticas que capturan el antígeno mediante receptores largos en el lumen, lo procesan y presentan a linfocitos Th0, que cambiarán a Th1, Th2 o Treg. Los Treg producen citocinas como IL- 10 y TGF-b, determinantes para regular la estimulación de Th1 y Th2. En el caso de enfermedades alérgicas, esto resulta en la producción de IgE, así como degra- nulación de eosinófilos y mastocitos. Adicionalmente, el TGF-b puede inducir la producción de IgA a través de las células plasmáticas, lo que incrementa la protección de la región mucosa. Los probióticos activan la señalización por TLR de las células inmunitarias y no inmunitarias que llevan a la modulación del sistema inmunitario. La activación de TLR en las células dendríticas promueve el desarrollo de linfocitos Treg que pueden recircular sistémicamente a distintas áreas del cuerpo, como la piel, pulmones y el intestino. En este sitio, los Treg, junto con otras célu- las, inhiben la producción de IgE y respuestas Th2.4 Figura 1 Los probióticos pueden neutralizar microbios pató- genos incrementando la producción de mucina en las secreciones, atrapando así patógenos en secre- ciones ácidas y de bacteriocinas, incrementando adicionalmente la producción de ceramidas sin afectar al huésped.9 Los probióticos también protegen contra agentes patógenos mediante exclusión competitiva en sitio y consumo competitivo de nutrientes.10 En estudios con Lactobacillus plantarum se han demostrado me- canismos no específicos de estímulo y regulación del sistema inmunitario.11 Los probióticos pueden suple- mentar las funciones antipatogénicas y antiinflamatorias del microbioma comensal de la piel, de ahí que sería biológicamente posible que en un microbioma afecta- do en dermatitis atópica, los probióticos pudieran suplir estas funciones, de otra manera afectadas.12 Varias cepas de bacterias probióticas productoras de ácido láctico pueden modular las vías de señalización del sistema inmunitario a través de varios mecanismos. Algunas cepas, como L. rhamnosus, L. reuterii y LGG han demostrado incrementar la señalización inmunita- ria pro Th1, demostrando potencial importancia en el tratamiento de las enfermedades alérgicas.12 Otra función significativa de los probióticos es su ca- pacidad de generar metabolitos que afectan directa o indirectamente los marcadores de enfermedad, como la inflamación y el prurito.13 Figura 2 ESTUDIOS EN HUMANOS DE MODIFICACIÓN DE CITOCINAS En 2001 se reportó el primer estudio en humanos en el que se encontró que la suplementación con un probióti- co (L. rhamnosus GG) podría disminuir los síntomas de enfermedad alérgica y dermatitis atópica.14 En otros es- tudios se ha demostrado que el tratamiento con L. casei en pacientes sensibilizados a cedro japonés puede re- trasar y reducir los síntomas nasales comparado contra placebo,15 pero al intentar la suplementación con Lacto- bacillus GG en adultos y adolescentes sensibilizados a abedul no lograron modificar la enfermedad alérgica de manera significativa.16 La diferencia entre los efectos que se han logrado en los diversos estudios puede deberse a factores múltiples, como la edad de suplementación, duración del tratamien- to, tipo de población, genética, dosis y tipo de probiótico, lo cual debe tomarse en cuenta antes de indicar un trata- miento.17 En la Figura 3 hay un listado de los estudios en humanos en los que se han encontrado modificaciones en las concentraciones de diversas citocinas. PROBIÓTICOS EN ENFERMEDADES ALÉRGICAS ESPECÍFICAS Alergia alimentaria Los estudios en alergia alimentaria y probióticos se han centrado principalmente en alergia a proteína de leche de vaca, y recientemente la WAO publicó un me- tanálisis18 considerando 2 objetivos en cuanto a alergia alimentaria: reducción de SCORAD y tolerancia ali- mentaria. Los resultados son prometedores, pero los resultados de los estudios cuentan con baja certeza debido a imprecisiones que atraviesan la línea de “no efecto”. En los Cuadros 2 y 3 se señalan las repercu- siones de los estudios más recientes. En el análisis de subgrupos la administración de Lacto- bacillus rhamnosus GG (comparado contra mezclas de Probióticos en enfermedades alérgicas 279 Figura 1. Mecanismos inmunomoduladores de bacterias probióticas en enfermedades alérgicas. CP:células plasmáticas; CEI: células epiteliales intestinales; CM: células M; TLR: receptor tipo toll; Treg, linfocito T regulador; TGF-b: factor transformante de crecimiento b.4 Eosinófilo Alergeno Basófilo CP CP IL-4, IL-5, IL-13 IFN-γ, TNF-α, IL-6 IL-4 Treg Treg Th1 IgA CEI P robiótico CM TLR Th0 Th2 Th2 LB Alergeno IgE IgE Número y función IL-10, TGF-β Número y función IL-10, TGF-β TG F-β probióticos) sí tuvo resultados positivos más claros en la inducción de tolerancia. Dermatitis atópica En un metanálisis reciente,19 el uso general de probió- ticos parece tener un efecto positivo (Cuadro 4), pero en el análisis por subgrupos (Cuadro 4) la evidenciafavorece resultados en suplementación con especies de Lactobacillus en menores de un año, con dermatitis atópica de moderada a grave y en ciclos de tratamiento de incluso 8 semanas. Rinitis alérgica En el metanálisis más reciente, elaborado por Güvenç y colaboradores, se han visto efectos favorables en sín- tomas nasales y manifestaciones oculares; pero en este padecimiento destaca mucho más el efecto benéfico de los estudios realizados con Lactobacillus paracasei, a diferencia de las otras enfermedades.20 Ese y los de- más probióticos para rinitis alérgica se enumeran en el Cuadro 5. Asma alérgica A pesar de que los resultados prometedores en dermatitis atópica pudieran significar beneficios comunes a enfer- medades alérgicas como el asma alérgica en cuanto a prevención y tratamiento, una revisión de la bibliografía llevada a cabo en 2018 por la EAACI no ha encontrado ensayos clínicos que lo corroboren, por lo cual no se re- comiendan los probióticos como terapia agregada para prevención ni tratamiento, y se está a la espera de los 280 Figura 2. Mecanismos de interacción entre el intestino y el microbioma cutáneo en la dermatitis atópica. Neurotransmisores Nouromoduladores Cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal y función de barrera Función cerebral, ansiedad, estrés Ingesta por dieta Citocinas Triptófano Serotonina Serotonina GABA Metabolitos Prurito Prurito Efecto anti inflamatorios DA DA DA por IFN e ↑ IL-10 Pigmentación Prurito Ácido quinurénico Ácido linoleico AGCC 12, 13-DiHome Probióticos DA: dermatitis atópica; GABA: ácido g aminobutírico; AGCC: ácidos grasos de cadena corta; 12,13 Di-Home: ácido 12,13-dihidroxi-9Z octadecenoico; Treg, linfocito T regulador; IFN: interferón; IL: interleucina. Cuadro 1. Ensayos en humanos con probióticos en enfermedades alérgicas Tipo de probiótico Efecto en patrón de citocinas (incremento o disminución) Referencia Mezcla de probióticos Incremento en IgE, IgA, II-10 y PCR Marschan et al. (2008) Lactobacillus reuteri Incremento en IL-10 Smits et al. (2005) Lactobacillus paracasei Disminución en II-5 Incremento en II-10, IL-12, IL-13, FNT-y y FNT-a Wassenberg et al. (2011) Lactobacillus rhamnosus GG Disminución en células IgA e IgM secretoras Incremento en células B de memoria Nermes et al. (2011) Incremento en secreción de IFN-g Incremento en IL-4 Pohjavuori et al. (2004) B. breve y mezcla de prebióticos Disminución en IL-5 Van De Pol et al. (2005) Lactobacillus fermentum PCC16 y Lactobacillus rhamnosus GG17 Respuesta Th1 / IFN- g policional incrementada Prescott et al. (2005) L. casei shirota Disminución en IL-5, IL-6e IFN- g Incremento en IgG específica Disminución en IgE Wang et al. (2004) L. rhamnosus GR-1 y Bifidobacterium adolescentis Sin efecto clínico Disminución en citocinas Th2 (IL-4) Incremento en citocinas Th1 (IFN-g e IL-10) Koyama et al. (2010) Lactobacillus rhamnosus GG Incremento en IL-10 Incremento en IFN Disminución de citocinas Th2 Pessi et al. (2001) B: Bifidobacterium; PCR: proteína C reactiva; IFN-g: interferón g: Ig: inmunoglobulina; IL: interleucina; L: Lactobacillus; Th2: T helper 2; TNF-a: factor de necrosis tumoral a.19 Probióticos en enfermedades alérgicas 281 Cuadro 2. Efecto de los probióticos comparados contra placebo en reducción media de índice SCORAD. Dupont et. al. 2015 -4.9 12.5 53 -3.7 10.3 57 36.0% -1.20 [-5.50, 3.10] Viljanen et. al. 2005 -20.4 15.8 76 -20.3 12.6 74 31.9% -0.10 [-4.67, 4.47] Viljanen et. al. 2005 -22.9 16.1 80 -20.3 12.6 74 32.1% -2.60 [-7.15, 1.95] Total (IC 95%) 209 205 100.0% -1.30 [-3.88, 1.28] Heterogeneidad: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.58, df = 2 (P = 0.75); I2 = 0% Prueba para efecto global: Z= 0.99 (P = 0.32) Estudio o subgrupo IC 95%PesoTotalMedia DE DE TotalMedia Diferencia de medias IC 95% Diferencia de mediasPlaceboProbióticos 0-5 105-10 Favorece placeboFavorece probióticos Figura 3. Listado de estudios que describen la eficacia de probióticos en dermatitis atópica en menores de 3 años (7 ensayos controlados aleatorizados). Los puntos representan la diferencia ponderada de promedios (DPP) del índice SCORAD en el grupo de probióticos comparada con el placebo de cada estudio, y las líneas horizontales representan el IC 95% de la DPP. El tamaño del cuadro alrededor de cada diferencia ponderada de promedios es proporcional al peso del estudio. I2, el índice de inconsistencia, representa el grado de heterogeneidad en los estudios incluidos. El DPP Global (diamante) se calculó usando un modelo de efectos aleatorizado.19 % PesoDPP (IC 95%) NOTA: Los pesos son de análisis de efectos aleatorios -16.4 16.40 Estudio ID Isolauri, E (2000) Isolauri, E (2000) Viljanen, M (2005) Weston, S (2005) Gruber, C (2007) Gore, C (2012) Gore, C (2012) Lin, R (2015) Rose, M. A (2010) Overall (I-squared = 97.4%, p = 0.000) -13.40 (-15.77, -11.03) -12.40 (-15.10, -9.70) -2.40 (-3.34, -1.46) -8.00 (-11.21, -4.79) -12.80 (-16.45, -9.15) 0.70 (0.05, 1.35) 1.00 (0.05, 1.35) -6.95 (-13.36, -0.54) -0.50 (-1.71, 0.71) -5.71 (-8.37, -3.04) 11.41 11.11 12.34 10.61 10.15 12.44 12.44 7.27 12.22 10.00 resultados de nuevos estudios que pudieran identificar cepas más específicas y con mejores resultados.22 CONCLUSIONES Los probióticos son un grupo muy amplio con un gran potencial por descubrir. Como cualquier in- tervención médica, el éxito o fracaso radica en múltiples factores, incluidas la edad, la duración del tratamiento y la gravedad de la enfermedad. En pa- decimientos alérgicos, como la alergia a la proteína de leche de vaca y dermatitis atópica hay una base científica más fuerte que sustenta su utilidad, en contraste con los estudios de asma alérgica, donde 282 Cuadro 4. Análisis de subgrupos de ensayos aleatorizados para tratamiento de probióticos en dermatitis atópica.19 Parámetros Número de estudios Número de tratamiento / control DPP (IC 95%) Valor de P |2 % Especies de probióticos Que contienen Lactobacillus 6 268/248 –5.76 (–9.21, –2.30) 0.001 97.5 Que contienen Bifidobacterium 3 73/75 –6.03 (–16.33, 4.26) 0.251 97.9 Duración del tratamiento (semanas) ≤8 4 144/130 –8.65 (14.32, –2.98) 0.003 96.5 >8 3 197/138 –1.68 (3.83, 0.46) 0.125 94.7 Edad participantes (años) ≤1 3 221/168 –2.41 (–4.87, 0.05) 0.055 96.5 >1 3 102/91 –4.85 (–10.77, 1.08) 0.109 90.6 Gravedad de enfermedad (DA) Leve 2 141/94 –2.38 (–5.20, 0.45) 0.074 97.9 Moderada-grave 2 106/101 –8.32 (–16.35, –0.28) 0.043 90.7 Incierta 3 117/100 –2.38 (–5.20, 0.45) 0.1 96.3 DA, dermatitis atópica, DPP, disminución ponderada de promedios, IC, intervalode confianza Cuadro 5. Probióticos en rinitis alérgica Agente probiótico Grupo etario N Alérgeno involucrado Objetivo primario Significancia estadística L. acidophilus y B. lactis Niños 47 Abedul Puntuación síntomas p = 0.078 E. coli strain Nissle 1917 Adultos 34 Pasto Puntuación síntomas p = 0.257 L. johnsonii EM Niños 63 Rinitis Perenne Puntuación síntomas p = 0.09 B. longum BB536 Adultos 40 Cedro japonés Síntomas oculares p = 0.04 L. paracasei (LP-33) Niños 80 Rinitis Perenne Calidad de vida p = 0.037 L. paracasei Niños 90 Ácaro de polvo Calidad de vida p < 0.0001 L. paracasei KW3110 Adultos 126 Cedro japonés Puntuación síntomas P< 0.05 L. paracasei ST-11 Adultos 31 Pasto Reto nasal Ns L. paracasei NCC2461 Adultos 28 Pasto Congestión nasal Ns L. paracasei 33 Adultos 425 Pasto Puntuación RQLQ p = 0.0255 RQLQ, calidad de vida relacionada con rinitis.21 Cuadro 3. Efecto de probióticos comparados contra placebo en adquisición de tolerancia. Berni Canani et. al. 2012 5 27 13 28 21.4% 0.40 [0.16, 0.97] Berni Canani et. al. 2017 19 98 44 9536.7% 0.42 [0.26, 0.66] Cukrowska et.al. 2010 4 21 6 19 16.3% 0.60 [0.20, 1.82] Hol, et. al. 2008 12 55 10 56 25.5% 1.22 [0.58, 2.59] Total (IC 95%) 201 198 100.0% 0.58 [0.34, 1.00] Eventos totales 40 73 Heterogeneidad: Tau2 = 0.16; Chi2 = 6.20, df = 3 (P = 0.10); I2 = 52% Prueba para efecto global: Z= 1.98 (P = 0.05) Estudio o subgrupo IC 95%PesoTotalEventos TotalEventos Riesgo relativo IC 95% Riesgo relativoPlaceboProbióticos 10.1 100100.01 Favorece placeboFavorece probióticos Probióticos en enfermedades alérgicas 283 no se ha demostrado, dejando en un punto medio a la rinitis alérgica. Lo evidente en la bibliografía revisada es que no hay una especie ni subespecie útil para todo el abanico de enfermedades alérgicas, y la subsecuente investigación de distintos probióticos pudiera develar una herramien- ta más, con muy buenos perfiles de seguridad aun durante el embarazo,23 en el arsenal de la prevención y tratamiento de enfermedades alérgicas. REFERENCIAS 1. Saarela M, Mogensen G, Fondén R, Mättö J, Mattila-Sandholm T. Pro- biotic bacteria: safety, functional and technological properties. J Biotech 2000;84:197-215. 2. Fishbein AB, Fuleihan RL. The hygiene hypothesis revisited: does ex- posure to infectious agents protect us from allergy? Curr Opin Pediatr 2012;24:98-102. 3. Fiocchi A, Burks W, Bahna SL, Bielory L, Boyle RJ, Cocco R, Dreborg S, Goodman R, Kuitunen M, Haahtela T, Heine RG, Lack G, Osborn DA, Sampson H, Tannock GW, Lee BW. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper. 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