Histiocitosis

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Histiocitosis
Histiocitosis
J. Ferrando
Concepto
Entendemos por histiocitosis un grupo de enfermedades que se caracterizan por la proliferación
de macrófagos en diferentes órganos y sistemas. Dicha proliferación puede ser localizada (piel,
hueso) o generalizada (sistémica: histiocitosis de células de Langerhans, histiocitosis maligna),
invasiva o no invasiva (histiocitosis de células no de Langerhans, xantohistiocitosis), de elemen-
tos maduros (histiocitosis, dendrocitos dérmicos) o elementos intermedios o inmaduros (células
indeterminadas o células interdigitadas); determinando todo ello el compromiso de unos u
otros órganos y vísceras del sistema mononuclear-fagocítico (SMF) y el tipo de afectación,
benigna o maligna, en cada uno de ellos.
Clasificación
Esta diversidad de posibilidades clínicas a dado lugar a múltiples cuadros, la mayoría de ellos
con expresividad cutánea específica y precoz que muchas veces a permitido orientar el diagnós-
tico, y en la práctica el dermatólogo diagnostica y el pediatra dirige la terapéutica, particular-
mente en los casos de compromiso sistémico.
Clásicamente reconocemos en distintas clasificaciones, tres grandes grupos:
I. Histiocitosis tipo I o Histiocitosis de células de Langerhans o Histiocitosis X.
II. Histiocitosis tipo II o Histiocitosis de células no Langerhans o Histiocitosis no X.
III. Histiocitosis tipo III o malignas.
Nosotros particularmente, y también siguiendo el criterio de Fonseca creemos más útil seguir la
clasificación minuciosamente detallada en la tabla I.
Clínica
Variará según los diferentes cuadros:
Histiocitosis de células de Langerhans invasiva
Suele tratarse de lactantes o niños de la primera infancia que presentan en mayor o menor
grado cuadro de afectación general (fiebre, astenia, anorexia, pérdida ponderal), signos y sín-
tomas de afectación del SMF: adenopatías, hepatoesplenomegalia, pancitopenia o bicitopenia
(anemia, infecciones, palidez cutánea, manifestaciones hemorrágicas), osteolisis, afectación
de la base del encéfalo (diabetes, insípida, exoftalmos), afectación pulmonar (bronconeumonía),
signos de inmunodeficiencia (infecciones de repetición, otitis) (Fig. 1).
En la piel debuta con mínimas lesiones papulares, pseudovesiculares (en un inicio puede simu-
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lar una sudamina) que en pocos días adquirirán un aspecto purpúrico. Predilección por afectar
áreas seborreicas (cuero cabelludo, pliegues cutáneos). Tendencia a erosionarse en los plie-
gues y en algunos casos a xantomizarse (enfermedad de Hand-Schüller-Christian). El cuadro
cutáneo puede preceder en semanas al cuadro sistémico (Fig. 2).
Histiocitosis de células de Langerhans no invasiva
Nos referimos a las formas de presentación cutánea pura o autoinvolutivas (enfermedad de
Illig-Fanconi y enfermedad de Hashimoto-Pritzker) y a la afectación exclusiva ósea localizada
(granuloma eosinófilo). En el primer caso se manifiesta solamente con lesiones cutáneas seme-
Tabla 1. Clasificación de las histiocitosis
Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis tipo I, histiocitosis X)
Enfermedad de Letterer-Siwe
Enfermedad de Hand-Schüller-Christian
Granuloma eosinófilo
Reticuloendoteliosis benigna diseminada del niño (enfermedad de Illig-Fanconi)
Reticulohistiocitosis congénita autoinvolutiva (enfermedad de Hashimoto-Pritzker)
Histiocitosis de células no Langerhans (histiocitosis tipo II, histiocitosis no-X)
Xantoma disseminatum
Xantoma papular
Xantogranuloma juvenil
Xantoleucemia
Histiocitoma eruptivo generalizado
Histiocitosis cefálica benigna
Histiocitosis malignas (histiocitosis tipo III)
Leucemia monocítica infantil
Reticulosis medular histiocitaria
Linfoma histiocítico verdadero
Paniculitis histiocitaria citofágica
Síndrome hemofagocítico reactivo
Reticuloendoteliosis familiar con eosinofilia (enfermedad de Omenn)
Histiocitosis sinusal con linfoadenopatía masiva
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Histiocitosis
Fig. 1. TC craneal en una niña con histiocitosis de células de
Langerhans invasiva. Obsérvese la presencia de osteolisis
especialmente en el lado izquierdo.
jantes a las formas invasivas, pero en una
primera fase, poco extensas y que no pro-
gresan; y en el segundo caso como tu-
mor osteolítico localizado.
Xantohistiocitosis
Cutáneamente llama la atención la pre-
sencia de múltiples xantomas tuberosos
(xantoma papular y xantogranuloma ju-
venil) normolipémicos, no familiares o
bien xantomas de varios tipos, especial-
mente en placas extensas en los gran-
des pliegues y sobretodo en la cara , en
el xanthoma disseminatum. Este último
suele cursar con diabetes insípida y afec-
tación mucosa, especialmente traqueo-
laríngea. La xantoleucemia y el
xantogranuloma juvenil pueden asociar-
se a manchas café con leche o a
neurofibromatosis, por ello la presencia de és-
tas nos debe hacer pensar en esta posibilidad.
Se reconocen formas únicas localizadas de
xantogranuloma juvenil y formas de compromi-
so sistémico (ocular, pulmón, pericardio, testí-
culo) aunque excepcional (Fig. 3).
Histiocitosis cefálica / histiocitoma
eruptivo
Constituyen cuadros prácticamente super-
ponibles. Se observan múltiples lesiones
papulares tipo maculopapular amarillento en el
polo cefálico en el primer caso o bien múltiples
histiocitomas generalizados crónicos, asinto-
máticos en el segundo caso. En ambos cuadros
no hay compromiso sistémico y el comporta-
miento es autoinvolutivo (Fig. 4).
Histiocitosis malignas
Aunque se trataría de verdaderos linfomas
histiocitarios deberían incluirse en este aparta-
do cuadro reactivos de comportamiento final-
mente invasivo, como el síndrome hemo-
fagocítico, la enfermedad de Omenn y la
histiocitosis sinusal con linfoadenopatía masi-
Fig. 2. Múltiples lesiones cutáneas máculo-papulares
eritematosas y purpúricas con áreas de erosión del
pliegue. Obsérvese la presencia de una gran
adenopatía inguinal.
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Fig. 3. Xantogranuloma juvenil micronodular
diseminado. Es característica la presencia de
múltiples xantomas tuberosos normolipémicos.
Fig. 4. Histiocitoma eruptivo generalizado en un adolescente.
Se caracteriza por la presencia de múltiples xantomas
tuberosos normolipémicos.
va. En general se trata de cuadros con grave
afectación general (adenomegalia, hepatoes-
plenomegalia, pancitopenia, hemofagocitosis,
infecciones, inmunodeficiencia,…).
Cutáneamente pueden sospecharse estos cua-
dros ante una eritrodermia crónica inestable,
paniculitis necróticas, lesiones pápulo-purpúricas
de evolución necrótica, etc…
Diagnóstico
El cuadro clínico generalmente es muy orienta-
tivo sin embargo el diagnóstico debe de
corroborarse por el estudio histopatológico de
las lesiones, tanto cutáneas como sistémicas si
las hubiere. La radiología y la TAC, sin duda
confirman el diagnóstico de las lesiones
pulmonares y óseas. Es fundamental el estudio
de los anticuerpos monoclonales en la mayoría
de cuadros y en ocasiones incluso la microscopía
electrónica.
Histopatología
En las histiocitosis de células de Langerhans, de
cualquier índole hallamos siempre un infiltrado denso de células de Langerhans (núcleo reniforme,
indentado, con citoplasma denso) epidermotropo en la piel o invasivo en otros órganos y siste-
mas, que es proteina S-100 positivo y toma el anticuerpo monoclonal CD1 (Fig. 5). La micros-
copía electrónica permite observar en el citoplasma de dichas células los típicos cuerpos en
raqueta o gránulos de Birbeck. La
histopatología no distingue las formas
benignas de las malignas.
En las xantohistiocitosis hallamos carac-
terísticamente un infiltrado de células
espumosas y células gigantes multinu-
cleadasde Touton, características de los
xantomas. En realidad se trata de
histiocitos cargados de grasa en diferen-
tes estadíos de evolución. En fases ini-
ciales de estos procesos se aprecia ma-
yor componente inflamatorio (linfocitos,
mastocitos). Las tinciones para grasas
(oil-red, sudán) son lógicamente positi-
vas. En el grupo de histiocitosis no X
autoinvolutivas el infiltrado es histio-
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Histiocitosis
citario, monomorfo, no invasivo y sin
xantomización. Como en ambos grupos
de cuadros clínicos probablemente la
célula proliferante sea el dendrocito dér-
mico o un elemento intermedio del SMF
se presentan positividades frente a
anticuerpos monoclonales propios de
dichas células: CD68, factor XIIIa, CD34
o MAC 387. En las formas autoin-
volutivas pueden hallarse los denomina-
dos cuerpos vermiformes en el citoplas-
ma de estas células al microscopio elec-
trónico, como signo, en general, de buen
pronóstico.
En el grupo de las histiocitosis malignas
se halla un infiltrado de macrófagos
atípicos de gran tamaño con abundantes mitosis y áreas de necrosis. El citoplasma es vacuolado
y presenta fenómenos de autocitofagia (Fig. 6). Afecta a la piel, ganglios, médula ósea y todos
los demás órganos del sistema mono-nuclear-fagocítico (hígado, bazo,…). Dichas células sue-
len ser fosfatasa ácida y esterasa inespecífica positivas. Así mismo la mayoría son CD30 positi-
vas y muchas de ellas expresan el
antígeno de membrana epitelial (EMA),
el receptor CD25 (IL-2r), receptores para
MCH de clase II y CD71. Por otro lado
en muchos casos se han hallado rotu-
ras cromosómicas y traslocaciones en los
cromosomas 2 y 5.
Tratamiento
En resumen, el tratamiento de las
histiocitosis de células de Langerhans
invasivas es el más claramente
protocolizado. Las formas no invasivas
precisan un control exhaustivo para ase-
gurar el diagnóstico ya que finalmente
involucionan solas. Lo mismo suele ocu-
rrir con la mayoría de xantohistiocitosis aunque se debe excluir claramente el compromiso
sistémico o una posible asociación maligna. Las histiocitosis malignas son entidades muy raras
con experiencia insuficiente validada con series largas y generalmente cuenta la experiencia
concreta del terapeuta en cuestión. Se utiliza poliquimioterapia con adriamicina, ciclosfosfamida,
vincristina y prednisona (CHOP) aunque con pocos resultados.
Protocolo de tratamiento de las histiocitosis de células de Langerhans
Fig. 5. Infiltrado de células de Langerhans CD1 positivo en una
lesión cutánea típica.
Fig. 6. Infiltrado ganglionar de células histiocitarias
gigantes con abundante autocitofagia en un caso de
reticulosis medular histiocitaria.
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La Sociedad Española de Oncología Pediátrica propone la siguiente pauta de trata-
miento:
En primer lugar tiene en cuenta diferentes grupos de tratamiento según el pronóstico
del cuadro clínico:
Bajo riesgo. Lesiones en un solo órgano o sistema sin disfunción, excluyendo hígado,
bazo, sistema hematopoyético o pulmón:
• Piel
• Hueso (osteolisis no progresiva)
• Diabetes insípida como única manifestación
• Afectación ganglionar única
Si se suma fiebre no justificada u otras manifestaciones pasan a los siguientes grupos.
Riesgo intermedio
• Múltiples lesiones líticas o única con infiltración específica de tejidos blandos circundan-
tes
• Afectación ganglionar múltiple
• Otitis específica persistente
 Alto riesgo. Enfermedad multisistémica con disfunción orgánica.
 El tratamiento se establecería de la siguiente forma en cada grupo:
Bajo riesgo
• Lesiones osteolíticas: biopsia y/o curetaje, cirugía, radioterapia o corticoides intralesiones,
según cada caso, localización y riesgo de fractura o comprensión medular.
• Afectación cutánea exclusiva: conducta expectante con control clínico y radiológico
frecuente.
• Afectación ganglionar única: conducta expectante con control clínico y radiológico pe-
riódicos.
Riesgo intermedio
Fase I:
• Vinblastina 6,5 mg/m2 IV, semanal (6 semanas)
• Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis x 4 semanas. Disminuir dosis en 2 semanas.
Se sigue control clínico y radiológico. Si la respuesta es buena se pasa a la fase II. Si la
respuesta es intermedia se pasa a la fase II como grupo de alto riesgo. Si la respuesta es
mala se pasa a fase I del grupo de alto riesgo.
Fase II:
• Vinbastina 6,5 mg/m2 IV (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24)
• Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis, días 1-5 (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24).
Protocolo de tratamiento de las histiocitosis de células de Langerhans
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Histiocitosis
Alto riesgo
Fase I:
• Vinblastina 6,5 mg/m2 IV. Semanal (6 semanas)
• VP-16 150 mg/m2 IV en 2 horas. Días 1, 2, 3 (semanas 1 y 5).
• Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis (4 semanas). Disminuir dosis en 2 semanas.
Se sigue de una evaluación clínica y radiológica: Si la respuesta es buena pasar a la fase
II. Si la respuesta es intermedia pasar a tratamiento de rescate. Si la respuesta es mala
tratamiento de rescate.
Fase II:
• Vinblastina 6,5 mg/m2 IV. (Semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24).
• VP-16 150 mg/m2 IV en 2 horas. (Semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24).
• Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis, días 1 a 5 (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24).
• Mercaptopurina 50 mg/m2 /día VO. Todos los días desde la semana 7 a la 24.
Este tratamiento debe acompañarse de profilaxis para Pneumocystis carinii.
Tratamiento de rescate
Actualmente se preconiza para estos casos el transplante de médula ósea alogénico siempre
que se disponga de un donante familiar HLA compatible.
Recientemente se obtienen experiencias positivas con el uso de la 2-cloro-deoxiadenosina (2-
Cda) (5 mg/m2 / día x 5 días) por su clara toxicidad para los monocitos. A otros niveles es
neurotóxico y mielotóxico aunque dosis dependiente. Precisa profilaxis para el Pneumocystis
carinii.
Bibliografía
1. Estrach.: Histiocitosis malignas. En: Histiocitosis Ed. J. Ferrando de Monografías de Derma-
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