Función barrera intestinal y su implicación en enfermedades digestivas

Vista previa del material en texto

1130-0108/2015/107/11/686-696
Revista española de enfeRmedades digestivas
CopyRight © 2015 aRán ediCiones, s. l.
Rev esp enfeRm dig (Madrid)
Vol. 107, N.º 11, pp. 686-696, 2015
REVISIÓN
Función barrera intestinal y su implicación en enfermedades digestivas
Eloísa Salvo-Romero1, Carmen Alonso-Cotoner1,2, Cristina Pardo-Camacho1, Maite Casado-Bedmar1 y María Vicario1,2
1Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroenterología. Unidad de Fisiología y Fisiopatología Digestiva. Vall d’Hebron Institut de Recerca. Servicio de Aparato 
Digestivo. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. 2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades 
Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)
ABREVIATURAS
EII, enfermedad inflamatoria intestinal; GALT, gut-
associated lymphoid tissue; IFN-γ, interferón γ; Ig, inmu-
noglobulina; IL, interleuquina; JAM, junctional adhesion 
molecules; MLCK, myosin light-chain kinase; NOD, 
nucleotide-binding oligomerization domain receptors; 
PAMPs, pathogen-associated molecular paterns; PRRs, 
pattern recognition receptors; SII, síndrome del intestino 
irritable; SNC, Sistema nervioso central; SNE, Sistema 
nervioso entérico; TGF-β, transforming growth factor-β; 
Th, células T helper; TLR, toll-like receptor; TNF-α, 
tumor necrosis factor α; UA: unión adherente; UE, unión 
estrecha; VIP: vasoactive intestinal peptide; ZO: Zonula 
occludens.
RESUMEN
La superficie de la mucosa del tracto gastrointestinal está 
revestida de células epiteliales que establecen una barrera efectiva, 
mediante uniones intercelulares, entre el medio interno y el medio 
externo, impidiendo el paso de sustancias potencialmente nocivas. 
Sin embargo las células epiteliales también son responsables de 
la absorción de nutrientes y electrolitos, por lo que se requiere 
una barrera semipermeable que permita el paso selectivo a ciertas 
sustancias, mientras que evite el acceso a otras. Para ello, el 
intestino ha desarrollado la “función barrera intestinal”, un sistema 
defensivo compuesto por diferentes elementos, tanto extracelulares 
como celulares, que actúan de forma coordinada para impedir el 
paso de antígenos, toxinas y productos microbianos y, a la vez, 
mantiene el correcto desarrollo de la barrera epitelial, el sistema 
inmunitario y la adquisición de tolerancia hacia los antígenos de la 
dieta y la microbiota intestinal. La alteración de los mecanismos que 
componen la función barrera favorece el desarrollo de respuestas 
inmunitarias exageradas, y, aunque se desconoce su implicación 
exacta, la alteración de la función barrera intestinal se ha asociado 
al desarrollo de enfermedades inflamatorias en el tracto digestivo. 
En esta revisión se detallan los diferentes elementos que componen 
la función barrera intestinal y las alteraciones moleculares y celulares 
más características descritas en enfermedades digestivas asociadas 
a la disfunción de este mecanismo de defensa.
Palabras clave: Barrera intestinal. Uniones estrechas. Sistema 
inmunitario intestinal.
INTRODUCCIÓN
El cuerpo humano está expuesto diariamente a sustan-
cias potencialmente nocivas y agentes infecciosos que 
amenazan el equilibrio entre salud y enfermedad. Una de 
las regiones que mayor carga antigénica recibe es el tracto 
gastrointestinal, por el tipo de función que desempeña y 
por presentar la mayor superficie en contacto con el exte-
rior, con un área aproximada de 250 m2 (1). Para asegurar 
la homeostasis interna, el tracto gastrointestinal desarro-
lla la función digestiva mediante la digestión y absorción 
de los nutrientes, el transporte de agua y electrolitos y la 
secreción de agua y proteínas a la luz intestinal. Además, 
es necesaria una función defensiva que impida el paso de 
sustancias potencialmente nocivas, como microorganismos 
patógenos, antígenos o factores proinflamatorios, desde la 
luz intestinal hacia el medio interno y que permita, al mis-
mo tiempo, el paso selectivo de sustancias que favorecen 
el desarrollo del sistema inmunitario intestinal y la toleran-
cia inmunológica (2). De hecho, la mucosa intestinal está 
especialmente adaptada para la colonización por bacterias 
comensales que participan en los procesos digestivos e 
influyen decisivamente en el desarrollo y la función del 
sistema inmunitario intestinal (3). Estas dos funciones, 
digestiva y defensiva, son llevadas a cabo gracias a la 
Salvo-Romero E, Alonso-Cotoner C, Pardo-Camacho C, Casado-Bedmar M, 
Vicario M. Función barrera intestinal y su implicación en enfermedades diges-
tivas. Rev Esp Enferm Dig 2015;107:686-696.
Recibido: 14-05-2015
Aceptado: 25-05-2015
Correspondencia: María Vicario. Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroente-
rología. Unidad de Fisiología y Fisiopatología Digestiva. Vall d’Hebron Ins-
titut de Recerca. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Paseo Vall d’Hebron, 
119-129. 08035 Barcelona
e-mail: maria.vicario@vhir.org 
Financiación: Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos 
III, Subdirección General de Investigación Sanitaria, Ministerio de Economía 
y Competitividad: FI12/00254 (ES-R); PI12/00314 (CA); CP10/00502 & 
PI13/00935 (MV); Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfer-
medades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd): CB06/04/0021 (CA, MV).
Vol. 107, N.º 11, 2015 FUNCIÓN BARRERA INTESTINAL Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 687
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
peculiar anatomía de la mucosa intestinal y, en particular, 
de la denominada “función barrera intestinal” en la que 
confluyen diferentes mecanismos, inmunológicos y no 
inmunológicos, que actúan de forma coordinada para ase-
gurar su correcto funcionamiento (4). La alteración en los 
mecanismos de defensa que componen esta función barrera 
favorece el paso de sustancias luminales al medio interno, 
que en condiciones normales serían excluidas, dando lugar 
al desarrollo de respuestas inmunitarias exageradas que, 
a su vez, pueden amplificar la disfunción de la barrera y 
perpetuar el proceso inflamatorio. Aunque se desconoce 
su implicación exacta, la alteración de la función barrera 
intestinal se ha asociado al desarrollo de enfermedades 
inflamatorias en el tracto digestivo (celiaquía, enfermedad 
inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable), 
pero también a otras patologías extradigestivas como la 
esquizofrenia, la diabetes o la sepsis, entre otras (5,6). Este 
artículo describe los elementos que componen la función 
barrera intestinal en condiciones de homeostasis, así como 
en patologías gastrointestinales asociadas a su disfunción.
ANATOMÍA DE LA BARRERA INTESTINAL
Los elementos que componen la barrera intestinal se 
clasifican en diferentes niveles de protección, los cuales, 
en función de su naturaleza y su localización anatómica, 
se agrupan en elementos extracelulares y celulares (Fig. 1).
Elementos extracelulares
La primera línea de defensa del tracto gastrointestinal se 
encuentra en la propia luz intestinal, donde los microorga-
nismos y antígenos son degradados de manera inespecífica 
por acción del pH, las secreciones gástricas, pancreáticas y 
Fig. 1. Anatomía y componentes de la barrera intestinal. La mucosa intestinal se compone de una monocapa de células epiteliales columnares polarizadas, 
así como de la región subepitelial que contiene la lamina propria, el sistema nervioso entérico, el tejido conectivo y las capas musculares. En el epitelio 
están presentes los enterocitos, las células de Goblet, que sintetizan y liberan mucina, las células de Paneth, que sintetizan péptidos antimicrobianos, 
las células enterocromafines, que producen hormonas y otras sustancias, y las células madre intestinales. Por encima de la barrera epitelial se encuentra 
la capa de moco no agitada, que contiene glicocálix, y a continuación la capa de moco agitada, que contiene la microbiota, IgA secretora, mucinas y 
péptidos antimicrobianos. Los linfocitos intraepiteliales se encuentran por encima de la membrana basal, subyacentes a la unión estrecha.La lamina 
propria contiene el tejido linfoide difuso compuesto de macrófagos, células dendríticas, células plasmáticas, linfocitos de la lamina propria y, en algunos 
casos, neutrófilos, y el tejido linfoide organizado, compuesto de estructuras linfoides como la placa de Peyer, que contiene células M, células dendríticas 
y linfocitos (SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico; SI: sistema inmunitario; CEI: célula epitelial intestinal; CMI: célula madre 
intestinal; Cel. EC: célula enterocromafín; IgAs: IgA secretora).
688 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev esp enfeRm Dig (maDRiD)
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
biliares. Las enzimas digestivas, principalmente proteasas, 
lipasas, amilasas y nucleasas, ejercen una acción tóxica 
sobre los microorganismos a través de la destrucción de la 
pared celular (7), consiguiendo eliminar en un primer paso 
una gran parte de los microorganismos procedentes de la 
dieta. Recubriendo el epitelio intestinal se encuentra un 
microclima consistente en una capa de moco, agua y gli-
cocálix de aproximadamente unas 100 micras de espesor, 
secretado fundamentalmente por las células caliciformes o 
células de Goblet con propiedades hidrófobas y tensoacti-
vas, que previene la adhesión de las bacterias entéricas al 
epitelio intestinal (8). Dentro de la propia capa mucosa se 
puede diferenciar una capa más externa (capa de moco agi-
tada), que contribuye a la retención de secreciones muco-
sas ricas en péptidos antibacterianos y previene la adhesión 
a la mucosa y la invasión transepitelial posterior por parte 
de microorganismos (9,10). Esta capa contiene inmunoglo-
bulina A secretora (IgAs) (11) sintetizada por células plas-
máticas de la lamina propria y productos antimicrobianos 
secretados por las células de Paneth, como fosfolípidos, 
mucinas cargadas negativamente y péptidos con activi-
dad frente a bacterias, levaduras, hongos, virus e incluso 
células tumorales, como los péptidos trébol (trefoil factor 
family, TFF), catelicidinas, ribonucleasas y defensinas (9). 
Los péptidos antimicrobianos provocan la lisis bacteriana 
mediante la formación de poros en la membrana, aunque 
también algunos de estos péptidos, como por ejemplo las 
criptidinas 2 y 3, son capaces de inducir un aumento en la 
secreción de agua en la luz intestinal, arrastrando las bacte-
rias presentes en la superficie epitelial (12,13) (Fig. 2). Las 
defensinas también participan en la modulación de la com-
posición de la microbiota y, por lo tanto, en la conforma-
ción de la respuesta inmunitaria adaptativa (14). Adherida 
al epitelio se encuentra la capa de moco no agitada, más 
densa, llamada también glicocálix, que facilita la absorción 
de nutrientes, mantiene la hidratación epitelial y protege 
el revestimiento epitelial de las fuerzas de cizallamiento 
luminales y de las enzimas digestivas (15). El glicocálix 
también participa en la renovación y diferenciación epi-
telial, así como en el mantenimiento de la tolerancia oral, 
limitando la inmunogenicidad de los antígenos intestinales 
mediante la producción de señales tolerogénicas (16). Por 
otra parte, la secreción de cloro y agua a la luz intestinal, 
llevada a cabo principalmente por los enterocitos, impide 
la colonización bacteriana y ralentiza la translocación de 
antígenos a la lamina propria ya que ejerce un efecto de 
dilución sobre el contenido intestinal (17). Finalmente, el 
peristaltismo, ejercido por las capas musculares del intes-
Fig. 2. Representación de las uniones intercelulares. A. Los enterocitos son las células más abundantes del epitelio intestinal. Principalmente, se encargan 
de la absorción de nutrientes y la secreción de agua y cloro al lumen intestinal. Las sustancias que se encuentran en la luz intestinal pueden atravesar el 
epitelio a través de la ruta transcelular, o entre las células a través de la ruta paracelular. Los complejos de unión intercelulares, compuesto por uniones 
estrechas, uniones adherentes, uniones comunicantes y desmosomas, son estructuras dinámicas que restringen el paso de macromoléculas de más de 
50 Å. La integridad y la estructura de la célula epitelial es modulada en gran parte por el citoesqueleto, principalmente por actina, miosina y filamentos 
intermedios. Las células se adhieren a la membrana basal a través de los hemidesmosomas. Se indica en detalle el complejo de unión apical: las uniones 
estrechas se componen principalmente de caludinas, ocludinas y proteínas JAM, las cuales se asocian a las zonula ocludens que conectan con el 
citoesqueleto. Las uniones adherentes se componen de caderinas, como la E-caderina, la cual se une a las cateninas (α y β cateninas) que conectan con 
el citoesqueleto. Los desmosomas están compuestos principalmente por desmocolina y desmogleína, las cuales interaccionan con la desmoplaquina 
que está conectada a los filamentos intermedios. B. Imagen de microscopia electrónica de transmisión correspondiente al complejo de unión apical de 
enterocitos del intestino humano (UE: unión estrecha; UA: unión adherente; D: desmosoma).
Vol. 107, N.º 11, 2015 FUNCIÓN BARRERA INTESTINAL Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 689
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
tino, evacúa el contenido luminal, disminuyendo su tiempo 
de permanencia, y por lo tanto, el de posibles sustancias 
tóxicas/patógenas presentes en la luz del intestino.
ELEMENTOS CELULARES
Los elementos celulares actúan de forma específica o 
inespecífica. En la parte más externa se encuentra la flora 
intestinal o microbiota, componente esencial de la barrera 
intestinal que influye en el metabolismo, la proliferación 
y el mantenimiento de la barrera epitelial (18). La flora 
comensal, además, limita la colonización por parte de 
agentes patógenos compitiendo por los nutrientes y por el 
nicho ecológico, modificando el pH y produciendo sustan-
cias antimicrobianas que permiten la comunicación entre 
especies y la optimización de la cantidad de microorga-
nismos beneficiosos (18). La microbiota intestinal ofrece 
otras funciones cruciales para el huésped, como la adqui-
sición de nutrientes y la regulación de la energía (19), e 
influye en procesos tales como la respuesta inflamatoria, 
la reparación epitelial y la angiogénesis (20). El epitelio 
intestinal está compuesto por una monocapa de células 
epiteliales especializadas y polarizadas que se renueva 
continuamente cada 3 a 5 días. Las células madre epitelia-
les intestinales pluripotentes residen en la base de las crip-
tas (criptas de Lieberkuhn) y generan células que migran 
hacia la punta de la vellosidad donde tiene lugar la dife-
renciación final (21). Aunque la mayoría de las células que 
forman la monocapa son enterocitos (alrededor del 80%), 
la diversidad de funciones que el epitelio intestinal lleva 
a cabo se pone de manifiesto por la presencia de otros 
tipos celulares especializadas en la secreción de moco 
(células de Goblet), de defensinas (células de Paneth), de 
hormonas y neuropéptidos (células enterocromafines) y 
células especializadas en la captación de antígenos de la 
luz intestinal, situadas en la superficie de agregados linfoi-
des (células M) (22). Los enterocitos son elementos clave 
del revestimiento epitelial, adaptados para desarrollar la 
función digestiva, metabólica y el mantenimiento de la 
integridad física de la barrera. También intervienen en el 
desarrollo de la actividad inmunológica ya que expresan 
receptores implicados en la respuesta inmunitaria innata 
(23), actúan como células presentadoras de antígeno no 
profesionales y liberan varias citocinas y quimiocinas, 
como la linfopoyetina estromal tímica, el factor de creci-
miento transformante-β 1 (transforming growth factor β1, 
TGF-β1) (24), interleuquina (IL) 25 (25), el factor esti-
mulador de la proliferación de células B (a proliferation 
inducing ligand, APRIL) y el factor activador de células 
B (B cell activating factor, BAFF) (26,27), participando 
en el reclutamiento y la activación deleucocitos y en la 
regulación de la respuesta inmunitaria local. En la región 
subepitelial se encuentra la lamina propria, que alberga 
células del sistema inmunitario, sistema nervioso entérico 
y tejido conectivo. Las células inmunitarias del tracto gas-
trointesitnal conforman el denominado tejido linfoide aso-
ciado al intestino (gut-associated lymphoid tissue, GALT), 
que se divide en dos compartimentos: GALT organizado, 
inductor de la respuesta inmunitaria y GALT difuso, efec-
tor de la respuesta inmunitaria. El GALT organizado está 
compuesto de estructuras linfoides, principalmente folícu-
los linfoides, placas de Peyer y ganglios mesentéricos (28). 
El epitelio que cubre las placas de Peyer contiene células 
M, otro tipo de célula epitelial especializada que desem-
peña un papel en la monitorización de la luz intestinal y 
en el mantenimiento de la función barrera intestinal ya 
que sus características físicas únicas, como la formación 
de micropliegues o la reducida capa de moco, facilitan 
la captura de antígenos y microorganismos luminales y 
su presentación a las células inmunitarias subyacentes 
(29,30). Por su parte, el GALT difuso se compone de dos 
poblaciones de leucocitos distribuidos a ambos lados de la 
membrana basal. Los linfocitos intraepiteliales, mayorita-
riamente células T CD8+, se encuentran entre las células 
epiteliales, por encima de la membrana basal, cuya función 
principal es supervisar y responder frente a las bacterias 
y otros antígenos luminales. Los linfocitos de la lamina 
propria residen junto a otros tipos leucocitarios, tales como 
eosinófilos, células dendríticas, mastocitos y macrófagos, 
principalmente. Estos linfocitos constituyen una pobla-
ción heterogénea, siendo aproximadamente el 50% células 
plasmáticas y el 30% linfocitos T, que a su vez se pueden 
subdividir en distintos tipos según el patrón de citoquinas 
secretado (31). El tejido conectivo es el tejido adyacente 
al epitelio, en el que residen células inmunitarias, neu-
ronas, vasos sanguíneos y fibroblastos. Los fibroblastos 
mantienen la matriz extracelular, principalmente mediante 
la secreción de colágeno y metaloproteinasas, y ejercen un 
papel fundamental en la proliferación del epitelio intestinal 
gracias a la producción del factor de crecimiento de hepa-
tocitos (32), contribuyendo activamente al mantenimiento 
de la función barrera intestinal.
Por último, el sistema nervioso central (SNC) y el sis-
tema nervioso entérico (SNE), coordinan las funciones 
digestivas y el mantenimiento de la homeostasis intestinal 
directamente a través de la liberación de neurotransmisores 
e, indirectamente, a través de la interacción neuro-inmuno-
lógica. El SNE está organizado en una red interconectada 
de neuronas y células gliales que se agrupan en los gan-
glios situados en dos grandes plexos: el plexo mientérico 
(de Auerbach) y el plexo submucoso (de Meissner). El 
SNE está en estrecho contacto con las células epiteliales 
intestinales y las células neuroendocrinas, modula la res-
puesta inflamatoria y colabora con el sistema inmunoló-
gico en la respuesta a patógenos. El SNE se compone de 
neuronas sensoriales, interneuronas y neuronas motoras, 
que controlan el peristaltismo, los cambios locales en el 
flujo de sangre y la secreción de agua y electrolitos (33). 
También contiene células gliales entéricas, que forman 
una gran red en todas las capas del tracto gastrointestinal 
y sirven como intermediarios en el procesamiento de la 
690 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev esp enfeRm Dig (maDRiD)
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
neurotransmisión y la información entérica (34). La par-
ticipación del SNE en la función barrera es fundamental 
gracias al control de la actividad motora y secretora así 
como en la microcirculación y la actividad inmunológica, 
lo que le permite participar en el control de la homeostasis 
intestinal. Esta comunicación se lleva a cabo a través de 
mediadores químicos, tales como neuropéptidos, neurohor-
monas, neurotransmisores, citocinas, quimiocinas, factores 
de crecimiento y otras moléculas reguladoras (35).
EL EPITELIO INTESTINAL
Las células epiteliales forman una monocapa continua 
polarizada, donde las membranas de las células individua-
les están conectadas entre sí y unidas a la membrana basal 
mediante complejos proteicos que proporcionan al epitelio 
la integridad estructural y la actividad celular necesarias 
para llevar a cabo sus funciones específicas. Estas unio-
nes intercelulares se clasifican en tres grupos funcionales: 
uniones estrechas, uniones de anclaje y uniones comuni-
cantes.
Uniones estrechas
El paso de moléculas pequeñas solubles en agua a través 
del epitelio se realiza a través de las uniones estrechas que 
sellan los espacios entre las células epiteliales. Las uniones 
estrechas (UE) son las uniones intercelulares más apicales 
y su función es primordial en el mantenimiento de la barre-
ra y de la polaridad epitelial, limitando la difusión de iones 
y la translocación de antígenos luminales (microorganis-
mos y sus toxinas) desde la región apical hacia la región 
basolateral de las membranas que limita (36,37). Se com-
ponen de complejos multiproteicos constituidos por cuatro 
familias de proteínas transmembrana: ocludina, claudinas, 
moléculas de adhesión (junctional adhesion molecules, 
JAM) y tricelulina (Fig. 2), y se expresan predominante-
mente en células epiteliales y endoteliales, aunque también 
se encuentra en astrocitos, neuronas, macrófagos, células 
dendríticas y/o leucocitos (38,39).
– La ocludina participa en el ensamblaje y desensam-
blaje de las UE y su localización en la membrana está 
regulada por la fosforilación de los residuos específi-
cos de Ser, Thr y Tyr. La ocludina altamente fosforila-
da en estos residuos está situada en las UE, mientras 
que la desfosforilada se encuentra redistribuida en el 
citoplasma, por lo que la alteración en el patrón de 
fosforilación de esta proteína puede llevar a la deses-
tabilización de las UE e incrementar la permeabilidad 
paracelular (40,41).
– Las claudinas son el principal factor que determi-
na la función de barrera de las UE, controlando el 
paso de iones a través del espacio paracelular (42) 
y también están reguladas mediante la fosforilación 
específica en residuos de Ser y Thr. Estas proteínas 
forman canales con propiedades biofísicas similares 
a los canales iónicos, que permiten el paso preferente 
de ciertos iones (42). Las composición de claudinas 
varía considerablemente entre los segmentos intesti-
nales debido a su función fisiológica específica, mos-
trando una disminución general de la permeabilidad 
en las regiones distales del tracto gastrointestinal 
(43). 
– Las JAM son una subfamilia de inmunoglobulinas 
expresadas por células epiteliales y endoteliales, así 
como por leucocitos y plaquetas. Las proteínas JAM 
de las UE epiteliales son JAM-A, JAM-C, CAR, 
ESAM y JAM4, las cuales se asocian lateralmente 
a otras proteínas en los contactos intercelulares para 
facilitar el ensamblaje y la formación de UE funcio-
nales y polarizadas (44) (44). Las JAM están impli-
cadas en la regulación de la permeabilidad intestinal 
y en la inflamación (45).
– La tricelulina se localiza en los contactos interce-
lulares entre tres células adyacentes, facilitando la 
estabilidad y la formación de la barrera epitelial, 
sellando específicamente las láminas de células epi-
teliales frente el paso de macromoléculas, sin afectar 
significativamente la permeabilidad de iones (46,47).
Las proteínas transmembrana de las UE, claudinas, 
ocludina, y las JAM, están vinculadas a las fibras de acto-
miosina del citoesqueleto por miembros de la familia de 
proteínas adaptadoras zonula occludens (ZO)-1, ZO-2 y 
ZO-3. Estas proteínas desempeñan un papel fundamental 
en la permeabilidad celular, así como en la regulación de la 
adhesión, en la formación y estabilización de las UE y en 
la transmisión de señales desde las uniones intercelulares 
hacia el interiorde la célula para la regulación de procesos 
celulares como la migración celular (48).
Uniones de anclaje
Las uniones de anclaje conectan el citoesqueleto de cada 
célula con los de células vecinas o a la matriz extracelular, 
lo que les permite constituirse como unidades estructurales 
resistentes.
– Las uniones adherentes regulan la adhesión entre 
células adyacentes mediante receptores de adhesión 
transmembrana y sus proteínas reguladoras asocia-
das a la actina. Esta unión del citoesqueleto de actina 
de ambas células se realiza a través de moléculas de 
adhesión transmembrana de la superfamilia de las 
cadherinas y cateninas y de complejos proteicos aso-
ciados a estas, que conectan con el citoesqueleto. Son 
necesarias para el ensamblaje y mantenimiento de las 
UE y varias proteínas reguladoras pueden afectar este 
componente estructural, como factores de crecimien-
to (EGFR) y proteínas reguladoras de la actina (Rho, 
GTPasas, miosina).
Vol. 107, N.º 11, 2015 FUNCIÓN BARRERA INTESTINAL Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 691
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
– Los desmosomas, compuestos principalmente por 
desmogleína, desmocolina y desmoplaquina, son 
uniones intercelulares que proporcionan una fuerte 
adhesión entre las células, aunque son estructuras 
dinámicas cuya adhesividad puede cambiar entre 
estados de alta o baja afinidad durante procesos como 
el desarrollo embrionario y la curación de heridas. 
Debido a que también vinculan intracelularmente a 
los filamentos intermedios del citoesqueleto de las 
células vecinas, forman una red transcelular que con-
fiere resistencia mecánica a los tejidos y permite que 
las células mantengan su morfología. Además, son 
centros de señalización y participan en varios proce-
sos celulares como la diferenciación, la proliferación 
y la morfogénesis (50).
Uniones comunicantes
Las uniones comunicantes (GAP junction) permiten la 
comunicación entre los citoplasmas de las células vecinas 
a través de la formación de un canal que atraviesa las mem-
branas. Están formados por 6 proteínas transmembrana 
llamadas conexinas, que median el intercambio recíproco 
de iones y moléculas pequeñas de menos de 1 KDa. Las 
conexinas están consideradas también por tener un papel 
crucial en el desarrollo, crecimiento y diferenciación de 
las células epiteliales, además de estar asociadas a las UE 
y a las uniones adherentes (51), por lo que desarrollan un 
papel relevante en el mantenimiento de la función barrera.
ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO 
INTESTINAL 
La barrera epitelial, la secreción de agua y sustancias 
antimicrobianas y la motilidad intestinal, principalmente, 
restringen el paso de antígenos y microorganismos desde 
la luz intestinal hacia el medio interno. Sin embargo, estos 
mecanismos inespecíficos no siempre son suficientes y 
es necesario un sistema de vigilancia, llevado a cabo por 
el sistema inmunitario, que permita una respuesta rápida 
y coordinada. Así, el sistema inmunitario, a la vez que 
adquiere tolerancia frente antígenos inocuos, como los 
procedentes de la dieta o la microbiota comensal, actúa 
frente agentes nocivos, encontrándose, por lo tanto, en 
un estado de activación constante denominado “inflama-
ción fisiológica” (52). La primera respuesta inmunitaria 
que se activa es inespecífica y la lleva a cabo el sistema 
inmunitario innato, que está ampliamente representado 
en el tracto gastrointestinal por las propias células epite-
liales, células dendríticas, macrófagos y células natural 
killer (NK). Estas células reconocen patrones asociados 
a patógenos (pathogen-associated molecular patterns, 
PAMPs) de componentes específicos de bacterias, hon-
gos y virus, entre los cuales se encuentran los recepto-
res de reconocimiento de patrones (pattern recognition 
receptors, PRRs) como los tipo Toll (toll-like receptor, 
TLR) y los receptores dominio de oligomerización de 
unión a nucleótido (nucleotide-binding oligomerization 
domain receptors, NOD), entre otros. Estos receptores tie-
nen una función dual y, gracias a la naturaleza polarizada 
del epitelio intestinal, permiten su segregación anatómica 
y, tanto in vitro como en modelos in vivo, demuestran la 
capacidad de respuesta diferencial de las células epite-
liales entre la estimulación por la parte apical frente a 
la estimulación basolateral (53,54). Así, en condiciones 
normales, la activación apical de los PRRs por parte de 
las bacterias comensales ayuda a la secreción de sustan-
cias antibacterianas y a mantener cierta tolerancia a la 
inflamación (55). Cuando existe una alteración estructural 
en la barrera epitelial, las bacterias pueden penetrar y es 
necesaria una respuesta proinflamatoria que se da a tra-
vés de la activación de los PRRS de la parte basolateral 
y a través de la activación de los PRRs de las células del 
sistema inmunitario innato (56). Por su parte, las célu-
las dendríticas continuamente detectan bacterias y otros 
antígenos que internalizan en fagosomas y procesan para 
su presentación mediante el complejo principal de histo-
compatibilidad tipo II. Estas determinarán el desarrollo 
de respuestas inmunitarias tanto celulares como humo-
rales por parte del sistema inmunitario adaptativo (57). 
Por lo tanto, deben diferenciar entre las señales derivadas 
de microorganismos patógenos o comensales y antígenos 
inocuos, para la generación de una respuesta inflamatoria 
local adecuada (58). Se cree que los PAMPs de microor-
ganismos simbióticos tienen una menor afinidad por los 
PRRs que los microorganismos patógenos, o bien, que es 
necesaria la confluencia de otra señal patógena, como por 
ejemplo toxinas para desencadenar la respuesta inmunita-
ria (59). El sistema inmunitario innato está formado por 
varias subpoblaciones celulares y su activación depende 
de las citoquinas presentes en el ambiente. Sin embargo, 
existen subpoblaciones específicas, como las NKT inna-
tas, que responden a glicolípidos tales como los lípidos 
intracelulares de los enterocitos apoptóticos liberados 
durante la inflamación, glicolípidos dietéticos modifica-
dos por las enzimas no fisiológicas y glicolípidos de las 
bacterias presentes en la luz intestinal (60).
El sistema inmunitario adaptativo incluye los linfoci-
tos T y B e induce una respuesta específica y de memoria 
frente a ciertos antígenos. En condiciones homeostáticas, 
la diversidad de la comunidad bacteriana se mantiene en 
un determinado equilibrio por mecanismos complejos que 
implican la producción de diversos repertorios de IgAs, 
que son seleccionadas en los centros germinales por antí-
genos y células T. Estas células B IgA+ se diferencian a 
células plasmáticas que producen gran cantidad de IgA 
que, cuando se secreta a la luz intestinal, recubre las bac-
terias para controlar su expansión o invasión más allá del 
epitelio (61). Las células T CD4+ o Th (T helper) se distri-
buyen en la lamina propria y los folículos linfoides de los 
692 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev esp enfeRm Dig (maDRiD)
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
intestinos delgado y grueso, y tanto las células efectoras 
Th1 como las Th17, se encuentran en el intestino en con-
diciones homeostáticas (62). Sus propiedades pro-infla-
matorias son normalmente contrarrestadas por las células 
T reguladoras (Treg) que expresan Foxp3, ayudando al 
mantenimiento de una inflamación fisiológica controlada. 
En respuesta a diferentes señales y estímulos, el sistema 
inmunitario adaptativo desarrollará un tipo de respuesta u 
otra. Los linfocitos encargados de dirigir estas respuestas 
se clasifican en diferentes tipos, dependiendo del perfil de 
citoquinas resultante, dando lugar a: Th1, Th2, Th17, Th25 
y/o Treg (63). 
PERMEABILIDAD INTESTINAL
La permeabilidad intestinal se puede definir como la 
capacidad de la superficie de la mucosa a ser penetrada 
por las sustancias específicas. El paso de los nutrientes y 
la absorción de agua e iones se realiza a través del epitelio 
intestinal gracias a procesosde transporte activo (mediante 
transportadores) o pasivos (mediante difusión) de la luz 
intestinal al interior de la mucosa, desde donde pueden 
acceder al torrente circulatorio. Los enterocitos presentan 
una elevada actividad transportadora gracias a que poseen 
canales iónicos, transportadores y bombas en las membra-
nas apical y basolateral. El transporte neto es el resultado 
del balance entre la absorción y la secreción. Este trans-
porte se lleva a cabo de forma selectiva mediante dos vías 
principales: la vía paracelular y la vía transcelular (Fig. 2). 
– La vía paracelular permite el 85% del total del flujo 
pasivo transepitelial de moléculas a través del espacio 
entre dos células epiteliales adyacentes y está regula-
do por las uniones estrechas, que presentan poros de 
diferente tamaño, limitando la entrada de partículas. 
Esta vía constituye una barrera efectiva para el paso 
de antígenos luminales y es determinante en el esta-
blecimiento de la permeabilidad intestinal (64).
– La vía transcelular permite el transporte de solutos 
a través de la membrana del enterocito. Existen dife-
rentes mecanismos que median el paso de moléculas 
por la ruta transcelular. Los compuestos lipofílicos e 
hidrofílicos de pequeño tamaño difunden, por trans-
porte pasivo, a través de la bicapa lipídica de la mem-
brana de los enterocitos. Además, la permeabilidad 
epitelial viene condicionada por el transporte activo, 
mediado por transportadores y diferentes mecanis-
mos de endocitosis, transcitosis y exocitosis para 
iones, aminoácidos o determinados antígenos. Las 
sustancias de gran tamaño, como proteínas y produc-
tos bacterianos, son captadas por las células mediante 
endocitosis y son transportadas activamente mediante 
el proceso de transcitosis vectorial, a través del cito-
plasma, para su posterior procesamiento y presenta-
ción, como parte de la respuesta inmunológica intes-
tinal (65). Las bacterias, los virus y otras partículas 
aprovechan estos mecanismos de entrada al huésped, 
mediante de endocitosis o fagocitosis, implicando la 
unión de moléculas a la membrana celular a través 
de receptores (66).
Regulación de la permeabilidad intestinal 
La barrera intestinal no es un elemento estático, sino que 
se encuentra regulada por diversos estímulos fisiológicos, 
farmacológicos y patológicos. La permeabilidad a partí-
culas dependerá de su tamaño, su carga y su naturaleza. 
Aunque la permeabilidad varía entre regiones proximales 
y distales, así como entre las criptas y las vellosidades, 
los mecanismos moleculares que regulan el paso de 
sustancias a través del epitelio son similares a lo largo de 
todo el intestino e incluyen la interacción de proteínas de 
las uniones intercelulares, el citoesqueleto de actina y los 
procesos de endocitosis y de señalización intracelular. Los 
cambios rápidos en la permeabilidad se realizan a través 
del citoesqueleto y están regulados por la fosforilación de 
la cadena ligera de la miosina (myosin light chain kinase, 
MLCK) y por la endocitosis de proteínas de las UE (6,67). 
Los cambios más duraderos implican la regulación en la 
expresión de las proteínas de las UE, la apoptosis de las 
células epiteliales y la aparición de alteraciones estructu-
rales en el epitelio (68,69). 
El control de la barrera resulta de la interacción entre la 
microbiota, las células epiteliales, el sistema inmunitario 
y el SNE. Así, por ejemplo, en condiciones homeostáticas, 
la activación apical de los PRRs por parte de las bacte-
rias comensales también promueve la proliferación y la 
supervivencia de las células epiteliales (70). El sistema 
inmunitario, por medio de diversas citoquinas como por 
ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (tumor necro-
sis factor alpha, TNF-α), y el interferón gamma (IFN-γ), 
IL-8 o IL-10, también regula la barrera intestinal a través 
de reordenamientos en las UE (71). Un perfil citoquíni-
co aumentado o inapropiado causa un incremento en la 
permeabilidad (72,73). Por otra parte, las neuronas enté-
ricas tienen un papel en el control de la permeabilidad 
paracelular y en la proliferación de las células epiteliales. 
Por ejemplo, la liberación del péptido vasoactivo intesti-
nal (vasoactive intestinal peptide, VIP) por las neuronas 
entéricas inhibe la proliferación de las células epiteliales y 
mantiene la integridad de la barrera epitelial, a través de la 
inducción de la expresión de ZO-1 (74). Las células gliales 
del SNE parecen regular también la función barrera intesti-
nal mediante la liberación de S-nitrosoglutatión, que regula 
la expresión de las proteínas de UE (75). La actividad del 
nervio vago también puede modular esta función defensiva 
a través de la liberación de neuropéptidos como la acetilco-
lina y el VIP. Por otra parte, las células del sistema inmuni-
tario innato expresan una amplia gama de receptores para 
neuropéptidos y la interacción directa y bidireccional entre 
los nervios y células como los mastocitos y los eosinófilos, 
Vol. 107, N.º 11, 2015 FUNCIÓN BARRERA INTESTINAL Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 693
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
modula la permeabilidad intestinal, tanto en condiciones 
homeostáticas como en condiciones patológicas.
DISFUNCIÓN DE LA BARRERA INTESTINAL 
EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 
La barrera intestinal es un sistema dinámico en el que 
intervienen diferentes factores y el aumento del paso de 
sustancias por incremento de la permeabilidad no impli-
ca necesariamente su disfunción. La progresión desde el 
aumento de la permeabilidad intestinal hasta la aparición 
de la enfermedad implica un desequilibrio de los diversos 
factores que mantienen la función barrera, siendo el sistema 
inmunitario el principal candidato a ejercer un mayor efecto 
sobre esta, dada la asociación entre inflamación y disfun-
ción de la barrera en diferentes enfermedades digestivas. 
En condiciones normales, el aumento de la permeabilidad 
es insuficiente para causar enfermedad intestinal ya que 
la barrera epitelial tiene la capacidad de restablecerse una 
vez ha cesado el estímulo inductor. No obstante, en ciertas 
condiciones patológicas, esta capacidad de autorregulación 
se puede perder y contribuir al incremento de la permeabi-
lidad, facilitando la inflamación intestinal crónica (Tabla I).
Aunque se desconoce la etiología de la enfermedad 
inflamatoria intestinal (EII), los pacientes presentan mayor 
permeabilidad intestinal que los sujetos sanos. Se ha iden-
tificado que ello es debido a alteraciones estructurales en 
las proteínas de las UE, principalmente a la reducción en 
la expresión de claudina-3, 4, 5 y 8 y de ocludina, así como 
una mayor expresión de claudina-2 y de la fosforilación de 
la MLCK, lo que facilita la contracción del citoesqueleto 
(68,76,78). Sin embargo, estas alteraciones en las uniones 
celulares en la EII activa no se detectan en los pacientes con 
EII en remisión (76), lo cual sugiere que la alteración en 
las UE es una consecuencia de la enfermedad. La respuesta 
inflamatoria exagerada sería, presumiblemente, la causante 
de estas alteraciones, dado el aumento de IFN-γ y TNF-α 
en estos pacientes (78) y el efecto que estas citoquinas pre-
sentan sobre la barrera epitelial in vitro (79). Por lo tanto, 
la conjunción de factores, genéticos, medioambientales y 
defectos en la función barrera, es la que finalmente predis-
pone al individuo a una respuesta inmunológica anómala 
y a una mayor susceptibilidad para desarrollar inflamación 
intestinal. De hecho, se ha relacionado la aparición de la EII 
con la presencia de proteínas mutadas como la proteína-1 
ligadora de la caja X (X-box binding protein 1, XBP1), o 
mutaciones en el gen NOD-2 relacionado con la menor pro-
ducción de IL-10 o una tolerancia inmunitaria inadecuada a 
los antígenos luminales y a productos microbianos (80-82).
La enfermedad celiaca es un proceso de naturaleza auto-
inmunitaria, de origen conocido, producido por intoleran-
cia al gluten y que aparece, normalmente,en individuos 
genéticamente susceptibles. La celiaquía puede causar una 
enteropatía como consecuencia de la respuesta anómala de 
linfocitos T intestinales a la gliadina, proceso al que con-
tribuye el sistema inmunitario innato, mediante el recluta-
miento activo y procesamiento de los antígenos del gluten 
por parte de las células dendríticas (83). Esta respuesta 
causa alteraciones estructurales en las UE, permitiendo así 
la entrada de esta proteína a la mucosa, provocando una 
respuesta inmunitaria sostenida que facilita el incremento 
en la permeabilidad intestinal. Se ha observado que estos 
pacientes presentan una reorganización de los filamentos 
de actina y una expresión alterada de ocludina, claudina-3 
y claudin-4, ZO-1 y la proteína de unión adherente E-cad-
herina (84,85). Se ha demostrado que el incremento en la 
permeabilidad está asociado a un aumento en la proteína 
zonulina, la cual induce la reorganización del citoesqueleto 
por medio de PKC, la infra-regulación de ZO-1 y ocludina 
y la disrupción de la integridad del complejo de la UE 
(86,87). 
La alteración en la barrera intestinal también se ha invo-
lucrado en la fisiopatología de la alergia alimentaria, ya 
que estos pacientes muestran un aumento de la permeabi-
lidad intestinal, incluso en ausencia de alérgenos alimen-
Tabla I. Enfermedades gastrointestinales asociadas a alteraciones en la función barrera intestinal y el mecanismo propuesto
Enfermedad Alteraciones en la función barrera Mecanismo de aumento de la permeabilidad Referencias
Enfermedad Inflamatoria intestinal – Disminución claudina-3, claudina-4, 
claudina-5, y claudina-8. Aumento de 
claudina-2. Fosforilación de la MLCK
– Mutaciones en gen NOD-2 y XBP1 y 
disminución IL-10
– Alteración en las uniones intercelulares 
asociado al incremento de TNF-α e IFN-γ 
en la mucosa 
– Disminución tolerancia inmunitaria 
(68,76-78)
(80-82)
Enfermedad celiaca – Expresión alterada de ocludina, 
claudina-3 y claudina-4, ZO-1 y 
E-cadherina 
– Alteración en las uniones intercelulares 
asociado a la zonulina
(84-87)
Alergia alimentaria – No descritas – Activación de los mastocitos e inflamación (88,89)
Síndrome del intestino irritable – Expresión alterada de ZO y ocludina, 
incremento en claudina-2 y en la 
fosforilación de MLCK 
– Alteración en las uniones intercelulares 
asociado a la activación de los mastocitos 
y al estrés psicológico
(92,93)
694 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev esp enfeRm Dig (maDRiD)
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
tarios (88). Aunque se postula que no es la causa primaria 
de la alergia, la presencia de ciertos factores ambientales 
(infección, estrés), aumenta la permeabilidad intestinal y 
el paso de sustancias que, en condiciones normales, no 
atravesarían la barrera epitelial. Ello puede favorecer la 
respuesta alérgica a antígenos alimentarios en individuos 
susceptibles (89).
El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno 
funcional crónico, cuyos mecanismos fisiopatológicos se 
desconocen. A pesar de los diferentes subtipos clínicos, en 
función del patrón deposicional (diarrea, estreñimiento o 
mixto), un denominador común es el aumento de la per-
meabilidad intestinal en estos pacientes (90). Esta disfun-
ción de la barrera se ha asociado a cambios en la integridad 
de las UE que, a su vez, se asocian con la activación del 
mastocito de la mucosa intestinal y con la sintomatología, 
principalmente en el SII con predominio de diarrea (91). 
Las principales alteraciones en la expresión de proteínas de 
la UE son la disminución de ZO y ocludina, así como un 
incremento en claudina-2 y en la fosforilación de la cadena 
ligera de la miosina (92,93).
CONCLUSIONES
La función barrera intestinal es esencial para el manteni-
miento de la homeostasis intestinal y para la prevención de 
respuestas inmunitarias exageradas que faciliten la inflama-
ción intestinal crónica. Esta función de defensa está llevada 
a cabo por numerosos elementos de diferente naturaleza y 
localización anatómica y su finalidad es preservar la integri-
dad intestinal. Las uniones estrechas determinan de forma 
crítica la función barrera, por lo que el conocimiento de su 
regulación y la forma en que modulan los cambios en las 
células epiteliales es esencial para entender su contribución 
a la patogénesis de enfermedades gastrointestinales asocia-
das a la disfunción de la barrera. Por lo tanto, las estrategias 
terapéuticas dirigidas al restablecimiento de esta función 
defensiva son una vía prometedora para la recuperación de 
la homeostasis intestinal y la salud general.
BIBLIOGRAFÍA
1. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and 
maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 
2008;8:411-20. DOI: 10.1038/nri2316
2. Turner J. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat 
Rev Immunol 2009;9:799-809. DOI: 10.1038/nri2653
3. Caricilli A, Castoldi A, Cámara N. Intestinal barrier: A gentlemen’s 
agreement between microbiota and immunity. World J Gastrointest 
Pathophysiol 2014;5:18-32. DOI: 10.4291/wjgp.v5.i1.18
4. Rescigno M. The intestinal epithelial barrier in the control of homeo-
stasis and immunity. Trends Immunol 2011;32:256-64. DOI: 10.1016/j.
it.2011.04.003
5. Pascual S, Martínez J, Pérez-Mateo M. The intestinal barrier: Func-
tional disorders in digestive and non-digestive diseases. Gastroenterol 
Hepatol 2001;24:256-67. DOI: 10.1016/S0210-5705(01)70167-7
6. Shen L, Turner J. Role of epithelial cells in initiation and propaga-
tion of intestinal inflammation. Eliminating the static: Tight junc-
tion dynamics exposed. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 
2006;290:G577-82. DOI: 10.1152/ajpgi.00439.2005
7. Sarker S, Gyr K. Non-immunological defence mechanisms of the gut. 
Gut 1992;33(7):987-93. DOI: 10.1136/gut.33.7.987
8. Qin X, Caputo F, Xu D, et al. Hydrophobicity of mucosal surface and 
its relationship to gut barrier function. Shock 2008;29:372-6.
9. Bevins C, Salzman N. Paneth cells, antimicrobial peptides and main-
tenance of intestinal homeostasis. Nat Rev Microbiol 2011;9: 356-68. 
DOI: 10.1038/nrmicro2546
10. Antoni L, Nuding S, Weller D, et al. Human colonic mucus is a reser-
voir for antimicrobial peptides. J Crohns Colitis 2013;7:652-64. DOI: 
10.1016/j.crohns.2013.05.006
11. Brandtzaeg P. Molecular and cellular aspects of the secretory immu-
noglobulin system. APMIS 1995;103:1-19. DOI: 10.1111/j.1699-
0463.1995.tb01073.x
12. Elphick D, Mahida Y. Paneth cells: Their role in innate immunity 
and inflammatory disease. Gut 2005;54:1802-9. DOI: 10.1136/
gut.2005.068601
13. Lence WI, Cheung G, Strohmeier G, et al. Induction of epithelial chlo-
ride secretion by channel-forming cryptdins 2 and 3. Proc Natl Acad 
Sci U S A 1997;94:8585-9. DOI: 10.1073/pnas.94.16.8585
14. Salzman N, Hung K, Haribhai D, et al. Enteric defensins are essential 
regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 2010;11(1):76-
83. DOI: 10.1038/ni.1825
15. Ugolev A, De Laey P. Membrane digestion. A concept of enzyme 
hydrolysis on cell membranes. Biochim Biophys Acta 1973;300:105-
28. DOI: 10.1016/0304-4157(73)90001-4
16. Shan M, Gentile M, Yeiser J, et al. Mucus enhances gut homeostasis 
and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science 
2013;342:447-53. DOI: 10.1126/science.1237910
17. Chang E, Rao M. Intestinal water and electrolyte transport: Mecha-
nisms of physiological and adaptive responses. In: Johnson LR, ADH. 
Physiology of the Gastrointestinal Tract. 3rd ed. New York: Raven, 
Lippincott Williams & Wilkins; 1994. p. 2027-81.
18. Neish A. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenter-
ology 2009;136:65-80. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.10.080
19. Palmer C, Bik E, DiGiulio D, et al. Development of the human infant 
intestinal microbiota. PLoS Biol 2007;5:e177. DOI: 10.1371/journal.
pbio.0050177
20. Tappenden K, Deutsch A. The physiological relevance of the intes-
tinal microbiota-contributions to human health. J Am CollNutr 
2007;26:679S-83S. DOI: 10.1080/07315724.2007.10719647
21. Booth C, Potten C. Gut instincts: Thoughts on intestinal epithelial 
stem cells. J Clin Invest 2000;105:1493-9. DOI: 10.1172/JCI10229
22. Van Der Flier L, Clevers H. Stem cells, self-renewal, and differentia-
tion in the intestinal epithelium. Annu Rev Physiol 2009;71:241-60. 
DOI: 10.1146/annurev.physiol.010908.163145
23. Pott J, Hornef M. Innate immune signalling at the intestinal epithe-
lium in homeostasis and disease. EMBO Rep 2012;13:684-98. DOI: 
10.1038/embor.2012.96
24. Zeuthen L, Fink L, Frokiaer H. Epithelial cells prime the immune 
response to an array of gut-derived commensals towards a tolerogenic 
phenotype through distinct actions of thymic stromal lymphopoietin 
and transforming growth factor-beta. Immunology 2008;123:197-208.
25. Zaph C, Du Y, Saenz S, et al. Commensal-dependent expression 
of IL-25 regulates the IL-23-IL-17 axis in the intestine. J Exp Med 
2008;205:2191-8. DOI: 10.1084/jem.20080720
26. He B, Xu W, Santini P, et al. Intestinal bacteria trigger T cell-independ-
ent immunoglobulin A(2) class switching by inducing epithelial-cell 
secretion of the cytokine APRIL. Immunity 2007;26:812-26. DOI: 
10.1016/j.immuni.2007.04.014
27. Xu W, He B, Chiu A, et al. Epithelial cells trigger frontline immuno-
globulin class switching through a pathway regulated by the inhibitor 
SLPI. Nat Immunol 2007;8:294-303. DOI: 10.1038/ni1434
28. Cerutti A, Rescigno M. The biology of intestinal immunoglobulin 
A responses. Immunity 2008;28:740-50. DOI: 10.1016/j.immu-
ni.2008.05.001
29. Corr S, Gahan C, Hill C. M-cells: Origin, morphology and role in 
mucosal immunity and microbial pathogenesis. FEMS Immunol Med 
Microbiol 2008;52:2-12. DOI: 10.1111/j.1574-695X.2007.00359.x
30. Miller H, Zhang J, Kuolee R, et al. Intestinal M cells: the fallible 
sentinels? World J Gastroenterol 2007;13:1477-86.
Vol. 107, N.º 11, 2015 FUNCIÓN BARRERA INTESTINAL Y SU IMPLICACIÓN EN ENFERMEDADES DIGESTIVAS 695
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
31. Gill N, Wlodarska M, Finlay B. Roadblocks in the gut: Barriers to 
enteric infection. Cell Microbiol 2011;13:660-9. DOI: 10.1111/j.1462-
5822.2011.01578.x
32. Göke M, Kanai M, Podolsky D. Intestinal fibroblasts regulate intestinal 
epithelial cell proliferation via hepatocyte growth factor. Am J Physiol 
1998;274:G809-18. DOI: 10.1016/S0016-5085(98)70583-9
33. Furness J. Types of neurons in the enteric nervous system. J Auton 
Nerv Syst 2000;81:87-96. DOI: 10.1016/S0165-1838(00)00127-2
34. Rühl A. Glial cells in the gut. Neurogastroenterol Motil 2005;17:777-
90. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2005.00687.x
35. Flemström G, Sjöblom M. Epithelial cells and their neighbors. New 
perspectives on efferent signaling between brain, neuroendocrine 
cells, and gut epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 
2005;289:G377-80.
36. Balda M, Matter K. Tight junctions at a glance. J Cell Sci 
2008;121:3677-82. DOI: 10.1242/jcs.023887
37. Schulzke J, Fromm M. Tight junctions: Molecular structure meets 
function. Ann N Y Acad Sci 2009;1165:1-6. DOI: 10.1111/j.1749-
6632.2009.04925.x
38. Bauer H, Stelzhammer W, Fuchs R, et al. Astrocytes and neurons 
express the tight junction-specific protein occludin in vitro. Exp Cell 
Res 1999;250:434-8. DOI: 10.1006/excr.1999.4558
39. Blank F, Wehrli M, Lehmann A, et al. Macrophages and dendritic cells 
express tight junction proteins and exchange particles in an in vitro 
model of the human airway wall. Immunobiology 2011;216:86-95. 
DOI: 10.1016/j.imbio.2010.02.006
40. Rao R. Occludin phosphorylation in regulation of epithelial tight 
junctions. Ann N Y Acad Sci 2009;1165:62-8. DOI: 10.1111/j.1749-
6632.2009.04054.x
41. Dörfel M, Huber O. Modulation of tight junction structure and function 
by kinases and phosphatases targeting occludin. J Biomed Biotechnol 
2012;2012:807356. DOI: 10.1155/2012/807356
42. Hartsock A, Nelson W. Adherens and tight junctions: Structure, func-
tion and connections to the actin cytoskeleton. Biochim Biophys Acta 
2008;1778:660-9. DOI: 10.1016/j.bbamem.2007.07.012
43. Escaffit F, Boudreau F, Beaulieu J. Differential expression of claudin-2 
along the human intestine: Implication of GATA-4 in the maintenance 
of claudin-2 in differentiating cells. J Cell Physiol 2005;203:15-26. 
DOI: 10.1002/jcp.20189
44. Liu Y, Nusrat A, Schnell F, et al. Human junction adhesion molecule reg-
ulates tight junction resealing in epithelia. J Cell Sci 2000;113:2363-74.
45. Laukoetter M, Nava P, Lee W, et al. JAM-A regulates permeability and 
inflammation in the intestine in vivo. J Exp Med 2007;204:3067-76. 
DOI: 10.1084/jem.20071416
46. Ikenouchi J, Furuse M, Furuse K, et al. Tricellulin constitutes a 
novel barrier at tricellular contacts of epithelial cells. J Cell Biol 
2005;171:939-45. DOI: 10.1083/jcb.200510043
47. Mariano C, Sasaki H, Brites D, et al. A look at tricellulin and its role in 
tight junction formation and maintenance. Eur J Cell Biol 2011;90:787-
96. DOI: 10.1016/j.ejcb.2011.06.005
48. Umeda K, Ikenouchi J, Katahira-Tayama S, et al. ZO-1 and ZO-2 
independently determine where claudins are polymerized in tight-
junction strand formation. Cell 2006;126:741-54. DOI: 10.1016/j.
cell.2006.06.043
49. Niessen C, Gottardi C. Molecular components of the adherens junc-
tion. Biochim Biophys Acta 2008;1778:562-71. DOI: 10.1016/j.
bbamem.2007.12.015
50. Garrod D, Chidgey M. Desmosome structure, composition and func-
tion. Biochim Biophys Acta 2008;1778:572-87. DOI: 10.1016/j.
bbamem.2007.07.014
51. Kojima T, Murata M, Go M, et al. Connexins induce and maintain 
tight junctions in epithelial cells. J Membr Biol 2007;217:13-9. DOI: 
10.1007/s00232-007-9021-4
52. Macdonald T, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy 
in the gut. Science 2005;307:1920-5. DOI: 10.1126/science.1106442
53. Rhee S, Im E, Riegler M, et al. Pathophysiological role of Toll-like 
receptor 5 engagement by bacterial flagellin in colonic inflamma-
tion. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:13610-5. DOI: 10.1073/
pnas.0502174102
54. Lee J, Mo J, Katakura K, et al. Maintenance of colonic homeostasis 
by distinctive apical TLR9 signalling in intestinal epithelial cells. Nat 
Cell Biol 2006;8:1327-36. DOI: 10.1038/ncb1500
55. Yan F, Polk D. Disruption of NF-kappaB signalling by ancient micro-
bial molecules: Novel therapies of the future? Gut 2010;59:421-6.
56. Sansonetti P. War and peace at mucosal surfaces. Nat Rev Immunol 
2004;4:953-64. DOI: 10.1038/nri1499
57. Bernardo D. Human intestinal dendritic cells as controllers of mucosal 
immunity. Rev Esp Enferm Dig 2013;105:279-90. DOI: 10.4321/
S1130-01082013000500006
58. Blander J, Sander L. Beyond pattern recognition: five immune check-
points for scaling the microbial threat. Nat Rev Immunol 2012;12:215-
25. DOI: 10.1038/nri3167
59. Sansonetti P. To be or not to be a pathogen: That is the mucosally 
relevant question. Mucosal Immunol 2011;4:8-14. DOI: 10.1038/
mi.2010.77
60. Montalvillo E, Garrote J, Bernardo D, et al. Innate lymphoid cells and 
natural killer T cells in the gastrointestinal tract immune system. Rev 
Esp Enferm Dig 2014;106:334-45.
61. Kato L, Kawamoto S, Maruya M, et al. The role of the adaptive immune 
system in regulation of gut microbiota. Immunol Rev 2014;260:67-75. 
DOI: 10.1111/imr.12185
62. Maynard C, Weaver C. Intestinal effector T cells in health and disease. 
Immunity 2009;31:389-400. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.08.012
63. Khor B, Gardet A, Xavier R. Genetics and pathogenesis of inflammato-
ry bowel disease. Nature 2011;474:307-17. DOI: 10.1038/nature10209
64. Turner J. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat 
Rev Immunol 2009;9:799-809. DOI: 10.1038/nri2653
65. Keita A, Söderholm J. The intestinal barrier and its regulation by neu-
roimmune factors. Neurogastroenterol Motil 2010;22:718-33. DOI: 
10.1111/j.1365-2982.2010.01498.x
66. Conner S, Schmid S. Regulated portals of entry into the cell. Nature 
2003;422:37-44. DOI:10.1038/nature01451
67. Utech M, Mennigen R, Bruewer M. Endocytosis and recycling 
of tight junction proteins in inflammation. J Biomed Biotechnol 
2010;2010:484987. DOI: 10.1155/2010/484987
68. Prasad S, Mingrino R, Kaukinen K, et al. Inflammatory processes have 
differential effects on claudins 2, 3 and 4 in colonic epithelial cells. Lab 
Invest 2005;85:1139-62. DOI: 10.1038/labinvest.3700316
69. Schulzke J, Bojarski C, Zeissig S, et al. Disrupted barrier function 
through epithelial cell apoptosis. Ann N Y Acad Sci 2006;1072:288-99. 
DOI: 10.1196/annals.1326.027
70. Wells J, Rossi O, Meijerink M, et al. Epithelial crosstalk at the micro-
biota-mucosal interface. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;1:4607-14. 
DOI: 10.1073/pnas.1000092107
71. Wang F, Graham W, Wang Y, et al. Interferon-gamma and tumor 
necrosis factor-alpha synergize to induce intestinal epithelial barrier 
dysfunction by up-regulating myosin light chain kinase expression. Am 
J Pathol 2005;166:409-19. DOI: 10.1016/S0002-9440(10) 62264-X
72. Al-Sadi R, Ye D, Dokladny K, et al. Mechanism of IL-1beta-induced 
increase in intestinal epithelial tight junction permeability. J Immunol 
2008;180:5653-61. DOI: 10.4049/jimmunol.180.8.5653
73. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mechanism of cytokine modulation of 
epithelial tight junction barrier. Front Biosci 2009;14:2765-78. DOI: 
10.2741/3413
74. Neunlist M, Toumi F, Oreschkova T, et al. Human ENS regulates the 
intestinal epithelial barrier permeability and a tight junction-associated 
protein ZO-1 via VIPergic pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver 
Physiol 2003;285:G1028-36. DOI: 10.1152/ajpgi.00066.2003
75. Savidge T, Newman P, Pothoulakis C, et al. Enteric glia regulate 
intestinal barrier function and inflammation via release of S-nitros-
oglutathione. Gastroenterology 2007;132:1344-58. DOI: 10.1053/j.
gastro.2007.01.051
76. Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, et al. Changes in expression and distri-
bution of claudin 2, 5 and 8 lead to discontinuous tight junctions and 
barrier dysfunction in active Crohn’s disease. Gut 2007;56:61-72. DOI: 
10.1136/gut.2006.094375
77. Blair S, Kane S, Clayburgh D, et al. Epithelial myosin light chain 
kinase expression and activity are upregulated in inflammatory bow-
el disease. Lab Invest 2006; 86: 191-201. DOI: 10.1038/labinvest. 
3700373
78. MacDonald T, Hutchings P, Choy M, et al. Tumour necrosis factor-
alpha and interferon-gamma production measured at the single cell 
level in normal and inflamed human intestine. Clin Exp Immunol 
1990;81:301-5. DOI: 10.1111/j.1365-2249.1990.tb03334.x
696 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev esp enfeRm Dig (maDRiD)
Rev esp enfeRm Dig 2015; 107 (11): 686-696
79. Madara J, Stafford J. Interferon-gamma directly affects barrier function 
of cultured intestinal epithelial monolayers. J Clin Invest 1989;83:724-
7. DOI: 10.1172/JCI113938
80. Kaser A, Lee A, Franke A, et al. XBP1 links ER stress to intestinal 
inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel 
disease. Cell 2008;134:743-56. DOI: 10.1016/j.cell.2008.07.021
81. Fisher S, Tremelling M, Anderson C, et al. Genetic determinants of 
ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in 
Crohn’s disease. Nat Genet 2008;40:710-2. DOI: 10.1038/ng.145
82. Watanabe T, Asano N, Murray P, et al. Muramyl dipeptide activation 
of nucleotide-binding oligomerization domain 2 protects mice from 
experimental colitis. J Clin Invest 2008;118:545-59.
83. Comino I, Suligoj T, Al-Hassi H, et al. Constitutive gut-homing capac-
ity on circulating myeloid dendritic cells in coeliac disease. Rev Esp 
Enferm Dig 2014;106:64-5. DOI: 10.4321/S1130-01082014000100013
84. Pizzuti D, Bortolami M, Mazzon E, et al. Transcriptional downregula-
tion of tight junction protein ZO-1 in active coeliac disease is reversed 
after a gluten-free diet. Dig Liver Dis 2004;36:337-41. DOI: 10.1016/j.
dld.2004.01.013
85. Sander G, Cummins A, Henshall T, et al. Rapid disruption of intes-
tinal barrier function by gliadin involves altered expression of api-
cal junctional proteins. FEBS Lett 2005;579:4851-5. DOI: 10.1016/j.
febslet.2005.07.066
86. Fasano A, Not T, Wang W, et al. Zonulin, a newly discovered modula-
tor of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. 
Lancet 2000;355:1518-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02169-3
87. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, et al. Gliadin, zonulin and gut 
permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and 
intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol 2006;41:408-19. DOI: 
10.1080/00365520500235334
88. Ventura M, Polimeno L, Amoruso A, et al. Intestinal permeability in 
patients with adverse reactions to food. Dig Liver Dis 2006;38:732-6. 
DOI: 10.1016/j.dld.2006.06.012
89. Heyman M. Gut barrier dysfunction in food allergy. Eur J Gastroen-
terol Hepatol 2005;17:1279-85. DOI: 10.1097/00042737-200512000-
00003
90. Camilleri M, Lasch K, Zhou W. Irritable bowel syndrome: methods, mech-
anisms, and pathophysiology. The confluence of increased permeability, 
inflammation, and pain in irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastro-
intest Liver Physiol 2012; 303: G775-85. DOI: 10.1152/ajpgi.00155.2012
91. Martínez C, González-Castro A, Vicario M, et al. Cellular and molecu-
lar basis of intestinal barrier dysfunction in the irritable bowel syn-
drome. Gut Liver 2012;6:305-15. DOI: 10.5009/gnl.2012.6.3.305
92. Martínez C, Lobo B, Pigrau M, et al. Diarrhoea-predominant irritable 
bowel syndrome: An organic disorder with structural abnormalities 
in the jejunal epithelial barrier. Gut 2013;62:1160-8. DOI: 10.1136/
gutjnl-2012-302093
93. Bertiaux-Vandaële N, Youmba S, Belmonte L, et al. The expression 
and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered 
in irritable bowel syndrome patients with differences according to the 
disease subtype. Am J Gastroenterol 2011;106:2165-73. DOI: 10.1038/
ajg.2011.257