9 FISIOLOGÍA ERITROCITARIA

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Fernández, V. H. 
 
FISIOLOGÍA DE SISTEMAS 
 
 
CAPÍTULO IX 
FISIOLOGÍA DEL ERITROCITO 
 
ESQUEMA DEL CAPÍTULO 
✓ Introducción 
✓ EL ERITROCITO. LA CELULA TRANSPORTADORA DE OXIGENO 
• Estructura del eritrocito 
✓ HEMATOPOYESIS Y ERITROPOYESIS 
• Órganos hematopoyéticos 
✓ MICROENTORNO DE LAS CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS 
• Sistema hematopoyético de los eritrocitos 
• Observación del extendido de sangre normal y sus alteraciones 
• Alteraciones en el color en los eritrocitos 
• Presencia de inclusiones en los eritrocitos 
• Alteraciones de la forma (poiquilocitosis) 
• El concepto de “Eritrón” 
• Regulación de la eritropoyesis 
• Estructura de la hemoglobina 
• Función de la hemoglobina 
• Síntesis de la hemoglobina 
• Trastornos de la hemoglobina 
• Metabolismo del eritrocito 
✓ APLICACIONES CLÍNICO-FISIOLÓGICAS 
• “¡Mi hijo se tiñó con anilina!” 
• Eritrocateresis 
• Hiperbilirrubinemia e ictericia 
✓ FACTORES NUTRICIONALES ESENCIALES PARA LA ERITROPOYESIS 
• Metabolismo del hierro 
• Trastornos por almacenamiento del hierro 
• Metabolismo del ácido fólico (Vitamina B9) 
• Metabolismo de la vitamina B12 
✓ ANEMIAS 
• Consecuencias clínicas de las anemias 
✓ APLICACIONES CLÍNICO-FISIOLÓGICAS 
✓ “¡no tengo ganas de nada!” 
✓ POLIGLOBULIA, POLICITEMIA Y ERITROCITOSIS 
✓ Bibliografía 
 
 
 
Fernández, V. H. 
OBJETIVOS DEL CAPÍTULO 
1. Conocer las principales características y funciones de los hematíes. 
2. Describir las consecuencias funcionales de la falta de núcleo, ribosomas y 
mitocondria para la síntesis de proteínas, y el metabolismo energético del 
eritrocito. 
3. Describir las principales vías metabólicas del eritrocito adulto a fin de identificar 
los trastornos que pueden aparecer por un déficit de las mismas 
(eritroenzimopatías). 
4. Describir la eritropoyesis y explicar los mecanismos de regulación hormonal e 
intraeritroblástica de la misma. 
5. Conocer los factores fisiológicos que modifican la concentración de los eritrocitos 
en sangre. 
6. Relacionar la tasa de síntesis de eritrocitos con la vida media normal del eritrocito 
y con el porcentaje de reticulocitos inmaduros en la sangre. 
7. Explicar el balance normal entre síntesis y destrucción de eritrocitos, y cómo sus 
alteraciones conducen a la anemia o policitemia. 
8. Describir la estructura y metabolismo de la hemoglobina, destacando los 
mecanismos de producción de las hemoglobinopatías. 
9. Conocer las causas que pueden generar incrementos de los niveles de bilirrubina. 
10. Describir el metabolismo del hierro: balance, absorción, transporte y depósitos, a 
fin de comprender las posibles causas de la anemia ferropénica. 
11. Describir el metabolismo de la vitamina B12 y del ácido fólico (B9) a fin de 
comprender las posibles causas de la anemia macrocítica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FISIOLOGÍA DEL ERITROCITO 
 
Introducción 
La mayoría de las células del cuerpo humano consumen glucosa y deben oxidarlo 
mediante el O2. Este gas ingresa al cuerpo mediante la inhalación del aire por los pulmones y 
pasan a la sangre, tejido que transportará este O2 hacia los tejidos. 
Para algunos sistemas biológicos simples, el O2 viaja disuelto en el agua del sistema circulatorio 
simple, pero esto no es efectivo para los sistemas complejos como el ser humano cuyo 
requerimiento metabólico es muy elevado en comparación con los sistemas más simples. 
En este sentido, aparecen las metaloproteínas especializadas en captar el O2 en los capilares 
pulmonares donde hay mayor presión parcial de este gas y lo libera a los tejidos donde existe 
muy baja presión parcial de O2 por su constante utilización. 
Para ello, los eritrocitos transportan el O2 unido a la Hb, un pigmento respiratorio que contiene 
hierro y es muy eficiente en su función. Sin embargo, sin la protección del eritrocito, esta 
metaloproteína se perdería por los riñones. 
 
EL ERITROCITO. LA CELULA TRANSPORTADORA DE OXIGENO 
Los eritrocitos (glóbulos rojos) son las células más abundantes en la sangre, con 
alrededor de 5 millones por mm3 de sangre. Entre las células del cuerpo, los eritrocitos son 
células ultra especializadas, porque no contienen núcleo, mitocondrias u otras organelas, como 
los ribosomas, que son necesarios para fabricar proteínas. 
Los eritrocitos tienen forma de discos 
bicóncavo de unos 7 µm de diámetro y 
un poco menos de 2 µm de grosor. Tiene 
forma bicóncava, porque están 
abombados por ambos lados y presentan 
depresión central debido a la ausencia de 
núcleo. Posee un VCM de 90 fL, HCM 
de 30 pg y una superficie de 
aproximadamente 135 µm2. 
La forma bicóncava, propia del estado de reposo, coexiste con un número variable (12-18%) de 
formas unicóncavas o estomatocíticas, sólo apreciables mediante el microscopio electrónico 
de barrido, ya que cuando se practica una extensión de sangre convencional, los eritrocitos 
quedan aplastados sobre la superficie del portaobjetos. 
El eritrocito es capaz de atravesar capilares de 2,8 µm (10 veces más pequeño que su propio 
diámetro) como sucede, por ejemplo, en la pulpa del bazo (filtro esplénico). Esta propiedad 
física es tan importante que si no fuera por ella la supervivencia de los eritrocitos en la 
circulación sería imposible. De hecho, cualquier trastorno capaz de disminuir la deformabilidad 
suele comprometer en mayor o menor grado esta supervivencia y ser causa de hemolisis. Este 
exceso de membrana, además le permite formar una esfera de aproximadamente 150 fL cuando 
se hincha. 
El eritrocito se tiñe de color rojizo con el colorante de Giemsa, observándose el área central (de 
aproximadamente un tercio) relativamente pálida en comparación con la periferia, que refleja 
su forma bicóncava. 
 
 
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La vida media de los eritrocitos es de 120 días. En una persona sana, cerca del 1% de los 
eritrocitos se elimina de la circulación cada día debido a la senescencia (envejecimiento); sin 
embargo, la médula ósea produce continuamente nuevos eritrocitos (eritropoyesis) para 
reemplazar a los eliminados. La mayoría de los eritrocitos envejecidos (cerca del 90%) sufre 
fagocitosis por los macrófagos del bazo, la médula ósea y el hígado (sistema monocito-
fagocitario o SMF). Cerca del 10% de los eritrocitos envejecidos se desintegra por vía 
intravascular y libera cantidades insignificantes de hemoglobina hacia la sangre. 
 
Estructura del eritrocito 
La membrana del eritrocito, también denominada “fantasma” o “estroma”, está 
constituida por la bicapa de lípidos (compuesta principalmente de fosfolípidos y colesterol no 
esterificado, que proporciona una barrera de permeabilidad entre el citosol del eritrocito y el 
LEC), proteínas transmembrana o integrales intercaladas en la bicapa lipídica y un esqueleto de 
la membrana para proporcionar integridad estructural al eritrocito. 
La membrana contiene cerca del 52% de peso en proteínas, 40% en lípidos y 8% en hidratos de 
carbono. La mayoría de los hidratos de carbono se encuentra en las glucoproteínas y una 
pequeña porción en los glucolípidos. 
Los lípidos se encuentran completamente en la membrana comprenden 50 a 60% de la masa de 
la membrana del eritrocito. 
Los principales lípidos de membrana son los fosfolípidos y el colesterol, en cantidades casi 
iguales. También se encuentran presentes pequeñas cantidades de glucolípidos, principalmente 
globósidos. La mayoría de los fosfolípidos son fosfoglicéridos: 
✓ Fosfatidilcolina: 28% 
✓ Fosfatidiletanolamina: 27% 
✓ Esfingomielina: 26% 
✓ Fosfatidilserina: 13% 
✓ Fosfatidilinositol: 6% 
En el eritrocito, el colesterol se encuentra en su forma libre (no esterificada) y es casi 
completamente hidrofóbico. Su principal papel radicar en el control de la fluidez de la 
membrana, incluso bajo condiciones que podrían llevar a la cristalización de los fosfolípidos y 
a la rigidezde la membrana. 
Por su parte, las proteínas de membrana se caracterizan por su afinidad de tinción con colorantes 
específicos de proteínas (azul de Coomassie) o de carbohidratos con ácido periódico de Schiff 
(PAS). Empleando electroforesis con gel de poliacrilamida-dodecil sulfato de sodio se 
identifican siete bandas mayores cuando se tiñen, mientras que con tinción de PAS sólo se 
observan cuatro bandas mayores. Originalmente, las siete bandas mayores de proteínas se 
identificaban por números del 1 al 7. Con el empleo de electroforesis de mayor resolución, las 
bandas identificadas recibieron una designación decimal; sin embargo, muchas de estas 
proteínas son identificadas por nombres específicos asignados por su estructura química. 
Dentro de las proteínas teñidas con azul de Coomassie se encuentran la espectrina, la 
anquirina, el antiport aniónico “Banda 3” (intercambiador de Cl-/HCO3
-) la proteína 
predominante de la membrana, la proteínacinasa, el transportador de glucosa (Glut-1), la actina 
(banda 5) y la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (banda 6). Las tres proteínas teñidas con 
PAS se denominan Glucoforinas (A, B y C). 
De las proteínas que se tiñen con Coomassie, sólo las bandas 3, 4.5 (Glut1) y 7 (Tropomiosina 
eritrocitaria) constituyen proteínas integrales. Todas las proteínas que se tiñen con PAS son 
 
 
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integrales. La membrana incluye, además, diferentes transportadores catiónicos, transportador 
de urea, acuaporinas y bombas de Na+/K+-ATPasa. 
Junto a las Glucoforinas y la banda 3, existen otras proteínas integrales que intervienen en la 
determinación antigénica de grupos Rh, Duffy y Kell. Algunas de ellas no han sido aún bien 
caracterizadas, pero es probable que intervengan también en el intercambio de iones a través de 
la membrana eritrocitaria. 
Las proteínas que residen en la superficie interna de la membrana celular, se organizan en una 
red bidimensional de patrón hexagonal que forma una lámina sobre la superficie interna de la 
membrana. Esta red se ubica paralela a la membrana y se compone principalmente de proteínas 
del citoesqueleto, como las moléculas de espectrina α y β que forman un heterodímero 
antiparalelo unido por enlaces múltiples laterales. A continuación, los dímeros se unen cabeza 
con cabeza para producir tetrámeros largos y flexibles que conforman la interacción horizontal 
(asociación espectrina-espectrina). Los filamentos de espectrina están anclados a la bicapa 
lipídica por dos grandes complejos de proteínas. El primero es el complejo de proteínas de 
banda 4.1 que contiene proteína 4.1R, actina, tropomiosina, tropomodulina, aductina y 
dematina. Este complejo interactúa con la Glucoforina C y otras proteínas transmembrana. El 
segundo complejo es el complejo de proteínas de anquirina que contiene anquirina y la proteína 
de banda 4.2. Este complejo interactúa con la banda 3 y otras proteínas de la membrana integral 
(interacciones verticales). 
 
 
El glucocálix del eritrocito está compuesto por cadenas de carbohidratos que recubren la 
superficie celular y es diferente en cada membrana celular, incluso para cada individuo, por lo 
que es un tipo de sello o huella de la célula. 
Los carbohidratos se encuentran alrededor del 60% unidos a las Glucoforinas y contienen, 
además, un alto nivel de ácido siálico proporcionando casi el 60% de la carga negativa de los 
eritrocitos. Debido a las cargas del ácido siálico, las células se repelen entre sí, impidiendo la 
formación de agregaciones cuando circulan a través de los estrechos capilares de los tejidos. 
Asimismo, el ácido siálico confiere una serie de propiedades específicas que en muchos casos 
les permiten actuar como receptores para distintas moléculas, son responsables de la 
antigenicidad de determinados anticuerpos de grupos sanguíneos específicos, intervienen en 
 
 
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interacciones célula a célula y contribuyen a disminuir la viscosidad de la sangre al evitar el 
fenómeno de rouleaux. 
 
HEMATOPOYESIS Y ERITROPOYESIS 
La hematopoyesis es el mecanismo fisiológico responsable de la formación continuada 
de los distintos tipos de elementos formes sanguíneos, que los mantiene dentro de los límites 
de la normalidad en la sangre periférica. Implica tanto la especificación de linajes de células 
sanguíneas individuales como la proliferación celular para mantener cantidades adecuadas de 
células circulantes durante toda la vida. Esto es posible gracias a las propiedades únicas de las 
células madre hematopoyéticas (CMH). 
A largo plazo, las CMH de la médula ósea son capaces de autorrenovarse, proliferar y 
diferenciarse en las progenitoras de linajes sanguíneos individuales que, a su vez, sufren varios 
procesos de división y diferenciación a fin de producir poblaciones de células sanguíneas 
maduras. Este proceso puede representarse como una jerarquía de células, en la cual las CMH 
dan origen a poblaciones de células precursoras, que a su vez generan células cada vez más 
especializadas en producir un solo tipo de célula sanguínea madura. 
 
 
Órganos hematopoyéticos 
La hematopoyesis debe llevarse a cabo en un ambiente especial y estrechamente 
controlado. Durante la etapa embrionaria y fetal, el sistema hematopoyético se desarrolla en 
diferentes localizaciones anatómicas. Al comienzo, es un fenómeno extraembrionario, para 
acabar asentándose dentro del embrión, primero en el hígado y en el bazo y, después, 
definitivamente, en la médula ósea. 
Alrededor de la tercera semana de gestación, se desarrolla la hematopoyesis extraembrionaria. 
Las células madre hematopoyéticas se forman a partir de las células mesenquimales del saco 
vitelino. En este período, la hematopoyesis se caracteriza por quedar restringida a la serie 
eritroide. 
A partir de la sexta semana y hasta el nacimiento, se desarrolla la hematopoyesis hepática, y, a 
pesar de que la eritropoyesis continúa predominando, pueden detectarse elementos de las líneas 
granulocítica y megacariocítica, a medida que su actividad hematopoyética disminuye 
 
 
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gradualmente en los dos últimos meses de la vida intrauterina, y en el momento del nacimiento 
sólo quedan algunos islotes hematopoyéticos. 
Por su parte, la hematopoyesis esplénica se desarrolla en el mismo período que la hepática, 
aunque su contribución es menor, aunque ambos órganos son importantes para el desarrollo de 
la linfopoyesis. 
A partir de la onceava 
semana de la gestación, 
se establece la 
hematopoyesis medular 
como órgano definitivo. 
Durante los dos primeros 
años de vida, la médula 
ósea activa (médula roja) 
se localiza en todos los 
huesos, pero 
gradualmente, a partir de 
los 5- 6 años, comienza a 
ser reemplazado por tejido medular inactivo principalmente por tejido graso (médula amarilla). 
Este proceso se inicia en las diáfisis de los huesos largos y, en los adultos jóvenes, la médula 
roja se localiza principalmente en las epífisis de los huesos largos, el esternón, las costillas, el 
cráneo, las vértebras y la pelvis. Este fenómeno de centralización se conoce como ley de 
Newman. 
En situaciones de gran necesidad hematopoyética (p, ej., anemias hemolíticas o síndromes 
mieloproliferativos), se produce una expansión de la médula roja hacia la médula grasa, incluso 
el hígado como el bazo suelen recuperar esta función hematopoyética, por lo que se habla de 
hematopoyesis extramedular. 
 
MICROENTORNO DE LAS CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS 
El microentorno especializado o nicho de células madre es un sitio anatómico al que 
llegan señales reguladoras que permiten a las células madre crecer y proliferar, expandirse si es 
necesario y generar números variables de células hijas en su descendencia. Este nicho también 
debe regular el número de células madre producidas dado que su descontrol generaría aumentos 
exacerbados y serios problemas de salud. 
El microambientemedular engloba un conjunto de sustancias químicas, hormonales y diversos 
tipos celulares (células endoteliales, Linfocitos T, macrófagos, células reticulares y adipocitos), 
entre otros varios factores menos conocidos. Cada tipo celular se desarrolla en un ambiente 
específico de la médula, denominado nicho, que está formado por elementos del microambiente 
que, además de intervenir en el proceso de diferenciación celular, ofrecen a la célula soporte 
físico y punto de adhesión. 
La médula ósea puede considerarse como un tejido blando contenido en un envoltorio óseo 
que libera las células hematopoyéticas más maduras a la circulación bajo ciertas condiciones, 
aunque la mayoría de estas células completan su maduración en el árbol vascular o en los 
tejidos. 
La médula ósea es un tejido conectivo especializado y contiene células, una matriz extracelular 
y vasos sanguíneos que conforman un compartimiento vascular compuesto principalmente por 
un sistema de sinusoides y separado de un compartimiento hematopoyético que forma columnas 
o cuñas irregulares entre los vasos. En la médula roja, el compartimiento hematopoyético está 
 
 
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ocupado casi en su totalidad por células 
hematopoyéticas incluidas en un escaso tejido 
conectivo reticular, denominado estroma de la 
médula ósea. En la porción central de la médula, 
alrededor de los grandes vasos se observa gran 
cantidad de grasa, dado que la hematopoyesis es 
más activa en la periferia. En la médula ósea 
amarilla, la grasa ocupa casi todo el 
compartimiento hematopoyético, donde sólo se 
distinguen algunos megacariocitos. 
El compartimiento vascular conforma un 
esqueleto estructural en la médula. En un hueso 
largo típico, la médula está irrigada por un único 
vaso grande, la arteria nutricia, que recorre el 
hueso compacto en la mitad de la diáfisis. En la 
parte central de la médula, la arteria nutricia se divide en dos ramas, las arterias longitudinales 
centrales, cada una de las cuales se dirige a su lado de la diáfisis. Desde las arterias centrales 
de recorrido longitudinal, se emiten ramas radiales que transcurren hacia la periferia de la 
médula, donde forman capilares que se vacían en los sinusoides, vasos grandes de paredes 
delgadas que se anastomosan en gran medida entre sí en la periferia de la médula ósea y envían 
prolongaciones hacia el centro. Aquí se vacían en una vena longitudinal central, que sigue el 
sistema arterial hacia el exterior de la médula ósea. 
 
 
En las metáfisis de los huesos largos, numerosas pequeñas arterias ingresan en la médula ósea, 
donde se anastomosan con los vasos centrales, mientras que venas pequeñas abandonan el tejido 
medular. También las epífisis son irrigadas por varios vasos. 
El intercambio de células entre la médula ósea y la circulación sólo tiene lugar a través de la 
pared de los sinusoides, que puede estar compuesta por hasta tres capas: el endotelio, una capa 
de sustancia similar a la membrana basal y una capa de células reticulares adventicias; sólo el 
endotelio aparece siempre. 
 
 
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En condiciones normales, casi la mitad de la superficie externa de la pared del sinusoide está 
recubierta por células reticulares adventicias. Sus delgadas prolongaciones citoplasmáticas 
pueden extenderse hasta la profundidad del compartimiento hematopoyético, donde forman una 
red anastomosada, provista de finas fibras reticulares producidas por las células reticulares. 
Cuando son abundantes, las células reticulares adventicias pueden transformarse en células 
adiposas típicas que, a su vez, transforman la médula roja en amarilla. 
El pasaje transendotelial de células maduras desde el compartimiento hematopoyético a la luz 
del sinusoide tiene lugar directamente a través de la célula endotelial, donde en los sitios más 
aplanados se forma un poro de migración transitorio. Estos poros son relativamente pequeños 
respecto del tamaño de las células migrantes y desaparecen en cuanto pasa la célula sanguínea. 
Las células del compartimiento hematopoyético sólo pasan a la sangre cuando han alcanzado 
cierto grado de diferenciación. 
Además de las fibras reticulares, la matriz extracelular se compone de proteoglucanos y de 
glucoproteínas multiadhesivas, entre ellas, fibronectina y laminina, que se creen contribuyen 
a mantener determinados microambientes celulares del estroma. 
Las células hematopoyéticas no se localizan en la médula en forma aleatoria. Así, los 
megacariocitos se encuentran siempre adosados a la pared del sinusoide por sobre una abertura 
por la cual largas prolongaciones de citoplasma del megacariocito se extienden hasta la luz. Las 
plaquetas pueden formarse por desprendimiento de fragmentos de citoplasma de las 
prolongaciones, que vuelven a fraccionarse o pasan megacariocitos enteros a la luz, luego a la 
circulación y liberan plaquetas al torrente circulatorio. 
 
 
 
 
 
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Al igual que las plaquetas, los eritrocitos son inmóviles y se forman cerca de los sinusoides. En 
las regiones eritropoyéticas, las células adoptan una disposición característica denominada 
islotes eritroblásticos, compuestos por eritroblastos alrededor de un macrófago que los rodea 
en parte. La función principal de los macrófagos es fagocitar los núcleos eliminados y los 
eritroblastos defectuosos. Así, el macrófago central posee fagosomas que contienen eritrocitos. 
Los macrófagos no sólo se encuentran en los islotes eritroblásticos, sino en muchos otros sitios 
del estroma. 
A diferencia de los trombocitos y los eritrocitos, los granulocitos en forma característica se 
producen en cúmulos ubicados a cierta distancia de la pared del sinusoide. Recién cuando las 
células alcanzan el estadio de mielocito adquieren movilidad propia y están capacitados para 
desplazarse hasta el sinusoide y pasar a la sangre. 
 
Sistema hematopoyético de los eritrocitos 
La eritropoyesis es el proceso por el cual se forman los eritrocitos y se inicia hacia el 
día 15 a 18 de la vida embrionaria en el saco vitelino (fase mesoblástica), formándose eritrocitos 
nucleados. A partir del día 35 y hasta el 42, aproximadamente, la eritropoyesis tiene lugar en el 
hígado y el bazo (fase hepatoesplénica), y se inicia la formación de eritrocitos anucleados con 
un contenido completo de hemoglobina fetal (HbF). Después del nacimiento y durante toda la 
vida adulta, la eritropoyesis se aloja de forma definitiva, aunque no irreversible, en la cavidad 
medular de los huesos (fase mieloide), especialmente en el esqueleto axial, vértebras, cráneo y 
extremos proximales (epífisis) de los huesos largos. 
A partir de los 6 meses de edad, los eritrocitos son los propios de un individuo adulto normal, 
y su contenido mayoritario es HbA1 con una pequeña fracción residual de HbF (< 1%) y HbA2 
(2,5 a 3,5%). 
La eritropoyesis mieloide se desarrolla en dos compartimentos funcionales y secuenciales en el 
proceso de diferenciación, constituidos por células progenitoras y células precursoras, 
respectivamente. Las células progenitoras derivan directamente de la llamada célula madre 
hematopoyéticas (CMH) y por el grado de inmadurez, no pueden ser identificadas 
morfológicamente al microscopio óptico como pertenecientes a la serie eritroide. La cantidad 
de estas células se mantiene constante a lo largo de toda la vida gracias a un mecanismo de 
autorreplicación y, periódicamente, algunas de ellas inician un proceso de diferenciación por 
el cual adquieren un compromiso madurativo hacia la línea eritroblástica. 
A partir de este momento, se las conoce como progenitores comprometidos, ya que se 
transforman indefectiblemente en precursores eritroides (eritroblastos) y, finalmente, en 
eritrocitos maduros. 
En el proceso de la eritropoyesis, la primera célula progenitora comprometida hacia la serie 
mieloide, se conoce las células progenitoras mieloides comunes (CMP), antesllamadas 
unidades formadoras de colonias granulocito/eritrocito/macrófago/megacariocito (CFU-
GEMM) y se diferencian en progenitores específicos restringidos en cuanto a linaje a células 
progenitoras de megacariocitos/eritrocitos (MEP) que dan origen a células progenitoras 
monopotenciales predestinadas a convertirse en megacariocitos (MKP o CFU-Meg) o en 
eritrocitos (ErP o CFU-E) que producen el linaje eritrocítico. 
Las MEP se diferencian primero a BFU-E (unidad formadora de agregados) y más tarde a 
CFU-E (unidad formadora de colonias). Las BFU-E producen agregados de colonias de gran 
tamaño y cada una es capaz de formar una colonia con más de 1.000 células eritroides, cuya 
proliferación parece estar controlada por factores de crecimiento derivados de otras células 
sanguíneas normales, en especial de linfocitos y macrófagos. 
 
 
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Las CFU-E pueden producir colonias individuales de hasta 100 células y, por tanto, su tamaño 
es mucho menor que las BFU-E. Las CFU-E son sensibles a la eritropoyetina (Epo), y esta 
sensibilidad aumenta con la diferenciación hacia eritroblastos. 
Finalmente, el progenitor CFU-E se transforma en el primer precursor o célula identificable 
morfológicamente como de línea eritroide, conocida como proeritroblasto de 12 µm a 20 µm 
de diámetro mediante un proceso secuencial en el que intervienen tres etapas madurativas. 
 
 
a) La etapa temprana se inicia con el proeritroblasto y termina con el eritroblasto 
basófilo. Ambas células se caracterizan por su gran tamaño (300 a 800 fL) y la 
cromatina nuclear poco densa (predominio de eucromatina). En el proeritroblasto es 
característica la intensa basofilia del citoplasma y la presencia de uno o dos nucléolos. 
El eritroblasto basófilo carece de nucléolos, y el color del citoplasma es algo más oscuro 
que el del proeritroblasto. En ningún caso el citoplasma de estas células contiene 
gránulos u organelas reconocibles mediante el microscopio óptico. 
b) La etapa intermedia contiene eritroblastos de menor tamaño, núcleo con cromatina 
más densa (predominio de heterocromatina) y algo de hemoglobina en el citoplasma, lo 
que le confiere un color peculiar mezcla de rojo y azul (eritroblastos policromáticos). 
c) La etapa tardía presenta células cuyos núcleos celulares disminuyen aún más de 
tamaño y se hacen picnótico (cromatina muy condensada). En el citoplasma predomina 
el color rosado sobre el azul, debido a la intensa cantidad de Hb y se los denomina 
eritroblastos ortocromáticos. Luego el núcleo picnótico es expulsado por extrusión de 
la célula, dando origen a un reticulocito inmaduro (tipo I), que permanece aún en la 
médula ósea durante dos o tres días. Este reticulocito se caracteriza por su gran tamaño 
(150 a 180 fL) y elevado contenido en ARN dando una tonalidad azulada y suele 
contener escaso punteado basófilo. En el momento de expulsar el núcleo, el reticulocito 
tipo I contiene dos tercios de su contenido final de Hb, por lo que la síntesis de ésta 
continúa durante dos o tres días hasta completarse. Luego se produce una reducción del 
 
 
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contenido de ARN, mitocondrias y del volumen celular, que se aproxima al del eritrocito 
maduro circulante. En este momento, el reticulocito atraviesa la pared sinusoidal de los 
capilares de la médula ósea y penetra en la circulación, manteniendo vestigios de ARN 
durante unas 24 horas más en circulación hasta que finalmente, se transforman en 
eritrocitos maduros con ausencia total de ARN. 
 
 
Cuando, por alguna razón, existe una eritropoyesis acelerada, un número variable de 
reticulocitos tipo I (que depende del grado de anemia o hematocrito) abandonan precozmente 
la médula ósea, dando lugar a la característica policromasia o aparición en la sangre de 
eritrocitos de gran tamaño y citoplasma ligeramente azul. En la coloración con Giemsa suele 
verse de aspecto azulado por lo cual se los llama “policromatófilos”, pero para definir el tipo 
de reticulocitos se debe realizar la coloración vital (ver capítulo anterior). 
En su conjunto, la eritropoyesis comprende cuatro divisiones mitóticas sucesivas, que producen 
entre 14 y 16 eritrocitos por cada proeritroblasto, pero debido a que el 5-10% de los eritroblastos 
mueren antes de completar su proceso madurativo en la eritropoyesis ineficaz fisiológica, esta 
cifra siempre es algo inferior. 
La maduración del núcleo (síntesis de ADN) y la del citoplasma (síntesis de Hb) se realizan 
siempre de forma sincrónica, pero en varios trastornos como en las anemias carenciales y otros 
trastornos madurativos, los eritroblastos desaparecen en la propia médula ósea antes de llegar a 
madurar (eritropoyesis ineficaz patológica) y aparece la anemia. 
Por su parte, la médula ósea tiene una capacidad eritropoyética muy elevada, pudiendo generar 
entre 200 y 250 mil millones de eritrocitos cada día, cantidad suficiente para cubrir las 
necesidades respiratorias y metabólicas de un organismo adulto normal. 
 
Observación del extendido de sangre normal y sus alteraciones 
El estudio e interpretación del frote de sangre periférica como parte del hemograma 
representa la extensión morfológica del estado de los elementos celulares de la sangre. 
Constituye un examen rutinario que cuando es debidamente interpretado por el observador tiene 
 
 
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una enorme utilidad diagnóstica para el 
médico y puede considerarse el paso más 
importante en la identificación del 
mecanismo responsable de una anemia. 
En el individuo sano, los hematíes varían 
relativamente poco en su tamaño y en su 
forma como se observa la figura de la 
derecha. En las extensiones bien realizadas, 
secas y teñidas, la gran mayoría de las 
células tienen contornos redondeados y 
suaves y sus diámetros se encuentran 
dentro del relativamente estrecho intervalo de 7 a 8 µm. Como indicación a grandes rasgos, en 
una extensión seca el tamaño de un eritrocito normal parece ser el mismo que el del núcleo de 
un linfocito pequeño (figura). 
 
Alteraciones en el color en los eritrocitos 
 Cuando se observan eritrocitos con diferentes tonalidades del color, se dice que existe 
anisocromía. La coexistencia de dos poblaciones de hematíes, con coloraciones distintas se 
produce, por ejemplo, en el inicio del tratamiento de las anemias carenciales, y en los enfermos 
con anemia hipocrómica que son trasfundidos. 
Se dice que un eritrocito es hipocrómico 
cuando presenta palidez y aumento de la 
claridad central. Se produce, por ejemplo, 
en las anemias ferropénicas. 
Asimismo, suele hablarse de hipercromía 
cuando los hematíes se presentan 
intensamente coloreados. Sin embargo, 
este fenómeno es producto de un artefacto 
(artificial) ya que se debe a la pérdida del 
halo central de los eritrocitos y por ello, 
suele verse en la esferocitosis hereditaria y en los macrocitos. 
La policromatofilia se refiere a la existencia de reticulocitos que, mediante la coloración de 
Giemsa (o May Grunwald-Giemsa) dan una tonalidad violácea respecto a los eritrocitos 
maduros. También los policromatófilos presentan un tamaño mayor a los eritrocitos normales. 
 
Presencia de inclusiones en los eritrocitos 
Por otra parte, los hematíes solo contienen Hb, por lo que su interior es homogéneo; sin 
embargo, en algunas ocasiones se pueden encontrar elementos extraños en su interior. 
Los reticulocitos son eritrocitos inmaduros que presentan inclusiones granulo-filamentosas o 
retículo-filamentosas procedentes, fundamentalmente, de restos ribosómicos agregados. 
Consiste en una trama granulosa visible mediante la coloración con azul brillante de cresilo 
(con Giemsa se ven como policromatófilos). 
Los cuerpos de Heinz son precipitados de Hb que dan lugar a una serie de pequeñas 
granulaciones que se sitúan en la periferia de los hematíes y que se tiñen de color púrpura con 
Giemsa. Se producen en enfermedades congénitasque producen inestabilidad de la Hb, que 
hace que esta se desnaturalice y precipite en presencia de algunos medicamentos. 
 
 
Fernández, V. H. 
223 
Los cuerpos de Howell-Jolly son 
pequeños residuos nucleares (figura de la 
derecha). Consiste en un grumo visible en 
el interior de los hematíes y que se tiñe, de 
un color que oscila entre el rojo oscuro y 
el negro, con los colorantes habituales. 
Aparece en sujetos esplenectomizados y 
en los que padecen anemias hemolíticas. 
Los cuerpos de Pappenheimer o 
gránulos sideróticos, son cúmulos de 
hemosiderina unida a proteínas. Consisten en gránulos basófilos, con las tinciones habituales 
que, además, se tiñen también de azul con el colorante de Perl. Se producen en los enfermos 
esplenectomizados y en la anemia sideroblástica. 
Los punteados basófilos pueden ser 
agregados ribosómicos originados por una 
degeneración vacuolar del citoplasma o 
precipitados de cadenas globínicas libres 
(figura de la derecha). Consiste en puntos 
basófilos, con las tinciones habituales, de 
tamaño variable y dispersos por toda la 
superficie del hematíe. Se produce en las 
intoxicaciones por plomo (saturnismo), 
en las talasemias y en las leucemias. 
Los anillos de Cabot están formados por restos de la membrana nuclear o de microtúbulos. 
Consisten en una especie de hilos basófilos, con las tinciones habituales, que adoptan una forma 
de anillo o de ocho y que pueden ocupar toda la periferia celular. Pueden presentarse en 
cualquier tipo de anemia. 
Las inclusiones parasitarias se producen por presencia de parásitos dentro de los hematíes, 
como ocurre con las distintas formas evolutivas del parásito plasmodium (paludismo). 
 
Alteraciones de la forma (poiquilocitosis) 
 Es normal que exista en la sangre circulante un bajo porcentaje de eritrocitos con 
diferentes formas (menos del 10%). Sin embargo, en algunas afecciones suelen encontrarse 
diferentes formas en mayor porcentaje por lo cual se denomina en ese caso “poiquilocitosis” 
(del griego “poiquilos”, variado). Esta morfología variable puede ser debida a numerosas causas 
como la fragmentación de los eritrocitos, daño inmunológico o anormalidades congénitas, pero 
no son específicos de ninguna patología en particular. 
Los esferocitos son eritrocitos de forma 
esférica cuyo diámetro es menor que lo 
normal y que aparecen “hipercrómicos” 
por su forma (recuérdese que es un 
artefacto como puede verse en la figura de 
la derecha). Característicamente se 
encuentran en la esferocitosis 
hereditaria pero pueden verse en recién 
nacidos con enfermedad hemolítica por 
incompatibilidad ABO y en adultos con 
anemias hemolíticas autoinmunes. 
 
 
Fernández, V. H. 
224 
Los eliptocitos u ovalocitos, en pocas cantidades puede ser un hallazgo normal. Estas células 
de forma ovalada, cuando se encuentran en grandes números sugiere el diagnóstico de 
eliptocitosis hereditaria. En pacientes con deficiencia severa de hierro se pueden encontrar 
células alargadas que semejan eliptocitos. 
Los estomatocitos son células que adoptan una configuración de boca de pez, se ven en 
personas con grupos Rh “nulo” (solo hay pocos casos en el mundo) que usualmente tienen un 
grado moderado de anemia hemolítica compensada, también se ven en pacientes con 
enfermedad hepática crónica y en ciertas personas con un defecto de la membrana del eritrocito. 
Los dianocitos (células en forma de diana 
o tiro al blanco como se observa en la 
figura de la derecha) representan eritrocitos 
con una alteración del metabolismo de su 
membrana y se ven en pacientes con 
hemoglobinopatías y talasemias, en las 
enfermedades hepáticas crónica (por 
ejemplo, en el alcohólico crónico) y en el 
hiperesplenismo. 
Los drepanocitos son células en forma de 
hoz, ya sea en forma espontánea o inducida 
son muy característicos de la anemia por presencia de HbS o anemia de células falciformes. 
Raramente pueden observarse en otras hemoglobinopatías. 
Los esquisocitos o esquistocitos, son células fragmentadas y se encuentran en anemias con una 
sobrevida corta de los eritrocitos sobre todo por una destrucción acelerada. Cuando se les 
encuentra en grandes cantidades pueden asociarse con púrpura trombocitopénica trombótica 
(PTT), coagulación intravascular diseminada (CID), toxinas, síndrome urémico hemolítico 
(SUH), uremia, carcinomatosis, próstesis intravasculares, quemaduras y otras condiciones. 
Las células spur o acantocitos son células con proyecciones en su superficie (membrana) en 
forma de puntas irregulares. Se observan en pacientes con enfermedades hepáticas y se forman 
por depósitos de colesterol en la membrana. No deben confundirse con crenocitos, éstos 
últimos aparecen por defectos técnicos al preparar las láminas o recoger la muestra. También 
se encuentran en la abetalipoproteinemia. 
Los dacriocitos son células en forma de lágrimas o gota, cuyo mecanismo de alteración se 
desconoce. Se ven en anemias megaloblásticas, carcinoma metastásico a la médula, 
mielofibrosis y en otros trastornos que afectan a la médula ósea, en general graves. 
 
El concepto de “Eritrón” 
El “Eritrón” se define como la totalidad de elementos eritroides en todos los estadios 
madurativos de desarrollo y constituye un ejemplo de división dinámica. Como se explicó 
anteriormente, la CMP se diferencia en una parte a células precursoras eritroides formadoras de 
colonias (BFU-E) y éstas a unidades formadoras de colonias eritroides (CFU-E), por medio de 
divisiones que van de 7 a 14 días, y después por medio de tres a cuatro divisiones se suceden 
los proeritroblastos, eritroblastos y reticulocitos que en el torrente circulatorio se diferencian en 
eritrocitos maduros. Para que este proceso ocurra a la velocidad adecuada (cada segundo se 
renueva alrededor de 2 a 3 millones de eritrocitos) es necesario el estímulo de la Epo y de 
algunas citocinas y hormonas, así como el aporte de factores nutricionales (hierro, vitaminas B6 
y B12, B9 o ácido fólico, etc.). 
 
 
Fernández, V. H. 
225 
Se considera en conjunto un órgano mucho más grande que el hígado y, como cualquier órgano, 
es susceptible de sufrir atrofia o hipertrofia. La atrofia, o más propiamente la disminución del 
tamaño del eritrón circulante, recibe, el nombre “anemia”. Su hipertrofia, o aumento de tamaño, 
se denomina “policitemia”. Sin embargo, es importante no confundir policitemia, que es el 
aumento de todas las células sanguíneas, con “poliglobulia” o “eritrocitosis”, referida al 
aumento de los glóbulos rojos únicamente. Por ello, los aumentos de cada una de las series 
sanguíneas se referencian con: eritrocitosis para el aumento de los eritrocitos, leucocitosis para 
el aumento de los leucocitos y trombocitosis para el aumento de las plaquetas. 
En el individuo adulto, las células que constituyen el eritrón fijo, se ubican en la médula ósea 
mientras que el eritrón móvil es aquel que se encuentra en circulación sanguínea. 
Cuando la médula ósea se estimula para producir eritrocitos en una magnitud superior a la 
normal, la hipertrofia del eritrón fijo ocurre a expensas de la grasa que es nuevamente 
suplantada por médula roja que se encuentra en aquellas áreas citadas del esqueleto que 
contienen normalmente células eritropoyéticas. 
Cuando la necesidad de hipertrofia es mayor que la que puede ser satisfecha mediante el 
reemplazo de la grasa, o cuando los sitios usuales están ocupados por otros elementos, como 
células tumorales o tejido fibroso, la médula se expande hacia los huesos de las extremidades. 
Como ya se observó, en ciertas condiciones la médula falla totalmente y el eritrón fijo se reubica 
en sitios extramedulares, como el bazo o el hígado. 
 
Regulación de la eritropoyesis 
En el proceso de la eritropoyesis intervienen diferentes factores entre los que destacan 
la interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF), factor de crecimiento de la célula madre (stem cell factor, SCF) y Epo. 
Las citocinas son sustancias liberadas por las células de su microambiente que actúan a corta 
distancia como mediadores celulares (paracrino), con excepción de la Epo y la Tpo, que se 
comportan como hormonas clásicas. 
En general, las citocinas son glicoproteínas ácidas de bajo peso molecular (alrededor de 20 kDa) 
y algunas conservaron su nombre original como factores estimulantes de colonias (colony 
stimulating factor o CSF). Así, por ejemplo, al factor que promueve la multiplicación y 
diferenciación de las células progenitoras de granulocitos neutrófilos (G) y monocitos-
macrófagos (M), que poseen una célula progenitora común a ambos, se lo conoce con las siglas 
GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor). Otros son el G-CSF 
(granulocyte colony-stimulating factor), que actúa sobre las células progenitoras de 
granulocitos neutrófilos; el M-CSF (macrophage colony stimulating factor), también llamado 
CSF-1, que promueve la multiplicación y diferenciación de las células progenitoras de los 
monocitos-macrófagos; el SCF (stem cell factor), que con la acción sinérgica de otras citocinas 
(IL-1 e IL-6) promueve la multiplicación de las células madres hematopoyéticas (HSC) y 
células progenitoras muy primitivas; también estimula la multiplicación de las células 
progenitoras y la diferenciación de las células cebadas. 
Otras citocinas formadas preferentemente por linfocitos, o que actúan tanto en las células 
progenitoras linfoides como mieloides, han sido denominadas interleuquinas (IL), agregando 
un número para cada una (IL-1, a la IL-18). 
Estos factores de crecimiento son responsables de la multiplicación y diferenciación de las 
células progenitoras, y aun de las acciones fisiológicas de las células maduras de la sangre. 
 
 
Fernández, V. H. 
226 
Además, el mantenimiento de la vida de las células progenitoras en cultivo depende de la 
presencia de los factores de crecimiento para cada una de ellas. 
Las acciones de los factores de crecimiento se ejercen a través de receptores específicos que se 
encuentran en la superficie de las células blanco hematopoyéticas. Existen dos tipos generales 
o familias de receptores: 
1) Receptores para la hormona de crecimiento y la prolactina. 
2) Receptores de tirosinacinasa, que constan de estructuras similares a las de las 
inmunoglobulinas, en los cuales tienen acción el SCF, el M-CSF. 
Estos receptores, muy extendidos en diferentes tejidos, desempeñan papeles en la regulación 
del crecimiento, diferenciación, sobrevida y función de las células hematopoyéticas. 
La Epo es una citocina glucoproteica, secretada principalmente por fibrocitos tipo I, células 
especializadas del intersticio del parénquima renal que rodean los túbulos renales y produce 90-
95% de la Epo total circulante y, en menor cantidad, por otras células como el hepatocito y 
células no parenquimatosas como los macrófagos de médula ósea. Se sintetizada de novo en 
respuesta a la hipoxia, ya que no existen reservas detectables de la hormona y, en estas 
condiciones, la síntesis de Epo puede llegar a aumentar hasta 1.000 veces, lo que se traduce en 
un gran aumento de su concentración en plasma. El hígado produce una pequeña cantidad que 
no es suficiente para suplir el déficit de Epo endógena que se produce cuando cesa la producción 
en el caso de insuficiencia renal. 
La Epo es un factor de crecimiento eritropoyético, con unos niveles normales que oscilan entre 
5 y 30 mU/ml y su síntesis depende de la presión parcial de oxígeno (pO2) de los tejidos y, en 
especial, de la que existe en las células intersticiales que rodean el túbulo renal. Esta pO2 varía, 
a su vez, en función de diversos factores, como el flujo sanguíneo, la concentración de Hb y su 
afinidad o grado de saturación por el oxígeno (Sat%). Por ello, cuando disminuye la masa 
eritrocitaria o el O2 intracelular, se produce un aumento de la síntesis de Epo. 
El mecanismo por el cual la hipoxia induce la síntesis de Epo se relaciona con un fenómeno de 
inducción genética por parte del O2 sobre la síntesis de la hormona, de manera que ésta es tanto 
mayor cuanto mayor es la intensidad de la hipoxia. Además de la hipoxia, la expresión del gen 
de la Epo puede estar modulada por otros factores entre los que destacan ciertos metales de 
transición, como el cobalto (Co), níquel (Ni) y manganeso (Mn), o sustancias diversas, como 
el CO, ON, H2O2 o citocinas relacionadas con los procesos inflamatorios (TNFα e IL-1, 
principalmente). Hormonas como la triyodotironina (T3) y el cortisol estimulan su síntesis. 
La testosterona y esteroides androgénicos relacionados, demostraron poseer acciones 
eritropoyéticas y se postula que su mecanismo de acción se relaciona con un incremento de la 
producción renal de Epo o con una acción directa sobre los progenitores eritroides, o ambos. 
En caso de hipoxia, se sensibiliza una flavoproteína hemínica (citocromo b) intracelular que a 
través de un mecanismo relativamente complejo, estabiliza otra proteína de 120 kDa, decisiva 
para la inducción del gen Epo, conocida con el nombre de factor 1 inducible por la hipoxia 
(hypoxia-inducible factor-1 o (HIF-1). El HIF-1, sólo estable en condiciones de hipoxia, induce 
la transcripción del ARNm necesario para la síntesis de Epo. 
Una vez sintetizada, la Epo actúa directamente sobre los progenitores de la línea eritroide (BFU-
E y CFU-E), controlando su proliferación, diferenciación y supervivencia. Para ello, junto con 
su acción mitogénica, disminuye la apoptosis celular y se activa la diferenciación de las CFU-
E a proeritroblastos. Junto a ello, aumenta también la expresión de receptores de la 
transferrina (RTf) en los eritroblastos y favorece su maduración final a eritrocitos. En 
definitiva, la Epo contribuye de forma decisiva al mantenimiento de la eritropoyesis normal y 
a su expansión en caso de necesidad, como sucede en la anemia. 
 
 
Fernández, V. H. 
227 
La Epo se une a receptores celulares específicos (REpo) situados en la membrana de las células 
eritroides inmaduras. El progenitor eritroide con mayor número de REpo es una célula 
intermedia entre la BFU-E y el proeritroblasto, y cuando la Epo actúa sobre ella se producen 
tres señales simultáneas: la transcripción de los genes de globina, la síntesis de RTf y la síntesis 
de proteínas de membrana. La unión de la Epo a su receptor va seguida de una rápida 
internalización, degradación de la hormona e inicio de los efectos conocidos de la Epo sobre la 
eritropoyesis: transformación de CFU-E a proeritroblasto, activación de la capacidad mitótica 
de todos los precursores eritroides, inicio y mantenimiento de la maduración de los precursores 
eritroides mediante estímulo constante de la hemoglobinogénesis, y protección de progenitores 
y precursores eritroides frente a la apoptosis. 
La unión de la Epo al receptor de membrana presente en los progenitores eritroides activaría 
una tirosinacinasa que, a su vez, induciría la fosforilación de diversas proteínas, incluido el 
propio receptor, y la puesta en marcha de diversos sistemas metabólicos entre los que podrían 
implicarse la Ras/MAP cinasa, la fosfatidilinositol-3-cinasa y los factores de transcripción 
STAT. 
 
Estructura de la hemoglobina 
La Hb consta de un tetrámero de cadenas polipeptídicas de globina: un par de cadenas 
similares a α de 141 aminoácidos de longitud y un par de cadenas similares a β de 146 
aminoácidos. La principal hemoglobina del adulto, HbA, tiene la estructura α2β2. La 
hemoglobina fetal HbF (α2γ2) predomina durante la mayor parte del embarazo, y la HbA2 (α2δ2) 
es una hemoglobina menor del adulto. 
Cada cadena de globina envuelve entre sus pliegues un solo anillo hemo, que consiste en un 
anillo de protoporfirina IX que forma un complejo con un único átomo de hierro en estado 
ferroso (Fe2+).Cada fracción hemo puede unir una única molécula de oxígeno, de modo que 
cada molécula de Hb puede transportar hasta cuatro moléculas de O2. 
Las secuencias de aminoácidos de las diferentes globinas son muy semejantes entre sí. Cada 
una tiene una estructura secundaria muy helicoidal. 
Sus estructuras terciarias globulares motivan que las superficies externas tengan abundantes 
aminoácidos polares (hidrófilos) que facilitan la solubilidad y que el interior esté revestido de 
grupos no polares, que forman una “bolsa” hidrófoba en la que se inserta el hemo. La estructura 
tetramérica cuaternaria de la hemoglobina contiene dos dímeros αβ. Múltiples interacciones 
estrechas (es decir, contactos α1β1) mantienen juntas las cadenas α y β. El tetrámero completo 
se conserva unido por interfases (es decir, contactos α1β2) entre la cadena similar a α de un 
dímero y la cadena distinta de α, del otro dímero. 
El tetrámero de hemoglobina es muy soluble, pero las cadenas individuales de globina son 
insolubles. La globina sola (“sin pareja”) se precipita y forma inclusiones (cuerpos de Heinz) 
que dañan a la membrana eritrocitaria. 
La síntesis normal de cadenas de globina está equilibrada, de forma tal que cada nueva cadena 
α o diferente a α sintetizada, encontrará una pareja a la que unirse para formar la hemoglobina. 
Las propiedades principales que se alteran en las hemoglobinopatías son la solubilidad y la 
unión reversible del oxígeno. Ambas dependen sobre todo de los aminoácidos hidrófilos de la 
superficie, de los aminoácidos hidrófobos que revisten la bolsa de hemo, de una histidina clave 
en la hélice F y de los aminoácidos que forman las superficies de contacto α1β1 y α1β2. Las 
mutaciones en estas regiones estratégicas tienden a ser las que modifican la afinidad o 
solubilidad del oxígeno. 
 
 
Fernández, V. H. 
228 
 
Función de la hemoglobina 
Para mantener el transporte de oxígeno, la Hb se tiene que unir de forma eficaz al O2, a 
la pO2 del alvéolo, retenerlo y liberarlo a los tejidos a la pO2 de los lechos capilares tisulares. 
La captación y liberación de O2 en un espectro relativamente estrecho de presiones de ese gas 
depende de una propiedad inherente de la disposición tetramérica de las subunidades de hemo 
y de globina en el seno de la molécula de Hb, que se denomina cooperatividad o interacción 
hemo-hemo. A presiones de O2 bajas, el tetrámero de Hb está por completo desoxigenado y el 
oxígeno empieza a unirse con lentitud a medida que aumenta la pO2. Sin embargo, apenas se 
une al tetrámero un poco del O2, tiene lugar un rápido enderezamiento de la pendiente de la 
curva. Por consiguiente, las moléculas de Hb que han unido parte del oxígeno aumentan su 
afinidad por el mismo, incrementando su capacidad de combinarse con más O2. 
La unión de la primera molécula de O2 a la desoxihemoglobina desvía el hierro del hemo hacia 
el plano del anillo hemo desde una posición alrededor de 0,04 nm más allá del mismo. Este 
movimiento se transmite a la histidina proximal (F8) y a los residuos fijos a ella lo que, a su 
vez, causa la rotura de puentes salinos entre los residuos carboxilo terminal de las cuatro 
subunidades. Como resultado, un par de subunidades / rota 15 grados respecto del otro, lo 
que compacta el tetrámero. Grandes cambios de las estructuras secundaria, terciaria y 
cuaternaria acompañan a la transición de alta afinidad inducida por el O2 de la Hb desde el 
estado T (tenso) de baja afinidad hacia el estado R (relajado) de alta afinidad. Estos cambios 
aumentan de manera importante la afinidad de los hemos no oxigenados restantes por el O2, 
puesto que los eventos de unión subsiguientes requieren la rotura de menos puentes salinos. 
Por ello, la curva de equilibrio del oxígeno en forma de S (sigmoide), a lo largo de la cual se 
pueden producir grandes cargas y descargas de ese gas en un espectro estrecho de presiones, 
tiene más utilidad fisiológica que la curva hiperbólica de alta afinidad de los monómeros 
individuales. 
La afinidad por el O2 es modulada por diversos factores como el efecto de Bohr, que es la 
capacidad de la Hb para descargar más oxígeno a los tejidos a un pH bajo. Se debe a la acción 
estabilizadora de los H+ sobre la desoxihemoglobina, la cual fija H+ con más facilidad con la 
oxihemoglobina porque ésta es más débil. Por consiguiente, la Hb tiene menos afinidad por el 
O2 a un pH bajo. La principal molécula pequeña que modifica la afinidad por el O2 es el 2,3-
bisfosfoglicerato (2,3-BPG) que reduce la afinidad por el O2 cuando se une a la Hb. La HbA 
tiene una alta afinidad por el 2,3-BPG que se ubica en un bolsillo entre las cadenas  de la Hb, 
lo cual favorece a la estructura T y libera el O2 a una baja tensión de este gas en los tejidos. La 
 
 
Fernández, V. H. 
229 
hemoglobina se fija también en forma reversible al ON (óxido nítrico) pero su significado 
fisiológico se desconoce. 
El transporte correcto de oxígeno 
depende de la estructura tetramérica de 
las proteínas, la disposición ordenada de 
los aminoácidos con carga y la 
interacción con protones o 2,3-BPG. 
La cantidad P50, una medida de la 
concentración de O2, es la pO2 que satura 
50% de una Hb dada. Dependiendo del 
organismo, la P50 puede variar de manera 
significativa, pero en todos los casos 
excederá la pO2 de los tejidos periféricos. 
Por ejemplo, los valores de P50 para HbA 
y HbF son de 26 y 20 mmHg, 
respectivamente. En la placenta, tal 
diferencia permite que la HbF extraiga O2 
de la HbA en la sangre de la madre. Sin 
embargo, la HbF es sub-óptima posparto 
porque su alta afinidad por el O2 limita la 
cantidad de O2 suministrado a los tejidos. 
Además de transportar O2 desde los pulmones hacia los tejidos periféricos, la Hb transporta 
CO2, y protones, desde los tejidos periféricos hacia los pulmones, la Hb une al CO2 al nitrógeno 
del amino terminal de las cadenas polipeptídicas de la fracción apoproteica. 
 O 
 II 
CO2 + Hb-NH3+  2H+ + Hb-N-C-O- 
 H 
Los carbamatos cambian la carga en terminales amino desde positiva hacia negativa, lo que 
favorece la formación de puentes salinos entre las cadenas  y . Estos carbamatos de Hb 
explican alrededor de 15% del CO2 en la sangre venosa. Gran parte del CO2 restante se 
transporta como HCO3
-, que se forma en los eritrocitos mediante la hidratación de CO2 hacia 
H2CO3, un proceso catalizado por la anhidrasa carbónica (AC). Luego, dentro del eritrocito, 
el H2CO3 se disocia hacia HCO3
- y un H+. 
 AC 
CO2 + H2O  H2CO3  HCO3- + H+ 
 Reacción espontánea 
La desoxihemoglobina une un H+ por cada dos moléculas de O2 liberadas, lo que contribuye 
de manera significativa a la capacidad amortiguadora de la sangre. El pH un poco más bajo de 
los tejidos periféricos, auxiliado por la carbamación, estabiliza el estado T y, así, aumenta el 
aporte de O2 hacia los tejidos. 
En los pulmones, el proceso se revierte. A medida que el O2 se une a la desoxihemoglobina, se 
liberan protones y se combinan con HCO3
- para formar H2CO3, y la deshidratación del H2CO3, 
catalizada por la AC, forma CO2, que se exhala en la espiración. De este modo, la unión de O2 
impulsa la exhalación de CO2. Este proceso opuesto al efecto Bohr en los tejidos, es el efecto 
Haldane de los pulmones. 
 
 
 
Fernández, V. H. 
230 
Síntesis de la hemoglobina 
La síntesis de la Hb se realiza a través de dos vías metabólicas diferentes, pero 
estrechamente relacionadas en lo que se refiere a regulación metabólica: la síntesis del grupo 
hemo y la síntesis de la globina. 
El grupo hemo es sintetizado en los eritroblastos a partir de la glicina y la succinil coenzima 
A (succinil-CoA) y consta de cuatro etapas fundamentales,dos de ellas dentro de las 
mitocondrias y dos citoplasmáticas. 
En la primera etapa, intramitocondrial y reguladora de toda la vía, la glicina y la succinil-CoA 
se condensan para formar ácido -aminolevulínico (ALA) en una reacción catalizada por la -
ALA-sintetasa que requiere un cofactor llamado piridoxalfosfato (vitamina B6). 
En la segunda etapa, citoplasmática, el -ALA es transportado al citosol, y dos moléculas del 
mismo se unen para formar porfobilinógeno (PBG) en una reacción catalizada por la enzima 
-ALA-deshidrasa. 
La tercera etapa se desarrolla en presencia de dos enzimas que actúan de forma coordinada 
(porfobilinógeno desaminasa y uroporfirina III-sintetasa) y consiste en la condensación de 
cuatro moléculas de PBG para dar lugar al compuesto hidroximetilbilano (HMB). Bajo la 
acción de la enzima uroporfirina III-sintetasa (URO III-sintetasa) el HMB se transforma en 
uroporfirinógeno III (URO III) que, a través de una serie de reacciones de descarboxilación 
catalizadas por el 
uroporfirinógeno 
descarboxilasa (URO 
descarboxilasa), se 
transforma en 
coproporfirinógeno III 
(COPRO III). 
Finalmente, en la cuarta 
etapa, el COPRO III es 
transportado al interior de 
la mitocondria y, mediante 
un conjunto de reacciones 
catalizadas por la 
coproporfirinógeno 
oxidasa (COPRO 
oxidasa), se transforma en 
protoporfirina IX que, 
finalmente, y mediante 
reacción enzimática 
catalizada por la 
ferroquelatasa o 
hemosintetasa, se une al 
hierro (reducido) para 
constituir el grupo hemo. 
En el control de esta vía de 
síntesis interviene 
fundamentalmente la -
ALA sintetasa, enzima 
clave cuya actividad (y 
 
 
Fernández, V. H. 
231 
probablemente también síntesis) resulta inhibida por el propio hemo por retro-inhibición. 
Debido a ello las sustancias capaces de bloquear la síntesis del grupo hemo tienen como 
consecuencia un aumento de la actividad -ALA sintetasa, facilitando el acumulo de porfirinas 
por exceso de síntesis (porfirias). 
En la síntesis de la globina, las cadenas  y  de la globina están codificadas por loci genéticos 
independientes, cuya expresión está regulada de forma coordinada para asegurar una 
producción equivalente de ambos polipéptidos. 
Los seis tipos de cadenas de 
globinas que existen , , , ,  
y , varían según los 
organismos, y se expresan en 
distintas etapas del desarrollo, 
por lo que es necesario un 
mínimo de seis genes 
estructuralmente diferentes. 
En el hombre, estas cadenas 
globínicas se dividen en dos 
grupos, lo que refleja la 
organización de los distintos 
genes: cadenas de tipo  ( y ) 
y cadenas de tipo  (, ,  y ). 
La síntesis de estas cadenas 
globínicas está regulada por dos familias de genes organizados en agrupaciones (clusters) que 
se localizan en diferentes cromosomas: la agrupación de genes que codifica para las cadenas  
(cluster -globina) se halla en el cromosoma 16 y, la agrupación de genes que codifica para las 
cadenas  (cluster -globina), en el cromosoma 11. 
Los diferentes genes que constituyen 
cada una de estas agrupaciones, están 
situados a lo largo del cromosoma 
correspondiente, en el orden en el cual 
son expresados durante el desarrollo. 
Durante la vida embrionaria, fetal y 
adulta se producen diferentes 
hemoglobinas. Los eritrocitos 
aparecen unas seis semanas después 
de la concepción y contienen las 
hemoglobinas embrionarias: Hb 
Portland (ζ2γ2), Hb Gower I (ζ2ε2) y 
Hb Gower II (α2ε2). Entre las semanas 
10 y 11 predomina la hemoglobina 
fetal (HbF) (α2γ2). El cambio a la 
síntesis casi exclusiva de hemoglobina de adulto (HbA) (α2β2) se produce a las 38 semanas. Por 
lo tanto, el feto y el recién nacido necesitan globina α, pero no globina β para una gestación 
normal. 
Durante la vida posnatal se produce una pequeña cantidad de HbF. Unos cuantos clones de 
eritrocitos llamados células F son descendencia de un pequeño conjunto de precursores 
eritroides inmaduros (BFU-E) que conservan la capacidad para producir HbF. Las tensiones 
intensas a las que es sometida la serie eritroide, como las anemias hemolíticas pronunciadas, el 
 
 
Fernández, V. H. 
232 
trasplante de médula ósea o la quimioterapia contra el cáncer provocan el reclutamiento de más 
BFU-E potentes. Por eso, en algunos pacientes con drepanocitosis o talasemia la concentración 
de HbF tiende a aumentar. 
 
Trastornos de la hemoglobina 
Las hemoglobinopatías constituyen un conjunto de alteraciones en la secuencia de 
aminoácidos de las cadenas polipeptídicas de la Hb, que se producen por un defecto en el gen 
que dirige la síntesis de estas cadenas polipeptídicas. 
Varias hemoglobinopatías carecen de efecto nocivo, pero la HbS produce anemia de células 
falciformes, un trastorno potencialmente letal. En la HbS, las cadenas α son normales, pero las 
cadenas β son anormales, con un residuo de valina en la posición 6 en lugar del ácido glutámico, 
lo cual genera polimerización de la HbS y consiguiente precipitados largos y fibrosos que 
distorsionan al eritrocito y le hacen adquirir forma de hoz. 
Puesto que la polimerización hace disminuya la Hb, la presión osmótica que ejerce esta 
molécula disminuye y la célula falciforme se deshidrata. Por esta misma razón la célula 
falciforme puede de absorber una cantidad mayor de agua sin lisarse y su fragilidad osmótica 
es menor que la de las células normales. Sin embargo, la fragilidad mecánica de las células 
falciformes es mayor, toda vez que la polimerización de la Hb deforma la membrana y la vuelve 
rígida. La membrana también presenta modificación química, lo que facilita el depósito de IgG 
y complemento sobre su superficie. 
La deformación en hoz de los eritrocitos sólo ocurre cuando la hemoglobina está desoxigenada 
y genera dos tipos de problemas: 
1. Las células falciformes se hemolizan en mayor cantidad llevando a la anemia 
hemolítica. La hemólisis es tanto intravascular como extravascular. La hemólisis 
intravascular se debe a lisis celular que deriva de la activación del complemento. 
También ocurre por efecto de la fragmentación de las células rígidas que resulta del 
estrés mecánico que sufren al pasar a través de capilares estrechos. La hemólisis 
extravascular se presenta por la fagocitosis excesiva de las células falciformes 
recubiertas con IgG, por la acción de los macrófagos dentro de los sinusoides esplénicos. 
2. Las células falciformes también obstruyen la microcirculación capilar. Las razones 
para este fenómeno incluyen el incremento de la rigidez de la célula, la tendencia menor 
de ésta a adherirse al endotelio y un incremento general de la viscosidad de la sangre. 
La oclusión produce hipoxia por estasis y dolor isquémico intenso (crisis oclusiva 
vascular). La hipoxia desencadena la deformación falciforme en más células y pone en 
marcha un círculo vicioso. 
Diferente es el caso de las talasemias cuya situación es la disminución de la síntesis o la 
ausencia de una de las dos cadenas polipeptídicas de la Hb. Cuando una de las cadenas se 
encuentra en concentración más baja, el polipéptido afectado sigue conservando una secuencia 
normal de aminoácidos. Esta condición se debe a defectos en la porción reguladora de los genes 
de la globina. La disminución o la ausencia de los polipéptidos α y β se denominan talasemias 
α y β, respectivamente. 
La disminución de la síntesis de las cadenas polipeptídicas produce una disminución general de 
la cantidad de Hb que se sintetiza, lo que desencadena una anemia, además de un desequilibrio 
entre la cantidad de cadenas α y β. En la talasemia α, por ejemplo, al no existir cadenas α se 
unen cuatro cadenas β para constituir una Hbβ4, que se denomina HbH. Estos agregados se 
precipitan en el citoplasma provocando daño en la membrana. 
 
 
Fernández, V. H. 
233 
Los macrófagos esplénicos eliminan con más frecuencia a los eritrocitos que transportan estos 
agregados,lo que desencadena anemia hemolítica. 
 
Metabolismo del eritrocito 
Los hematíes maduros no tienen núcleo, mitocondrias ni retículo endoplásmico; sin 
embargo, sí poseen enzimas citoplasmáticas que son capaces de metabolizar la glucosa y formar 
pequeñas cantidades de adenosina trifosfato (ATP) y la forma reducida de la nicotínamida-
dinucleótido fosfato (NADPH). 
La glucosa es prácticamente el único 
combustible utilizado por los hematíes. 
Ingresa rápidamente por difusión 
facilitada, para convertirse en glucosa-
6-fosfato (G6P). Ésta puede seguir dos 
vías. El 80-90% se convierte en lactato 
mediante la vía glucolítica. A partir de 
una reacción colateral (“desviación” o 
vía de Rapoport-Luebering) se obtiene 
el 2,3-BPG. 
El 10% de la glucosa es sometida a 
oxidación por medio de un cortocircuito 
de la hexosamonofosfato. Esta vía 
mantiene el glutatión en forma reducida 
para proteger a la Hb y la membrana del 
eritrocito de la oxidación por radicales 
libres (peróxidos y superóxidos) y por 
oxidantes exógenos (fármacos y 
toxinas). 
El NADPH sirve a los hematíes porque: 
✓ Mantiene la flexibilidad de la 
membrana celular. 
✓ Mantiene el transporte de iones a 
través de la membrana mediante 
la regeneración del ATP que 
proporciona la energía necesaria para que la membrana del hematíe mantenga útil la 
bomba de Na+/K+, evitando así que el Na+ y el H2O ingresen y provoquen hemolisis. 
✓ Mantiene el hierro de la Hb en forma ferrosa (Fe2+), en lugar de férrica (Fe3+) que 
provoca la formación de metahemoglobina que no transporta oxígeno. 
✓ Evita la oxidación de las proteínas de los hematíes. 
El eritrocito maduro es incapaz de sintetizar lípidos o proteínas y obtener energía a través del 
ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Su única fuente energética es la glucólisis anaerobia, 
cuyo rendimiento neto es de 2 ATP por cada molécula de glucosa oxidada. Esta fuente 
energética es suficiente para que desarrolle funciones que permiten su supervivencia en 
circulación. 
El eritrocito presenta cuatro vías metabólicas: 
1. Glucólisis anaerobia (vía de Embden-Meyerhof) 
2. Metabolismo óxido-reductor (vía de pentosas fosfato y síntesis de glutatión), 
3. Metabolismo nucleotídico 
 
 
Fernández, V. H. 
234 
4. sistema diaforásico. 
En la glucólisis anaerobia, la glucosa que difunde hacia el interior de los eritrocitos es oxidada 
a piruvato mediante: 
a) Transformación de glucosa en Gliceraldehido-3-P y Dihidroxiacetona-P con consumo 
de 2 ATP. 
b) Oxidación de ambos compuestos a piruvato y lactato con formación de 2 ATP por cada 
molécula de Gliceraldehido-3-P (total 4 ATP por cada glucosa); el piruvato se 
transforma en lactato por la acción de la LDH (lactato deshidrogenasa) eritrocitaria. 
La glucólisis anaerobia posee tres enzimas que al catalizar reacciones irreversibles constituyen 
etapas limitantes: Hexoquinasa que transforma glucosa en Glucosa-6-P, fosfofructocinasa que 
transforma Fructosa-6-P en Fructosa-1,6-diP y piruvatocinasa que transforma el 
Fosfoenolpiruvato (PEP) en piruvato. 
Debido a que la vía de Embden-Meyerhof es la única fuente de energía del eritrocito, el déficit 
de una de estas enzimas es suficiente para bloquear su funcionamiento y ser causa de anemia 
hemolítica produciendo un aumento en los niveles de LDH plasmático. 
Una derivación importante de la glucólisis anaerobia es el ciclo de Rapoport-Luebering, que 
transforma 1,3-bifosfoglicerato (1,3-BPG) en 2,3-BPG. El 2,3-BPG mediante fosforilación se 
transforma en 3-fosfoglicerato y con ello cierra el ciclo. Ambas reacciones son catalizadas por 
una misma enzima, con doble función: mutasa y fosfatasa. Aunque la importancia de este ciclo 
deriva de la función reguladora del 2,3-BPG sobre la función hemoglobínica, es probable que 
este metabolito constituya un reservorio energético frente a situaciones, como una disminución 
de pH intraeritrocitario que disminuye la actividad glucolítica. 
Otra reacción importante de la glucólisis anaerobia es catalizada por la enzima gliceraldehido-
3-P-DH, ya que mantiene el NADH en estado reducido, imprescindible para mantener al hierro 
de la Hb en estado reducido, a través de la reacción catalizada por NADH diaforasa o 
citocromo b5-reductasa. 
El metabolismo óxido-reductor es una vía alternativa a la glucólisis anaerobia (ciclo de la 
hexosa monofosfato o vía de las pentosas) que, en condiciones normales deriva entre 5-10% 
del catabolismo de la glucosa. Esta vía funciona sin el consumo de O2, de forma que su actividad 
puede aumentar 20-30 veces si se produce un brusco aumento de la oxidación intracelular. 
El principal factor limitante es el cociente NADP+/NADPH y la enzima Glucosa-6-PDH 
(G6PDH), que precisa del cofactor NADP+, pero que a la vez es intensamente inhibida por 
NADPH (reducido). 
En el desarrollo de su función, el eritrocito suele hallarse sometido a agresiones oxidantes y el 
NADPH es por sí mismo insuficiente para amortiguarlas. La célula dispone de un compuesto, 
el glutatión, que en estado reducido (GSH) realiza esta función. El glutatión es un tripéptido 
sintetizado por dos enzimas que precisan 
consumo de ATP. Bajo forma reducida y 
mediante una reacción catalizada por la 
enzima glutatión peroxidasa, elimina el 
exceso de peróxido. El nivel de GSH 
generalmente elevado, se mantiene gracias a 
NADPH (de la vía de las pentosas) y a la 
actividad de la enzima glutatión reductasa. El poder reductor del eritrocito reside en su 
capacidad de regenerar NADPH, necesario a su vez, para mantener el nivel de GSH. 
El déficit congénito de G6PDH implica una gran disminución del poder reductor eritrocitario. 
 
 
Fernández, V. H. 
235 
Dado que el glutatión no difunde a través de membranas eritrocitarias, su concentración se 
mantiene gracias a un sistema en el que interviene la -glutamil-cisteína-sintetasa y glutatión 
sintetasa. 
En el metabolismo nucleotídico otras enzimas que contribuyen al mantenimiento del ATP, y 
que actúan sobre la llamada “mezcla de nucleótidos adenílicos” constituida principalmente por 
ATP y en menor proporción por ADP y AMP. Entre ellos se destacan la adenilatocinasa (AK), 
la ATPasa, la adenosindiaminasa (ADA) y la pirimidina-5-nucleotidasa. Las enzimas AK y 
ATPasa contribuyen a reciclar el ADP a partir de ATP generado en la glucólisis. 
La ADA transforma adenosina en inosina y contribuye a su eliminación o reciclaje. AK y ADA 
utilizan también adenosina, lo que explica que tanto el déficit de AK como un exceso de ADA 
tengan una expresividad clínica similar, derivada del insuficiente reciclaje de AMP y la 
disminución de la concentración de ATP. 
La pirimidina-5-nucleotidasa interviene en la degradación del ARN, y su déficit produce 
acumulación intraeritrocitaria de nucleótidos, que interfiere en la degradación normal del ARN 
y en la actividad de las enzimas clave de la glucólisis, disminuyendo la producción de ATP. 
El sistema de diaforasas mantiene la función respiratoria de la Hb, dado que se requiere que 
el hierro hemínico se halle en estado reducido. A ello contribuye la enzima diaforasa o 
metahemoglobina reductasa (citocromo b5 reductasa). El eritrocito normal posee dos sistemas 
diaforásicos, el principal y el secundario. En el principal interviene la citocromo-b5-reductasa, 
que utiliza el NADH y el secundario permanece inactivo. 
La citocromo-b5-reductasa está presente en gran número de células del organismo y cataliza la 
transferencia de electrones desde el NADH al citocromo b5, que los cede directamente al hierro 
hemínico, manteniendo su estado reducido. 
La diaforasa que usa NADPH como sustrato, carece de aceptor fisiológico de electrones, por lo 
que permanece inactiva en condiciones normales; pero ciertos colorantes como el azul de 
metileno son aceptores no fisiológicos de electrones, de tal forma que en caso de déficit del 
sistema diaforásico principal, pueden emplearse como tratamientopara disminuir el exceso de 
metahemoglobina. 
 
APLICACIONES CLÍNICO-FISIOLÓGICAS 
“¡Mi hijo se tiñó con anilina!” 
Motivo de consulta: Juan de 10 años de edad, es traído por su madre a la consulta por 
malestar abdominal y coloración azulada de piel y labios. 
Padecimiento actual: el paciente es un escolar que presentó cólico abdominal y cianosis 
periférica ocasional desde hace un año. 
Antecedentes médicos: un año antes del ingreso hospitalario tuvo contacto diario con 
anilinas (tintura para zapatos). Tres meses antes de su ingreso presentó cianosis en labios y 
uñas de forma persistente. 
Examen físico: peso corporal de 45 kg, frecuencia cardiaca de 75 por minuto, cianosis 
periférica y dolor abdominal generalizado a la palpación profunda. 
Hospitalización: se internaliza en el servicio de pediatría. Se descartó abdomen agudo y 
posibilidad de cardiopatía o neumopatía, por lo que se sospechó metahemoglobinemia. 
Estudios de laboratorio: hemoglobina de 14 g/dL; metahemoglobina mayor de 15%. 
Diagnóstico: metahemoglobina por intoxicación con anilina. 
Tratamiento: Se decidió tratamiento con azul de metileno a 1 mg/kg en solución glucosada 
a 5%, 50 mL a pasar en 20 minutos, con control posterior de metahemoglobina de 8%. 
 
 
Fernández, V. H. 
236 
Después de dos horas se administró una segunda dosis, con la cual los niveles de 
metahemoglobina descendieron a 6% y desapareció la sintomatología. 
 
Puntos de reflexión 
1. ¿Cómo se explica que la anilina cause metahemoglobinemia? 
2. ¿Cuándo comienza a aparecer la cianosis? 
3. ¿Cómo funciona el azul de metileno en este caso? 
 
Correlato entre la fisiología y la clínica 
La cianosis se define como una coloración azul oscura o purpúrica de la piel y las 
mucosas. Esta coloración aparece cuando existen por lo menos 5 g de Hb reducida (no 
saturada) por cada 100 mL de sangre o cuando se tiene la presencia de un pigmento anormal, 
como metahemoglobina. 
La metahemoglobina se forma de la oxidación del hierro de la Hb, con cambio de estado 
ferroso a férrico y desvió de la curva de la oxihemoglobina a la izquierda. Normalmente 2 a 
3% de la Hb es oxidada diariamente a metahemoglobina. La formación de 
metahemoglobinemia en forma adquirida se produce por drogas oxidantes o toxinas 
(Anilina, Rifampicina, Tetraciclina, entre muchos otros) y en la forma congénita por 
hemoglobinas anormales como la HbM (sustitución de histidina por tirosina), que se hereda 
en forma autosómica dominante, o por deficiencia en reductasas de forma autosómica 
recesiva. Los recién nacidos y lactantes menores son más sensibles que los adultos a agentes 
que producen metahemoglobinemia, debido a que la metahemoglobina fetal es más fácil de 
oxidar que la HbA, y el recién nacido tiene niveles más bajos de actividad de NADH 
metahemoglobina reductasa, catalasa y glutatión-peroxidasa; también porque el pH gástrico 
elevado, causado por secreción ácida (debido a proliferación bacteriana) incrementa la 
conversión de nitratos de la dieta a nitritos, el producto tóxico. El factor más importante para 
definir la cianosis es la determinación de la cantidad de Hb reducida en la circulación. La 
curva de disociación de la oxihemoglobina es la mejor herramienta para demostrar la 
relación directa entre la presión parcial de oxígeno y el porcentaje de Hb saturada. 
 
Eritrocateresis 
El eritrocito maduro se halla desprovisto de mecanismos de síntesis, por lo que desde 
que se constituye como tal a partir del reticulocito, inicia un proceso de envejecimiento 
progresivo que culmina, aproximadamente, a los 120 días de su salida de la médula ósea, con 
su eliminación de la circulación por los macrófagos que se ubican en el recubrimiento de los 
sinusoides hepáticos, médula ósea y bazo, que fagocitan a los eritrocitos viejos. Este proceso 
se conoce como “eritrocateresis” (del griego “kathairesis”, destrucción) que es una forma de 
hemolisis fisiológica, aunque prefiere usarse la palabra “hemólisis” para procesos de 
destrucción anormales. 
Los mecanismos que intervienen en el envejecimiento fisiológico eritrocitario no son del todo 
bien conocidos, aunque parecen tener múltiples factores. En su conjunto, contribuyen a que el 
eritrocito pierda la capacidad de deformación, atraviese con dificultad la microcirculación y sea 
finalmente eliminado por el SMF. Este proceso se desarrolla diariamente en 1/120 parte de la 
masa eritrocitaria, la cual es restituida por la eritropoyesis normal, manteniendo así la 
homeostasis hemoglobínica del organismo. 
 
 
Fernández, V. H. 
237 
Más del 90% de los eritrocitos envejecidos sufre fagocitosis por los macrófagos del bazo, la 
médula ósea y el hígado, mientras que el resto de los eritrocitos envejecidos se desintegra por 
vía intravascular y libera cantidades insignificantes de Hb hacia la sangre que son fijados por 
la haptoglobina y la hemopexina. 
El bazo es una estructura ovoide, que mide alrededor de 12 cm de longitud (el tamaño de un 
puño cerrado) y es la mayor masa de tejido linfático en el cuerpo. Está ubicado en el hipocondrio 
izquierdo, entre el estómago y el diafragma. La superficie superior del bazo es lisa y convexa, 
y complementa la porción cóncava del diafragma. 
Tiene un hilio a través del cual ingresan la arteria esplénica, la vena esplénica y los vasos 
linfáticos eferentes. También se encuentra envuelto por una cápsula de tejido conectivo denso 
que, a su vez, está rodeada por la membrana serosa denominada peritoneo visceral. A partir de 
la cápsula, se extienden trabéculas hacia el interior del bazo. La cápsula, las trabéculas, las 
fibras reticulares y los fibroblastos constituyen el estroma del bazo, mientras que el parénquima 
está formado por dos tipos diferentes de tejidos: pulpa blanca y pulpa roja. 
La pulpa blanca es tejido linfático constituido en su mayor parte por linfocitos y macrófagos, 
dispuestos alrededor de ramas de la arteria esplénica denominadas arterias centrales. La pulpa 
roja está compuesta por sinusoides venosos cargados de sangre y cordones de tejido esplénico 
que se denominan cordones esplénicos de Billroth, estructuras formadas por eritrocitos, 
macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y granulocitos. Las venas se encuentran 
estrechamente asociadas con la pulpa roja. 
En la pulpa roja, se llevan a cabo tres procesos relacionados con las células de la sangre: 1) 
eliminación de células sanguíneas y plaquetas rotas, deterioradas o defectuosas por los 
macrófagos, 2) almacenamiento de hasta una tercera parte de las plaquetas del cuerpo, y 3) 
producción de células sanguíneas (hematopoyesis) durante la vida fetal. 
Las ramas de la arteria esplénica se introducen en la pulpa blanca desde los cordones. La arteria 
central emite ramas hacia la pulpa blanca y hacia los sinusoides de su periferia denominados 
sinusoides marginales. La arteria central continúa hacia la pulpa roja, donde se ramifica en 
varias arteriolas bastante rectas llamadas arteriolas peniciladas, que terminan por convertirse 
en capilares arteriales. 
Algunos capilares arteriales están rodeados por acumulaciones de macrófagos y, por lo tanto, 
se denominan capilares envainados, que terminan directamente en la malla reticular de los 
cordones esplénicos en lugar de conectarse con los sinusoides del bazo revestidos de endotelio. 
La sangre que entra en la pulpa roja, se filtra a través de los cordones y queda expuesta a sus 
macrófagos antes de retornar a la circulación, colándose a través de las paredes de los sinusoides 
del bazo. Este tipo de circulación se denomina circulación abierta y es la única vía por la cual 
la sangre retorna a la circulación venosa y expone a la sangre en forma más eficiente a los 
macrófagos de la pulpa roja. 
La sangre recogida en los sinusoides drena en las tributarias de las venas trabeculares, que 
después convergen en venas más grandes y, finalmente, abandonan el bazo a través de la vena 
esplénicaque, a su vez, se une a las venas que drenan el intestino para formar la vena porta 
hepática. 
Dentro del macrófagos, el hemo se separa de la globina y ésta última se degrada para obtener 
aminoácidos y reutilizarlos. El Fe2+ de la protoporfirina IX se convierte en Fe3+ y el anillo se 
degrada para liberar al hierro y al CO, lo que tiene por efecto la formación de biliverdina, un 
pigmento verde, reacción catalizada por la hemo-oxigenasa (en presencia de O2, NADPH y 
citocromo-c-reductasa) un complejo enzimático que se ubica en los macrófagos. 
 
 
Fernández, V. H. 
238 
 
El hierro del hemo que se libera entra en el fondo común de depósito de hierro en el bazo en 
forma de ferritina o hemosiderina, o bien es liberado a la sangre donde se une a la transferrina 
para ser transportado al hígado y la médula ósea para su almacenamiento o reutilización en la 
síntesis de hemoglobina. 
La biliverdina se convierte en bilirrubina, un pigmento amarillo, por acción de la biliverdina 
reductasa, que reduce el puente metilo que existe entre el pirrol III y IV para obtener un grupo 
metileno. 
La bilirrubina sale por difusión de las células y, como es poco soluble en agua, se transporta 
unida a la albúmina en el plasma. Esta forma se denomina bilirrubina no conjugada o 
bilirrubina indirecta por los métodos de detección que se utilizan. 
 En el hígado, la bilirrubina se disocia de la albúmina para ingresar a las células hepáticas por 
medio de difusión facilitada a través de los polipéptidos cotransportadores de aniones 
orgánicos (organic anion transporting polypeptides, OATP). La bilirrubina es liposoluble y 
tiende a permanecer en el interior de la célula uniéndose a las proteínas transportadoras Y y Z 
(también llamadas ligandina Y y ligandina Z o proteína transportadora de ácidos grasos), las 
cuales transportan a la bilirrubina no conjugada hasta el retículo endoplásmico liso. 
Los hepatocitos conjugan a la bilirrubina con difosfato de uridina (UDP)-ácido glucurónico, lo 
que la hace hidrosoluble al formarse monoglucurónios de bilirrubina (principalmente 
diglucurónidos de bilirrubina), de manera que puede excretarse en la bilis. La reacción la 
cataliza la enzima glucuronil-transferasa, que se ubica en el retículo endoplásmico liso de los 
hepatocitos. La bilirrubina conjugada se excreta hacia los canalículos hepáticos mediante 
transporte activo, que es el paso que limita la velocidad de todo el proceso de excreción de 
bilirrubina, a través de un sistema transportador compartido con otros aniones orgánicos, 
denominado ABCC2 (proteína multirresistente de tipo 2 o MRP2), familia de transportadores 
dependiente de ATP. 
 
 
Fernández, V. H. 
239 
 
 
Posteriormente, la bilirrubina conjugada que se excreta hacia los en la bilis se modifica por la 
actividad de las bacterias intestinales en el íleo distal y el colon. La enzima bacteriana a β-
glucuronidasa escinde al glucurónido y convierte a la bilirrubina en urobilinógeno (que 
también se conoce como estercobilinógeno o coprobilinógeno), un compuesto incoloro. Cerca 
de 20% del urobilinógeno que se forma se reabsorbe desde el intestino y vuelve a ser excretado 
por el hígado hacia el intestino a través de la bilis. Esto contribuye al ciclo enterohepático del 
urobilinógeno, pero una cantidad escasa de urobilinógeno que se absorbe a partir del intestino 
se excreta en la orina como urobilina, compuesto oxidado de color amarillo. La mayor parte de 
los estercobilinógenos (incoloros) que se forman en el intestino se oxidan para constituir 
estercobilinas (compuestos cromáticos) y se excretan en las heces. El oscurecimiento de las 
heces al permanecer expuestas al aire se debe a la conversión de los estercobilinógenos fecales 
en estercobilina. 
 
Hiperbilirrubinemia e ictericia 
 La concentración sérica de bilirrubina en el adulto, para la fracción directa (BD), se 
considera normal hasta 0,2 mg/dl, mientras que la indirecta (BI) es normal hasta 0,8 mg/dl, 
 
 
Fernández, V. H. 
240 
dando un valor total (BT) normal hasta 1 mg/dl. La mayor parte de esta bilirrubina, por ende, 
se encuentra en su forma no conjugada (BI). 
El término ictericia hace referencia a la pigmentación amarilla de la piel y membranas mucosas, 
que deriva de la hiperbilirrubinemia, que aparece cuando la bilirrubina sérica, en cualquiera 
de sus fracciones, excede los 2 mg/dl. 
Si más de 50% de la bilirrubina se encuentra conjugada, el fenómeno se denomina 
hiperbilirrubinemia conjugada. Si menos de 15% se encuentra conjugada, se denomina 
hiperbilirrubinemia no conjugada. 
La ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada (BI) se presenta cuando se produce un 
exceso de bilirrubina respecto de la cantidad que puede conjugar el hígado. También se 
denomina hiperbilirrubinemia por retención. Es importante recordar que esta BI es insoluble en 
agua y se transporta en el plasma, unida a la albúmina, lo cual impide la filtración glomerular 
y su eliminación con la orina. De ahí es que en la hiperbilirrubinemia no conjugada la ictericia 
no se acompaña de coluria (presencia de bilirrubina en la orina). 
La albúmina cuenta con dos sitios de unión para la bilirrubina: un sitio con afinidad alta y otro 
con afinidad baja. Los sitios de afinidad alta en la albúmina pueden ligar bilirrubina no 
conjugada hasta una concentración de 20 mg/dl. La bilirrubina no conjugada en exceso de esta 
concentración se une al sitio de afinidad baja en la albúmina y se disocia con facilidad. Puesto 
que es liposoluble, la bilirrubina no conjugada puede atravesar la barrera hematoencefálica. No 
tiene capacidad para penetrar al cerebro del adulto en gran cantidad, pero en el neonato la 
hiperbilirrubinemia en exceso, mayor a 20 mg/dl, induce un trastorno neurológico que se 
denomina “kernicterus”, por efecto del depósito de bilirrubina en los ganglios basales ricos en 
lípidos. Este trastorno se caracteriza por parálisis cerebral extrapiramidal, hipoacusia sensorio-
neural, trastornos de la mirada y displasia del esmalte dental. 
La hiperbilirrubinemia no conjugada puede desarrollarse por causas prehepáticas, como la 
hemólisis excesiva como ocurre en las anemias hemolíticas (principalmente aquellas que 
inducen hemólisis extravascular) o por causas hepáticas, como la disminución de la conjugación 
hepática de bilirrubina. El síndrome de Gilbert (reducción discreta de la UDP-
glucuroniltransferasa), de Crigler-Najjar tipo II (reducción moderada de la UDP-
glucuroniltransferasa) y de Crigler-Najjar tipo I (ausencia de UDP-glucuroniltransferasa) son 
trastornos de origen genético en los que la hiperbilirrubinemia no conjugada tiene etiología 
hepática. 
Una causa más frecuente es la ictericia neonatal, en cual también se conoce como ictericia 
fisiológica del recién nacido, existe una hiperbilirrubinemia de 5 mg/dl o un poco más en 
condiciones normales. Aparece en el transcurso de 2 a 5 días del nacimiento y perdura alrededor 
de una semana. En el feto, la bilirrubina se elimina de la circulación por la actividad de la 
placenta. En el momento del nacimiento el neonato debe excretar su propia bilirrubina, pero la 
conjugación hepática de esta molécula aún es insuficiente debido a la actividad limitada de la 
UDP-glucuroniltransferasa y, como resultados, aparece la hiperbilirrubinemia, que cede 
cuando el hígado del neonato madura. 
La ictericia puede prevenirse mediante la administración de fenobarbital a la mujer embarazada 
o al neonato. El fenobarbital pertenece a un grupo de fármacos que se denominan inductores de 
las enzimas microsómicas hepáticas. Los inductores de los microsomas aumentan la actividad 
de la glucuroniltransferasa, pero su efectividad es cuestionada por su lentitud en sus efectos. 
La ictericia neonatal puede reducirse con la aplicación de fototerapia, dado que la exposición 
de la piel a luces blancas o azules produce fotoisomerización de la bilirrubina para constituir 
“lumirrubinahidrosoluble”, que se excreta con rapidez en la bilis sin requerir conjugación. 
 
 
Fernández, V. H. 
241 
La hiperbilirrubinemia conjugada (BD) se presenta cuando existe algún trastorno de la 
excreción hepática de bilirrubina, de tal manera que la bilirrubina ya conjugada regresa a la 
circulación. Este fenómeno también se llama “hiperbilirrubinemia por reflujo”. 
La bilirrubina conjugada es hidrosoluble y se encuentra disuelta en el plasma, por lo cual, se 
filtra con facilidad hacia la orina. De ahí es que en la hiperbilirrubinemia conjugada la ictericia 
se acompañe de coluria. Esta alteración puede deberse a una alteración post-hepática o hepática 
de la excreción de la bilirrubina. 
Entre las causas post-hepáticas de la hiperbilirrubinemia se encuentran la obstrucción de los 
conductos biliares y canalículos biliares intrahepáticos (ictericia obstructiva) por cirrosis, 
tumores o litiasis, o por inflamación como ocurre en las hepatitis (inflamación del hígado) por 
causas infecciosas (virales, bacterianas, etc.) o medicamentosas. 
La bilirrubina conjugada que se forma en los hepatocitos no puede fluir hacia los canalículos 
biliares con facilidad, por lo cual refluye hacia los sinusoides del hígado y desencadena 
hiperbilirrubinemia conjugada. Puesto que la bilis no ingresa al intestino, las heces se observan 
pálidas (acolia) con un color de tiza (blanquecino), por ende, tampoco se forma urobilinógeno 
y no se excreta en la orina por no existir recirculación enterohepática. 
Las causas hepáticas incluyen afecciones hepatocelulares y ciertos defectos genéticos de la 
excreción de la bilirrubina, como el síndrome de Dubin-Johnson (mutación inherente al 
transportador MRP2 de BD) y de Rotor. 
En las afecciones hepatocelulares se afectan las tres funciones del hepatocito relacionadas con 
la bilirrubina: captación, conjugación y excreción. Sin embargo, la excreción se afecta de 
manera más intensa y desencadena hiperbilirrubinemia con predominio a BD. La ictericia 
hepatocelular se acompaña de coluria y acolia. 
Las concentraciones de urobilinógeno en la orina se incrementan en primer lugar y luego 
disminuyen, al aumentar la intensidad de la ictericia hepatocelular. El incremento inicial del 
urobilinógeno urinario se debe a la disminución de la recaptura hepática del urobilinógeno que 
se absorbe del intestino y pasa a la sangre. De esta manera, el urobilinógeno se elimina en mayor 
cantidad en la orina. La caída subsecuente del urobilinógeno urinario se debe a la disminución 
de la excreción de bilirrubina hacia el intestino, y la reducción subsecuente de la síntesis 
intestinal de esa molécula. Por ello, un incremento de la concentración del urobilinógeno en la 
orina en un paciente con ictericia y bajo tratamiento, constituye un buen signo. 
 
FACTORES NUTRICIONALES ESENCIALES PARA LA ERITROPOYESIS 
La producción de eritrocitos y la síntesis de Hb dependen del aporte de hierro, junto con 
el de vitamina B12 y ácido fólico o vitamina B9 entre otros. 
La importancia del hierro (Fe) en la salud humana es conocida desde la antigüedad y los 
primeros reportes de su uso medicinal datan de las antiguas civilizaciones egipcias y durante 
años, el interés nutricional en este mineral se focalizó en su importancia para la síntesis de Hb 
y el transporte de O2. Hoy se conoce que es esencial para muchos procesos bioquímicos, en 
especial para la producción del grupo hemo y de otras proteínas y enzimas vinculadas a 
procesos vitales. 
 
Metabolismo del hierro 
Aunque el hierro es un mineral muy abundante y un componente esencial para los 
organismos vivos, frecuentemente resulta un factor limitante en el medio, debido a que al entrar 
en contacto con el O2 forma óxidos insolubles que limitan su disponibilidad para ser utilizado 
 
 
Fernández, V. H. 
242 
por los organismos. Es por ello que evolutivamente se han desarrollado variados mecanismos 
celulares para captarlo en su forma biológicamente activa. 
Por su parte, el exceso de hierro puede ser tóxico, por lo tanto, dado que el organismo no cuenta 
con un mecanismo fisiológico para regular su excreción según su incremento, existen controles 
muy estrechos sobre la absorción intestinal. Esto permite maximizar la absorción de hierro 
cuando las reservas son bajas o cuando es necesario incrementar la eritropoyesis, pero asegura 
que no se absorba un exceso de hierro cuando las reservas son adecuadas. 
La alimentación occidental normal incluye 10 a 20 mg de hierro al día y por lo regular se 
absorbe 5 a 10% de esa cantidad (1 mg/día). 
Por su parte, el hierro no difunde libremente a través de la membrana celular, requiere de un 
mecanismo transportador, por lo cual, algunas células están equipadas para importar y exportar 
hierro (macrófagos, células epiteliales intestinales y hepatocitos); estas son las encargadas de 
obtener, movilizar y depositar el hierro, pero los precursores eritroides son los mayores 
consumidores. 
En los adultos, la producción 
diaria de eritrocitos requiere 
aproximadamente 20 mg de 
hierro elemental. Sin embargo, la 
gran mayoría del hierro deriva 
del recambio de eritrocitos 
envejecidos o dañados captados 
por los macrófagos, mientras que 
alrededor de 1 a 2 mg provienen 
de la absorción intestinal, 
considerándose un circuito 
cerrado. 
En la dieta, el hierro se presenta 
hierro hemínico (orgánico) y como hierro no hemínico o inorgánico. Las principales fuentes de 
hemo son la Hb y la mioglobina de la carne (vacuna, aves y pescados). Este tipo de hierro es 
muy absorbible (15-35%) y poco afectado por la composición dietética. Sin embargo, el hierro 
inorgánico es obtenido a partir de los cereales, las legumbres, los frutos y los vegetales, pero su 
absorción es mucho menor (2-20 %) y está muy influenciado por la composición de la dieta, 
pero su presencia y, por tanto, su contribución a la nutrición, es mucho mayor a pesar de su 
pobre biodisponibilidad. 
Las sustancias que favorece su absorción son el ácido ascórbico (vitamina C) y el factor 
cárnico (la carne), pero también influye el ácido estomacal que puede reducir el Fe3+ y unirlo 
en complejos solubles que facilitan la absorción. El efecto favorecedor del ácido ascórbico es 
dependiente de la dosis y puede revertir el efecto negativo de todos los inhibidores y facilitar la 
absorción del hierro natural y adicionado. Por su parte, la cocción, el procesamiento industrial 
y el almacenamiento destruyen el ácido ascórbico y, por tanto, eliminan su efecto positivo. Las 
carnes, aves y pescados, además del hierro hemínico, aportan ácido ascórbico. Se estima que 
30 g de tejido muscular equivalen a 25 mg de este agente reductor y que su presencia en la dieta 
aumenta la absorción de hierro inorgánico entre 2 y 3 veces. 
Los principales inhibidores de la absorción de Fe son el ácido fítico, los polifenoles, el calcio 
y los péptidos formados por la digestión parcial de las proteínas. El efecto inhibidor del fitato 
depende de la dosis y comienza a concentraciones muy bajas (2-10 mg/comida). Los polifenoles 
son ampliamente consumidos pues se encuentran en los vegetales, las frutas, los cereales, las 
legumbres, así como en el té, el café y el vino. 
 
 
Fernández, V. H. 
243 
El efecto negativo del calcio influye, tanto en la absorción del hierro hemínico como del no 
hemínico y también depende de la dosis. Las proteínas animales de alto peso molecular, como 
las que se encuentran en la leche, el huevo y la albúmina, también disminuyen la absorción del 
hierro. También se ha planteado que algunos metales pesados como el plomo, el manganeso, el 
cobalto y el zinc, pueden competir con el hierro por su vía de absorción. 
Es importante aclarar que el consumo de leche de vaca puede contribuir al déficit de hierro por 
varias razones. Primeramente, el contenido de hierro en la leche es bajo con una 
biodisponibilidad menor que en la leche materna (humana).Además, su consumo tiende a 
remplazar a los alimentos ricos en hierro, teniendo en cuenta, además, que en la composición 
de la leche de vaca se encuentra el calcio y la caseína (proteína de la leche) que pueden interferir 
directamente con la absorción de hierro. La leche entera también contiene proteínas que pueden 
irritar el epitelio del tracto gastrointestinal del lactante y, aunque en bajo grado, pero de forma 
crónica, pueden provocar hemorragias que predisponen a la deficiencia de hierro. El 
crecimiento postnatal requiere de una gran cantidad de hierro que se contrapone a las 
desventajas del consumo de leche de vaca y, por ello, se plantea el consumo de leche materna 
exclusiva hasta los dos años de vida. En el caso de los niños, se recomienda el empleo de 
fórmulas fortificadas y de suplementación con el mineral. 
El hierro entra al organismo a través de la dieta como Fe3+ y es absorbido fundamentalmente 
en el duodeno y yeyuno proximal. Este proceso comienza en la zona luminal entérica donde el 
hierro es solubilizado y reducido a Fe2+ por el citocromo b duodenal (Dcytb). 
Durante la fase mucosa, el 
hierro hemínico entra al 
enterocito a través de la 
proteína transportadora de 
hemo (transportado de 
hemina o TH), mientras que 
el hierro inorgánico se une al 
borde en cepillo y es 
transportado dentro de la 
célula mucosa por el 
transportador de metales 
divalentes tipo 1 (DMT1). 
En la fase celular, el hemo es 
degradado por la hemo-
oxigenasa (Hox1) y el hierro 
es liberado para ser 
almacenado en forma de 
ferritina celular al unirse a 
una apoferritina; o bien, ser 
transportado directamente a la 
zona basal de la célula 
mucosa. 
En la última fase, el Fe2+ es liberado a la circulación portal a través de la ferroportina (Fpn), 
exportador celular basolateral, paso en que se requiere de la hefastina, una oxidasa multicobre 
análoga a la ceruloplasmina, que oxida el Fe2+ a Fe3+ para ser unido y transportado por la 
apotransferrina plasmática. Este eflujo celular es inhibido por la unión de la hormona hepática 
hepcidina, un péptido que se une a la Fpn y produce su inhibición y la subsecuente degradación 
del complejo Fpn-hepcidina. 
 
 
Fernández, V. H. 
244 
En la sangre, la transferrina 
(Tf) es la proteína de 
transporte de hierro endógeno 
que lleva el hierro de los 
lugares donantes, es decir, el 
intestino y los macrófagos, a 
las células receptoras como 
los eritroblastos y los 
hepatocitos. En condiciones 
fisiológicas, sólo 
aproximadamente una tercera 
parte de la capacidad de unión 
al hierro de la Tf está saturada 
con hierro. Esta tiene dos 
lugares de unión de alta 
afinidad por el Fe3+; por tanto, 
la Tf se encuentra en forma de 
apotransferrina (no unida al 
hierro), transferrina 
monoférrica (con el hierro 
unido a uno de los dos lugares 
de unión) o diférrica, con 
ambos lugares de unión 
ocupados. Aproximadamente, 3 a 4 mg del hierro del organismo se unen a la transferrina sérica. 
Las células blanco adquieren el complejo Tf-Fe3+ mediante la unión con su receptor de 
membrana tipo 1 o RTf1 de elevada afinidad. El complejo Tf-Fe3+/RTf1 es internalizado por 
endocitosis dependiente de clatrina. La acidificación del endosoma provoca cambios 
conformacionales en la Tf y en su receptor que permiten la liberación del hierro, que una vez 
liberado, es reducido a Fe2+ para su paso al citosol mediante el DMT1 de la membrana vesicular, 
mientras que la apotransferrina y el RTf1 son reciclados a la superficie celular. Cada eritroblasto 
puede tener de 300.000 a 400.000 receptores de transferrina en su superficie celular. 
 
 
 
Fernández, V. H. 
245 
Los niveles de hierro circulante pueden determinarse gracias a la medición de los valores de 
hierro sérico (sideremia) y de la transferrina cuyos valores corresponden para el hombre entre 
65 y 175 µg/dl (11,6 a 31,3 µmol/l) y para mujeres se encuentra entre 50 y 170 µg/dl (9 a 30,4 
µmol/l). 
Los niveles de transferrina se encuentran entre 200 y 400 mg/dl, sin embargo, es necesario 
recordar que la síntesis de transferrina aumenta cuando existe déficit de hierro, por lo que en 
estas situaciones los niveles de transferrina serán mayores. Por ello, habitualmente en clínica 
se utilizan dos determinaciones derivadas de las anteriores, de gran utilidad medidas como la 
capacidad total de unión al hierro (Total Iron Binding Capacity o TIBC) que se encuentran 
entre 250 y 400 µg/dl; y el índice de saturación de transferrina que indica el porcentaje de 
transferrina cargada de hierro. Se calcula mediante la fórmula (sideremia/transferrina) x 100, 
dando valores entre el 20 y el 55%. 
Existen otras rutas de incorporación de hierro independientes de la Tf, como el DMT1 en los 
hepatocitos, canales de calcio en los cardiomiocitos y células neuronales, así como endocitosis 
mediada por receptores de otras formas de hierro unido a proteínas como la lipocalina 2, por 
lo cual, las células especializadas podrían ser capaces de adquirir hierro en forma de hemo 
inclusive, aunque parece ser que estos procesos son de menor cuantía. 
En las personas sanas, alrededor del 25% del hierro total del organismo (800 a 1.000 mg) 
representa el hierro de los depósitos, principalmente en forma de ferritina en el hígado, bazo y 
musculo esquelético. La ferritina está presente en casi todos los tipos de células y las pequeñas 
cantidades de ferritina que están presentes en el suero están relacionadas con la cantidad de 
ferritina hepática. Como tal, la ferritina sérica es un indicador de los depósitos de hierro, cuyos 
valores para las mujeres va de 10 a 150 µg/l (10 a 150 ng/ml) y para los varones es de 29 a 248 
µg/l (29 a 248 ng/ml). 
La ferritina es una proteína citosólica formada por 24 cadenas polipeptídicas dispuestas 
circularmente alrededor de un núcleo de Fe3+-oxihidróxidofosfato polinuclear. El núcleo, en 
cuyo interior se pueden almacenar hasta 4.500 átomos de hierro, está formado por un máximo 
de ocho sub-unidades con una gran superficie que permite un rápido recambio del hierro. El 
hierro secuestrado es una forma no tóxica e inactiva de redox y está disponible de forma 
inmediata para satisfacer las necesidades de las células. 
En un 40 - 60% de los eritroblastos más inmaduros es posible visualizar, mediante técnicas de 
tinción adecuadas, gránulos de ferritina; por eso también se les llama sideroblastos. 
Otra proteína de almacenamiento, la hemosiderina que parece derivarse de la ferritina. Su 
estructura todavía no se ha definido bien y la disponibilidad del hierro es menor que la de 
ferritina. 
En condiciones fisiológicas, la ferritina es la principal proteína de almacenamiento de hierro, 
mientras que la hemosiderina se acumula sólo en pequeñas cantidades en el bazo y las células 
del SRE. En condiciones de sobrecarga de hierro, especialmente hemocromatosis hereditaria y 
talasemia, la proporción de hierro almacenado en forma de hemosiderina aumenta. 
En los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos, los niveles elevados de hepcidina 
pueden afectar al índice de movilización del hierro, no pudiendo satisfacer la mayor demanda 
de hierro. Esto provoca un déficit funcional de hierro, que se desarrolla en condiciones en las 
que la demanda supera a la disponibilidad de hierro. 
Mientras que los aspectos claves del metabolismo sistémico son regulados a nivel 
transcripcional (expresión de la hepcidina) y post-traduccional (Fpn por acción de la hepcidina), 
la homeostasis celular es coordinada post-transcripcionalmente por las proteínas reguladoras de 
hierro, IRP1 e IRP2, que interactúan con regiones conservadas de los ARNm, conocidas como 
 
 
Fernández, V. H. 
246 
elemento de respuesta al hierro (IRE) que están presentes en las regiones 5´ o 3´ no traducidas 
(UTR) de los ARNm. Cualquiera de las IRP inhibe la iniciación de la traducción cuando se une 
al IRE simple en la región 5´ UTRde los ARNm de la ferritina, Fpn, aconitasa mitocondrial o 
factor inducible de hipoxia 2 (HIF2α), mientras que la unión a los múltiples IRE dentro de la 
región 3´ UTR del ARNm del RTf1 previene su 
clivaje endonucleolítico y subsecuente 
degradación. Las IRP también parecen regular 
positivamente la expresión del ARNm del DMT1 a 
través de un IRE simple en 3´ UTR. La unión de 
IRP al IRE responde a los niveles de hierro celular. 
En células deficientes de hierro IRP1 o IRP2 se 
unen a los IRE presentes en las UTR de los ARNm 
que codifican proteínas involucradas en el 
transporte y almacenamiento. La unión a los IRE 
simples de la región 5´ UTR inhibe la traducción, 
mientras que la unión a los múltiples IRE en el 
transcripto del RTf1 aumenta su estabilidad. Como 
consecuencia, aumenta la captación de hierro 
mediada por el RTf1, mientras que el 
almacenamiento en la ferritina y la exportación vía 
Fpn disminuyen. En las células repletas de hierro se 
produce la degradación de las IRP. 
En conclusión, el aumento en los depósitos de hierro estimula la síntesis de hepcidina en el 
hepatocito y se libera en la circulación sanguínea para luego inhibir la absorción del mineral en 
el enterocito, mientras que su disminución produce el efecto contrario. 
 
Trastornos por almacenamiento del hierro 
Los gránulos sideróticos están constituidos por hierro no hémico, dentro del eritrocito. 
Los gránulos representan el excedente de hierro que existe respecto de los requerimientos para 
la síntesis de hemoglobina. Los siderocitos son eritrocitos que contienen gránulos sideróticos; 
las células precursoras (normoblastos y reticulocitos) que contienen gránulos sideróticos se 
llaman sideroblastos. 
Los sideroblastos de ordinario se encuentran en la médula ósea. Los siderocitos aparecen en la 
sangre en un número significativo tras la esplenectomía (extirpación del bazo). Esto se debe a 
que en condiciones normales el bazo secuestra en forma temporal a los reticulocitos que se 
liberan a partir de la médula ósea hasta que completan la síntesis del hemo y consumen todas 
sus reservas de hierro (sideróticas). 
Después de la esplenectomía, la maduración de los reticulocitos ocurre en la sangre periférica; 
es por ello que se observan siderocitos en la sangre. 
La hemosiderosis se debe al depósito de hemosiderina en los tejidos. El término siderosis es 
más amplio e incluye también al depósito de otras formas de hierro, como la ferritina. La 
hemocromatosis es una afección hereditaria (hemocromatosis primaria) en la cual se 
presenta sobrecarga de hierro por efecto de un aumento de su absorción a partir del intestino. 
Otras variantes se denominan hemocromatosis secundaria. 
La hemosiderosis puede ser local, hemolítica o transfusional, nutricional y hemocromatosis 
primaria. En la hemosiderosis local, el depósito de hierro se limita a una región pequeña del 
organismo. En otras, los depósitos de hemosiderina se encuentran en todo el organismo. 
 
 
Fernández, V. H. 
247 
La hemosiderosis local se desarrolla cuando ocurre una hemorragia hacia el interior de los 
tejidos. Los macrófagos fagocitan a los eritrocitos y almacenan su hierro en forma de ferritina 
y hemosiderina. Si la hemorragia es escasa, los macrófagos migran y dejan el sitio, pero si es 
abundante, los macrófagos cargados de hemosiderina permanecen en ese lugar. 
La hemosiderosis hemolítica se observa en las anemias hemolíticas. También se llama 
hemosiderosis transfusional debido a que se desencadena tras la transfusión hemática repetida. 
En un inicio, la hemosiderina se acumula en las células del sistema fagocítico mononuclear, 
pero en casos prolongados y graves también se sobrecargan con hemosiderina las células del 
parénquima, como las del hígado y miocardio. 
La hemosiderosis nutricional ocurre por efecto de un aumento del consumo de hierro. 
La hemocromatosis primaria es un trastorno genético que se debe al incremento de la absorción 
del hierro a partir del intestino. Su mecanismo preciso se desconoce. 
 
Metabolismo del ácido fólico (Vitamina B9) 
El ácido fólico o vitamina B9, comprende a los folatos y al ácido fólico (AF). La 
estructura química de los folatos es una molécula de ácido paraaminobenzoico unida a pteridina 
y a residuos de glutamato, unidos 
por enlaces peptídicos. Existen 
diversas formas químicas de 
folatos, diferenciándose según el 
número de residuos de glutamato 
disponible. El AF es la forma 
monoglutámica completamente 
oxidada de la vitamina, es sintética 
y se usa para fortificar alimentos y como suplemento vitamínico. Esta vitamina es importante 
para la síntesis del ADN, un paso esencial para la producción continua de nuevos eritrocitos. 
Los folatos se encuentran mayoritariamente en hojas de vegetales, legumbres, algunas frutas y 
en alimentos fortificados (como AF), sobre todo en el hígado. A diferencia del AF, los folatos 
son inestables a la oxidación, calor y luz. La cocción de vegetales puede destruir 50 a 80% de 
folatos. El requerimiento diario de folatos en la dieta para un adulto es de 400 μg (para las 
embarazadas debe ser de 600 a 800 μg/día). 
Los folatos y el AF se absorben en el duodeno y yeyuno. Los poliglutamatos son hidrolizados 
a monoglutamatos por la enzima glutamato-carboxipeptidasa II de la chapa estriada. El AF 
es una molécula monoglutámica y ambos micronutrientes comparten la misma vía absortiva 
(mecanismo de transporte activo, saturable y pH dependiente). 
La absorción está mediada por las proteínas expresadas en la membrana apical del enterocito, 
el transportador de folatos reducido (hRFC) con funcionamiento a pH neutro y el 
transportador de folatos acoplado a protones (hPCFT) dependiente de pH ácido. 
Cuando el AF es ingerido en altas dosis, la absorción es menos eficiente, debido a la saturación 
del sistema de transporte acoplado a protones. No obstante, pequeñas cantidades de 
monoglutamatos son absorbidas por difusión pasiva. 
La forma predominante de folatos en el plasma, unida a la albúmina es el 5-metil-
tetrahidrofolato (5-MTHF). El transporte de folatos a través de los tejidos ocurre vía proteína 
ligadora de folatos asociado a membranas. La biodisponibilidad del AF es de casi el 100%, 
cuando es consumido como suplemento en ayunas disminuyendo levemente (85%), cuando es 
 
 
Fernández, V. H. 
248 
ingerido como parte de un alimento fortificado. El almacenamiento de folatos en adultos bien 
nutridos es de 12-28 mg. 
El hígado, el tejido conjuntivo, eritrocitos, riñones y tracto gastrointestinal contienen más de 
97% del total de folatos del organismo. Aunque existen reservas hepáticas cercanas al 50% del 
total, en deficiencia estas sólo satisfacen los requerimientos por unos 2 o 3 meses. La cinética 
del metabolismo de folatos indica que los procesos de captación, síntesis, reciclaje y 
catabolismo son saturables. 
En el citoplasma el 5-MTHF y la vitamina B12 participan interactivamente. El THF actúa como 
portador de unidades de un solo carbono como el metilo, metileno, metenilo, formilo y 
formimino. Al transferir a un grupo metilo, hace posible la síntesis del ADN en la cual se 
requiere la metilación de los residuos de uridina para formar timidina. La serina aporta el grupo 
metilo que se requiere. El THF transfiere el grupo metilo de la serina a la uridina, en un proceso 
de dos pasos: 
1) La serina transfiere al grupo metileno al THF, para formar glicina y metilen-THF. 
2) El metilen-THF transfiere el grupo metilo a la uridina y, en el proceso, se transforma en 
dihidrofolato (DHF). 
La regeneración de THF a partir de DHF ocurre en presencia de la reductasa del folato. Si no 
se regenera el THF, ocurre deficiencia de folato, que puede solucionarse sólo mediante un 
consumo dietético excesivo. El metotrexato, un fármaco antineoplásico, es un inhibidor de la 
reductasa del folato. Al impedir la regeneración de THF, altera la síntesis del ADN,por tanto, 
afecta en especial la función de las células que se encuentran en multiplicación activa y tienen 
que sintetizar grandes cantidades de ADN. 
Cierta cantidad de 
metilen-THF se convierte 
(queda atrapado) en metil-
THF. A esto se llama 
trampa de metilos o 
trampa de folatos. Para la 
recuperación de THF a 
partir de la molécula 
metil-THF se requiere 
vitamina B12. 
Las causas frecuentes de 
deficiencia de folato 
incluyen el consumo 
inadecuado, en especial 
por una dieta 
desbalanceada (frecuente 
en alcohólicos y en 
adolescentes que reciben 
la influencia de modas alimenticias o consumen demasiados productos chatarra), incremento 
de los requerimientos como en el embarazo, en los lactantes, y en caso de enfermedad maligna 
o aumento de la hematopoyesis (anemias hemolíticas crónicas), la malabsorción debida a 
enfermedad celiaco y al uso de inhibidores del folato, como el metotrexato. 
Debido a que el ácido fólico es importante para la síntesis del ADN y la división celular, las 
células que se multiplican con rapidez, como las hematopoyéticas, se afectan en forma singular. 
Tanto eritropoyesis como leucopoyesis y trombopoyesis se ven influidas. La eritropoyesis 
deficiente desencadena anemia, en la cual los precursores del eritrocito, como los normoblastos, 
 
 
Fernández, V. H. 
249 
aumentan su tamaño, pero no pueden dividirse al pasar el tiempo, lo que genera células grandes 
que se llaman megaloblastos. La anemia que se vincula con la presencia de megaloblastos en 
la médula ósea se denomina anemia megaloblástica. Los eritrocitos que aparecen en la 
circulación también son grandes (macrocitos), y por ello se la clasifica dentro de las anemias 
macrocíticas. 
 
Metabolismo de la vitamina B12 
La vitamina B12 o cobalamina es una vitamina hidrosoluble con un anillo de corrina 
(similar a un anillo porfirina) y un ion de cobalto en el centro. Es una vitamina sintetizada por 
las bacterias y ciertos hongos. No existe en las plantas, a menos que se encuentren contaminadas 
por bacterias u hongos. Si bien las bacterias del colon sintetizan cobalamina (Cbl), éstas no 
son sensibles de absorción en el humano. 
Las Cbl se obtienen principalmente 
a partir del consumo de carne, leche 
y, principalmente, de hígado. 
Artificialmente se encuentra en 
alimentos fortificados y 
suplementos. Su preparación 
comercial es la cianocobalamina, 
cuya estabilidad de este compuesto 
y, por tanto, su vida en mostrador, 
son más prolongadas que las de 
otras variantes de Cbl. 
Se estima que el aporte de vitamina 
B12 en la dieta occidental es de 5-7 
μg/día. La biodisponibilidad en una 
dieta habitual es cercana al 50%. 
La absorción intestinal de vitamina 
B12 sólo es posible si ésta se 
encuentra unida al factor intrínseco (FI), una glucoproteína que secretan las células parietales 
de la mucosa gástrica. 
En los alimentos, la vitamina B12 se encuentra unida a proteínas y el pH ácido del estómago las 
disocia para que se una a la haptocorrina, que también se denomina “proteína R” y que se 
encuentra en la saliva. En el pH alcalino del duodeno, la tripsina pancreática libera a la vitamina 
B12 de la proteína R y permite que se una al FI. El complejo FI-metilcobalamina se une a 
receptores específicos en el íleo distal y se absorbe mediante endocitosis mediada por la acción 
de un receptor formado por el macrocomplejo Cubilina/AMN (del inglés Amnionless). Dentro 
de las células de la mucosa, la cobalamina se transfiere por acción del ABC-transportador 
MRP1, desde el lado basolateral de la célula hacia el plasma (circulación). De allí, la vitamina 
B12 se une a la transcobalamina II (TCII), otra proteína de unión para la cianocobalamina, 
que transporta a la cobalamina en la sangre. La cobalamina se almacena en el hígado, unida a 
la transcobalamina I (TCI). 
 La absorción de la vitamina B12 se altera en la aclorhidria (falta de ácido clorhídrico 
estomacal) debido a que no puede liberarse de las proteínas de la dieta. También se afecta en la 
insuficiencia pancreática, puesto que no se separa de la proteína R. 
La prueba de Schilling se utiliza para calcular la absorción de la vitamina B12. En esta prueba 
se administra por vía oral una dosis baja de vitamina B12 radiomarcada, y la cantidad que se 
 
 
Fernández, V. H. 
250 
absorbe se determina 
mediante la cuantificación de 
la radiactividad en la orina. Si 
la absorción de vitamina B12 
parece ser baja, la prueba se 
repite después de administrar 
FI complementario junto con 
la vitamina B12 radiactiva, 
por vía oral. 
El valor normal de la 
vitamina B12 en plasma de 
unos 200 a 900 pg/ml (148 a 
664 pmol/l). 
En el hígado y otros órganos, 
la captación celular de 
Vitamina B12 unida a la TCII 
está mediada por el receptor 
CD320, mientras que el 
receptor Megalina, es responsable de la reabsorción renal del complejo. 
Una vez dentro de la célula, la cobalamina se convierte en sus formas activas: metilcobalamina 
y desoxiadenosilcobalamina. La metilcobalamina es necesaria para la recuperación del 
tetrahidrofolato (THF) a partir de la trampa de metilos, y para la producción de S-
adenosilmetionina (SAM). La desoxiadenosilcobalamina es una coenzima necesaria para una 
reacción gluconeogénica importante. 
La recuperación de THF a partir de la trampa de metilos y la producción de SAM se encuentran 
vinculadas. La cobalamina retira al grupo metilo del metil-THF y en el proceso se convierte en 
metilcobalamina. La metilcobalamina transfiere entonces el grupo metilo a la homocisteína, 
que se transforma en metionina por acción de la enzima Metionina Sintasa. La cobalamina se 
regenera en el proceso. Uno de los productos de la metionina es la SAM, que es un donador de 
grupos metilo necesarios para la formación de los neurotransmisores noradrenalina y 
serotonina; además, la SAM es un donador de grupos metilo necesarios para regular funciones 
esenciales, tales como la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular. 
Además de la formación de los neurotransmisores mencionados, promueve la síntesis del ADN 
y de los fosfolípidos de membrana, receptores, canales y segundos mensajeros. Por ello, las 
alteraciones metabólicas de esta vía se reflejan en lesiones de la mielina, disminución del factor 
de crecimiento mielotrófico, lesión endotelial, apoptosis celular, disminución del GABA, 
disfunción de la barrera hematoencefálica y metilación de fosfolípidos en las membranas de las 
neuronas generando síntomas neurológicos. 
Asimismo, la deficiencia de vitamina B12 genera anemia megaloblástica debido a que el folato 
que queda atrapado en la trampa de metilos no se recupera y eso genera una deficiencia de 
folato. De esta manera, el incremento del folato en la dieta mejora la anemia megaloblástica 
que se debe a deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, las deficiencias neurológicas no 
mejoran mediante la administración de folato. Por tanto, es importante no administrar 
complementos de folato de manera indiscriminada. Si existe deficiencia de vitamina B12, los 
complementos de folato previenen el desarrollo de anemia megaloblástica. 
En ausencia de anemia megaloblástica, la deficiencia de vitamina B12 tiende a pasar 
desapercibida, no obstante los cambios neurológicos que se vinculan con ella persisten. La 
 
 
Fernández, V. H. 
251 
reacción previa también explica el desarrollo de homocistinuria en la deficiencia de vitamina 
B12. 
Por su parte, la desoxiadenosilcobalamina es una coenzima para la conversión de la 
metilmalonil-coenzima A (CoA) en succinil-CoA mediada por la enzima Metil-Malonil CoA- 
mutasa. Se trata de una reacción clave en la vía metabólica para la conversión del propionato 
en succinil-CoA (un componente del ciclo del ácido cítrico); de esta manera, tiene importancia 
en el proceso de gluconeogénesis. 
La excreción urinaria de metilmalonil-CoA (como ácido metilmalónico) se incrementaen la 
deficiencia de vitamina B12 y se ha utilizado como prueba para su diagnóstico (aciduria 
metilmalónica). 
La deficiencia dietética de vitamina B12 es infrecuente incluso en vegetarianos que consumen 
una cantidad adecuada de ella en la leche. La mayor parte de los casos de deficiencia de 
vitamina B12 se deben a una reducción de su absorción intestinal, cuyas causas pueden ser: 
1) Deficiencia de FI, como en el caso de la anemia perniciosa y gastrectomía. 
2) Trastornos (enfermedad celíaca, enteritis) o resección del íleo terminal. 
3) Competencia por la cobalamina en la colonización por Diphyllobothrium latum (un 
parásito intestinal) y bacterias (en el síndrome de asa ciega), que consumen gran parte 
de la cobalamina en el intestino y dejan poca disponible para la absorción. 
Los efectos principales de la deficiencia de la vitamina B12 comprenden: 
1) Anemia megaloblástica, 
2) Glositis (inflamación lingual), 
3) Manifestaciones neurológicas por desmielinización y degeneración axónica de los 
nervios periféricos y las columnas posterolaterales de la médula espinal, 
4) Complicaciones bioquímicas, como homocistinuria y aciduria metilmalónica. 
La anemia perniciosa se produce por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción 
autoinmune de las células parietales, lo cual elimina casi por completo la secreción no sólo del 
FI, sino también del ácido gástrico (aclorhidria) y pepsina. La eliminación de la secreción del 
FI altera la absorción de la vitamina B12, lo que permite el desarrollo de signos de deficiencia 
de vitamina B12, en especial anemia megaloblástica. 
 
ANEMIAS 
El término anemia, utilizado incorrectamente como un diagnóstico, comprende un 
conjunto de síntomas y signos cuyo mecanismo fisiopatológico es necesario definir para 
comprender su naturaleza esencial y planificar un tratamiento adecuado. 
La anemia se define como la disminución de la concentración de Hb en la sangre. No obstante, 
para valorar si una persona tiene anemia nos ayudamos habitualmente de tres parámetros: 
✓ Concentración de Hb. 
✓ Número de hematíes por unidad de volumen. 
✓ Hematocrito (Htc). 
Hay que tener presente que tanto el recuento de hematíes como la Hb y el Htc se determinan 
según sus concentraciones por unidad de volumen, es decir, estos tres parámetros pueden variar 
según el volumen de plasma en sangre. Así, una persona con deshidratación, en la que 
disminuye su volumen plasmático, tendrá falsamente elevadas las cifras de Hb y su Htc. 
Por el contrario, las mujeres en el tercer trimestre de embarazo tienen un volumen plasmático 
considerablemente más elevado de lo normal y presentan cifras de Hb y Htc falsamente bajas. 
 
 
Fernández, V. H. 
252 
De forma general, en la práctica clínica habitual, consideramos que una persona adulta presenta 
anemia si se encuentra; 
✓ Hb < 13 g/dl en el hombre. 
✓ Hb < 12 g/dl en la mujer. 
✓ Hb < 11 g/dl en la mujer embarazada. 
 
 
Clasificación de las anemias 
Las clasificaciones que existen de las anemias son múltiples; sin embargo, desde un 
punto de vista práctico, las más útiles son dos: 
1) Según la cinética (actividad medular) de la eritropoyesis: se clasifican en 
hiporregenerativas y regenerativas: 
a) Las anemias hiporregenerativas: por disminución de la producción de los 
hematíes también se llaman hipoproliferativas o hiporregenerativas. En este 
tipo de anemias, por diversos mecanismos, la médula ósea es incapaz de producir 
eritrocitos de forma adecuada. La eritropoyesis está alterada o disminuida y una 
consecuencia de esto es la disminución del número de reticulocitos en la sangre. 
b) Anemias regenerativas: incluye las anemias por destrucción de los hematíes 
maduros, también llamadas anemias hemoliticas. En ellas la vida media del 
hematíe es inferior a 100 días. En estas anemias existe un aumento de la 
eritropoyesis y como consecuencia la cifra de reticulocitos en sangre es elevada. 
Se trata, por tanto, de anemias en las que el funcionamiento de la médula ósea 
es correcto. En las anemias agudas por pérdida de sangre también existe un 
aumento inicial de la eritropoyesis con el consiguiente aumento del número de 
reticulocitos. Esta situación dura mientras se mantengan niveles suficientes de 
hierro en la médula ósea. No obstante, si las pérdidas sanguíneas se hacen 
crónicas y se llega a un estado de ferropenia (disminución significativa de los 
depósitos de hierro) también se alterará la eritropoyesis y disminuirá la 
producción de hematíes (reticulocitos disminuidos). 
2) Según la morfología (tamaño) de los hematíes: esta clasificación es muy útil para la 
orientación etiológica de las anemias. El tamaño normal de los hematíes o su VCM es 
de 80 a 100 fl. Consideramos que una anemia es microcítica cuando su VCM es < 80 fl, 
normocítica cuando su VCM está entre 80 y 100 fl y macrocítica si el VCM es > 100 fl. 
a) Anemia macrocítica: Las causas más frecuentes de anemia macrocítica son las 
deficiencias de vitamina B12 y de ácido fólico. También las anemias regenerativas, 
comentadas anteriormente, en las que existe un aumento de los reticulocitos (que 
tienen mayor tamaño que los hematíes normales), son macrocíticas (p. ej., anemias 
hemolíticas o tras una hemorragia aguda). 
b) Anemia microcítica: dentro de las anemias microcíticas se incluye la anemia 
ferropénica y la talasemia. La anemia ferropénica es la más frecuente en el 
hemisferio occidental. Mucho más rara es la talasemia. 
c) Anemia normocítica: constituye un grupo heterogéneo en el cual se incluyen 
formas precoces o iniciales de anemias que posteriormente pueden ser 
macrocíticas o microcíticas como las primeras fases de la ferropénica, las anemias 
por alteración primaria de la médula ósea, llamadas aplásicas, o la anemia 
asociada a la insuficiencia renal. 
 
 
 
 
Fernández, V. H. 
253 
Consecuencias clínicas de las anemias 
Los signos y síntomas relacionados con la anemia dependen en gran medida de la 
rapidez de su instauración. Si la anemia se produce lentamente en el curso de semanas o meses, 
el organismo se adapta a ella y la tolera mejor. 
En condiciones normales los tejidos captan un 25 % del oxígeno que transporta la Hb contenida 
en los hematíes. Sin embargo, debido a las especiales características de la curva de disociación 
de la Hb, cuando existe anemia la extracción de oxígeno de la Hb por los tejidos puede llegar a 
ser de hasta un 60%. Esto se debe a que en los casos de anemia importante aumenta la síntesis 
de 2,3-BPG por los eritrocitos; en esta situación, la curva de disociación de la Hb se desplaza a 
la derecha, por lo que disminuye la afinidad de la Hb por el oxígeno y se favorece su liberación 
a los tejidos compensando la disminución global de su transporte. 
Por debajo de los 8 g/dl de Hb, la forma de compensar la escasez de oxígeno transportado es 
aumentar el gasto cardíaco (es decir, el volumen de sangre que el corazón bombea por unidad 
de tiempo). Para ello, el corazón aumenta su frecuencia cardíaca y su volumen sistólico 
(volumen de sangre que el corazón expulsa en cada latido). El aumento del gasto cardíaco puede 
compensar, en situaciones de reposo, hasta cifras de Hb de 5 g/dl siempre que el volumen 
sanguíneo circulante se mantenga. 
Cuando la anemia se instaura de forma aguda (p. ej., hemorragia digestiva, sangrado por herida 
en un accidente, etc.), los síntomas que predominan son los derivados de la pérdida brusca de 
volumen sanguíneo. Así, dependiendo de la gravedad del sangrado, los síntomas pueden ser 
hipotensión y mareos, sensación de fatiga, calambres musculares, sed, etc. 
Por el contrario, si la anemia se establece de forma lenta, generalmente el volumen sanguíneo 
se conserva y las consecuencias no son tan llamativas como en el sangrado agudo. Hasta cifras 
de Hb de 8 g/dl la anemia suele tolerarse bien, aunque puede haber cierta astenia o debilidad, 
y, sobre todo, intolerancia al ejercicio (disnea de esfuerzo).Con Hb inferiores a 8 g/dl a pesar de los sistemas de compensación, la anemia se tolera mal, el 
individuo ya presenta disnea (sensación consciente de falta de aire) con pequeños esfuerzos o 
incluso de reposo y una marcada astenia que limita sus actividades cotidianas. Estos individuos 
casi siempre presentan taquicardia refleja compensadora. 
Un signo característico de los individuos con anemia es su palidez de piel y de sus mucosas, 
que se aprecia especialmente en la mucosa de la conjuntiva palpebral. 
 
APLICACIONES CLÍNICO-FISIOLÓGICAS 
“¡no tengo ganas de nada!” 
Motivo de consulta: Elvira de 21 años de edad, consulta por sentirse desganada. 
Padecimiento actual: la paciente presenta debilidad desde hace un mes y no realiza 
actividad física desde que comenzó la facultad. 
Antecedentes médicos: además de haber tenido gripe hace un mes, no tiene otros signos ni 
síntomas. Sus menstruaciones son regulares (cada 28 días), abundantes y de 7 a 10 días de 
duración. Como anticonceptivo utiliza un dispositivo intrauterino (DIU). 
Examen físico: Leve palidez de piel y mucosas. Resto del examen físico negativo. 
Hospitalización: no requiere. 
Estudios de laboratorio: Htc: 32%, Hb: 9,9 g/dl, Glóbulos rojos: 4.200.000/mm3, 
leucocitos: 7.900/mm3. VSG: 12 mm/h. Observación del frotis: anisocitosis moderada, 
microcitosis marcada, hipocromía moderada, poiquilocitosis moderada. 
 
 
Fernández, V. H. 
254 
Ferremia: 42 µg/dL, TIBC: 472 µg/dL, Saturación de Transferrina: 9%, Ferritina sérica: 6 
µg/dL. 
Diagnóstico: Anemia ferropriva secundaria a hipermenorrea. 
Tratamiento: se retira el DIU y se indica anticonceptivos orales. También se indica 2 
comprimidos de sulfato ferroso (200 mg c/u) diarios durante 3 meses. Debe controlarse en 
tres semanas. 
 
Puntos de reflexión 
1. ¿Cuáles son los valores de los índices hematimétricos? 
2. ¿Cuáles son los elementos claves que le indicaron al médico que la paciente tiene una 
anemia por déficit de hierro? 
3. ¿Qué cuidado debe tener la paciente respecto al consumo del medicamento, que el 
médico, aparentemente, no le dijo? 
4. Si en cuatro semanas aproximadamente se recuperan los valores de hemoglobina y los 
relacionados con el hierro, ¿por qué es necesario un tratamiento por tres o cuatro meses 
con hierro? 
5. ¿Qué parámetros, no incluidos en el estudio, deberían considerarse, principalmente, 
para la evaluación del tratamiento? ¿Por qué? 
 
POLIGLOBULIA, POLICITEMIA Y ERITROCITOSIS 
En la práctica, estos tres términos se consideran sinónimos aunque en sentido estricto el 
significado literal de poliglobulia o policitemia es el de “muchas células en sangre”, mientras 
que eritrocitosis hace referencia específicamente a un aumento del número de hematíes 
circulantes, por lo que sería el término más apropiado. 
Un paciente tiene poliglobulia cuando su Htc es superior al 55% en el caso del varón y superior 
al 50% en la mujer. 
Entre las causas más frecuentes destacan todas aquellas enfermedades que ocasionan 
insuficiencia respiratoria (hipoxemia) crónica, entre las que se encuentran muchas 
enfermedades pulmonares. El mecanismo consiste en que la hipoxemia crónica estimula la 
producción de Epo por el riñón y esto genera el aumento de la eritropoyesis medular. 
Otra causa relativamente frecuente de poliglobulia es el tabaquismo. El humo del tabaco 
contiene CO que tiene una afinidad 200 veces mayor que el O2 por la Hb, lo cual impide la su 
adecuada unión a la Hb y, en definitiva, condiciona cierto grado de hipoxemia crónica. Más 
raros son los tumores malignos (fundamentalmente renal y hepático) que pueden producir Epo 
y son causa de poliglobulia. 
Finalmente, la policitemia vera, proceso incluido dentro de los denominados síndromes 
mieloproliferativos, es una enfermedad de carácter tumoral que afecta a los precursores de la 
serie roja y que cursa con poliglobulia. En esta enfermedad característicamente están bajos los 
niveles de Epo. 
Una vez establecida la existencia de poliglobulia real hay que averiguar su causa. Para ello 
existe un protocolo de estudio en el que se incluyen diversas pruebas (gasometría para valorar 
la hipoxemia; niveles de carboxihemoglobina para descartar una intoxicación crónica por CO; 
pruebas de función respiratoria y ecocardiograma para descartar neumopatía o cardiopatía, etc.). 
En los casos en que la causa no esté clara, la determinación de los valores de Epo resulta útil ya 
que unos niveles elevados descartan una policitemia vera. 
 
 
 
Fernández, V. H. 
255 
Libros sugeridos 
✓ Bozzini, C. E. (2000). Fisiología de la sangre. En: Houssay. Fisiología Humana. 7ª 
Edición. Editorial El Ateneo. II (5): 95-98. 
✓ Donker, A. E. Raymakers, R. A. Vlasveld, L. T. van Barneveld, T. Terink, R. Dors, N. 
Brons, P. P. Knoers, N. V. Swinkels, D. W. (2014). Practice guidelines for the diagnosis 
and management of microcytic anemias due to genetic disorders of iron metabolism or 
heme synthesis. Blood. 
✓ Greer, J.P. Foerster, F. Rodgers, G. M. Paraskevas, F. Glader, B. Arber, D. A. Means 
Jr. R. T. (2009). Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th Edition. Lippincott Williams & 
Wilkins. Philadelphia. 
✓ Hall, J. E. (2016) Guyton y Hall. Tratado de Fisiología. 13 ed. Elsevier. 
✓ Karp, G. (2011). Biología Celular y molecular. Conceptos y experimentos. McGraw-
Hill Interamericana. México. 
✓ Lewis, S. M. Bain, B. J. Bates, I. (2008). Dacie y Lewis. Hematología Práctica. 10ª 
edición. Elsevier España 
✓ Longo, D. L. Fauci, A. S. Kasper, D. L. Hauser, S. L. Jameson, J. L. Loscalzo, J. (ed.) 
(2012). Harrison. Principios de medicina interna. Vol. 18ª ed. México: McGraw‐Hill. 
✓ Michael, J. Sircar, S. (2012). Fisiología humana. México: Editorial El Manual Moderno. 
✓ Palomo G., I. Pereira G., J. Palma B., J. (2005). Hematología. Fisiopatología y 
Diagnóstico. Editorial Universidad de Talca. Chile. 
✓ Pastrana Delgado, J. García de Casasola Sánchez, G. (2013). Fisiopatología y patología 
general básicas para ciencias de la salud. Elsevier-España. 
✓ Rodak, B. Fritsma, G. A. Keohane, E. M. (2014). Hematología Fundamentos y 
aplicaciones clínicas. 4ª Edición. Editorial Médica Panamericana. 
✓ Sans-Sabrafen, J. Besses Raebel, C. Vives Corrons, J. L. (2006). Hematología Clínica. 
5ª edición. España: Elsevier. 
✓ Soto Oca, O. Romero Maciel, A. (2009). Estudios complementarios frecuentes. En: 
Vilar, J. H. Guía semiológica. (2: 67-109). Rosario, Argentina. Corpus. 
✓ Tresguerres, J. A. F. Ariznavarreta, C. Cachofeiro, V. Cardinali, D. Escrich Escriche, 
E. Gil-Loyzaga, P. Lahera Juliá, V. Mora Teruel, F. Romano Pardo, M. Tamargo 
Menéndez, J. (2005). Fisiología Humana. 3ª edición. McGraw-Hill Interamericana. 
España. 
✓ Vélez, H. Rojas M., W. Borrero R., J. Restrepo, J. (1994). Hematología. 4ª edición. 
Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, Colombia. 
 
Trabajos originales 
✓ Araya, Q. F. Arias S, H. Hernández, M. Inostroza, Ú. Urzúa, M. J. (2016). Effectiveness 
of the oral administration versus intramuscular of B12 vitamin in patients with 
deficiency: systematic review. Revista chilena de nutrición, 43(2), 180-187. 
✓ Brito, A. Hertrampf, E. Olivares, M. Gaitán, D. Sánchez, H. Allen, L. H. Uauy, R. 
(2012). Folatos y vitamina B12 en la salud humana. Revista médica de Chile, 140(11), 
1464-1475. 
✓ D'Arrigo, M. Lebensohn, N. Re, A. Filippini, F. Carrera, L. Valverde, J. Foresto, P. 
(2008). Ácido siálico sérico y carga aniónica eritrocitaria en pacientes diabéticos e 
hipertensos. Posible impacto hemorreológico. Bioquímica y Patología Clínica, 72 (1): 
17-20. 
✓ De Felipe, A. I. Á. Duarte, M. M. P. (2008). Transportadores de tipo ABC: 
consecuencias de su interacción con flavonoides. Boletín Latinoamericano y del Caribe 
de Plantas Medicinales y Aromáticas, 7(6), 296-311. 
 
 
Fernández, V. H. 
256 
✓ de Rubens-Figueroa, J. Jiménez-González, M. E. Francisco-Revilla, E. N. (2008). 
Cianosis como manifestación de metahemoglobinemia.Revista Médica del Instituto 
Mexicano del Seguro Social, 46(4), 439-444. 
✓ Durán, M. García, J.A. Sánchez, A. (2015). Efectividad de la fototerapia en la 
hiperbilirrubinemia neonatal. Enfermería universitaria, 12(1), 41-45. 
✓ Forrellat Barrios, M. (2016). Regulación del metabolismo del hierro: dos sistemas, un 
mismo objetivo. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 32(1), 
4-14. 
✓ Forrellat Barrios, M. Fernández Delgado, N. Hernández Ramírez, P. (2005). Nuevos 
conocimientos sobre el metabolismo del hierro. Revista Cubana de Hematología, 
Inmunología y Medicina Transfusional, 21(3). 
✓ Ganz, T. (2011). Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood, 117(17). 
✓ Greer, J.P. Foerster, F. Rodgers, G. M. Paraskevas, F. Glader, B. Arber, D. A. Means 
Jr. R. T. (2009). Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th Edition. Lippincott Williams & 
Wilkins. Philadelphia. 
✓ Hentze, M. W. Muckenthaler, M. U. Galy, B. Camaschella, C. (2010). Two to Tango: 
Regulation of Mammalian Iron Metabolism. Cell. 142(1): 24-38. 
✓ Hernández, C.H. M. Schmidt, C. M. I. Huete, L. I. (2013). Encefalopatía por 
Kernicterus: Serie clínica. Revista chilena de pediatría, 84(6), 659-666. 
✓ Hurtado Monroy, R. Mellado Ortiz, Y. Flores Rico, G. Vargas Vivero, P. (2010). 
Semiología de la citometría hemática. Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM; 
53(4): 436-43. 
✓ Lazarowski, A. (2015, noviembre). Transporte de vitamina B12 Un laberinto de una 
única entrada y múltiples caminos incompletos. En Hematología: Volumen 19 Número 
Extraordinario XXII Congreso (Vol. 4, pp. 208-221). Sociedad Argentina de 
Hematología. 
✓ Lozano, J. A. (2002). Síndrome Anémico. Offarm, 21(3):88-95 
✓ Lux, S. E. (2016). Anatomy of the red cell membrane skeleton: unanswered questions. 
Blood, 127(2): 187-199. 
✓ Maya, G. C. (2008). Utilidad clínica del extendido de sangre periférica: los eritrocitos. 
Medicina & Laboratorio, 14(07-08), 311-357. 
✓ Moll, R. Davis, B. (2017). Iron, vitamin B12 and folate. Medicine, 45(4), 198-203. 
✓ Muñoza, M. Leal-Novalb, S. R. García-Ercec, J. A. Naveirad, E. (2007). Prevalencia y 
tratamiento de la anemia en el paciente crítico. Med Intensiva; 31(7):388-398. 
✓ Vargas-Upegui, Cristian David, & Noreña-Rengifo, Daniel. (2017). Déficit de vitamina 
B12 en la práctica psiquiátrica. Iatreia, 30(4), 391-403. 
✓ Vera, L. F. (2010). La hemoglobina: una molécula prodigiosa. Revista de la Real 
Academia de Ciencias Exactas Físicas y Naturales, (104), 1.