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CLASE 6 INFLAMACIÓN Es una Respuesta de los tejidos vascularizados a las infecciones que por lo general es un agente infeccioso ya sea bacteriano, vírico, un parasito o un hongo, y daño tisular, que hace que las células y moléculas encargadas de la defensa del anfitrión pasen de la circulación a localizaciones en que son necesarias para eliminar los agentes causantes de la agresión. Aunque el termino inflamación da idea de una reacción perjudicial, en realidad se trata de una respuesta protectora esencial para la supervivencia y sirve para liberar al anfitrión de la causa inicial de la lesión celular por ejemplo microbios y toxinas, y de sus consecuencias también como células y tejidos necróticos. El fin de la inflamación siempre es eliminar el agente causal. Entre los mediadores de la defensa se cuentan leucocitos fagocíticos, anticuerpos y proteínas del complemento, la mayoría de estos circulan normalmente en la sangre, aunque pueden ser reclutados con rapidez a partir de ella en cualquier parte del cuerpo, algunos también están presentes en los tejidos. El proceso inflamatorio hace que estas células y proteínas lleguen a los tejidos dañados o necróticos y a los organismos invasores, y que se activen para actuar contra las sustancias nocivas o no deseadas. Sin inflamación las infecciones no se controlarías, las heridas no cicatrizarían, y los tejidos lesionados quedarían permanentemente ulcerados. Además de estas células inflamatorias los componentes de la inmunidad innata comprenden otras células como los linfocitos citoliticos naturales, las células dendríticas, las células epiteliales y las proteínas del sistema de complemento, en sus conjuntos estos componentes conforman la primera línea de respuesta ante la infección, asimismo, en la eliminación de células dañadas y cuerpos extraños. · Pasos de la reacción inflamatoria Una reacción inflamatoria va a constar de 5 pasos secuenciales: 1. Agente responsable Es decir algo que este ubicado en los tejidos extravasculares El agente responsable, localizado en estos tejidos, es reconocido por células y moléculas del anfitrión. 2. Leucocitos y proteínas plasmáticas son reclutados (migración) Estos serán reclutados, van a salir desde el torrente sanguíneo, hacia el sitio donde está el estímulo que ocasiona la inflamación, es decir al lugar en el que se halla el agente causal o agresor. 3. Leucocitos y proteínas activados actúan juntos Para destruir y eliminar la sustancia lesiva No van a servir sino son activados. 4. Reacción controlada y concluida 5. Tejido dañado es reparado Ejemplo: Las células inflamatorias normalmente están en el interior de un vaso sanguíneo, entonces por cualquier tipo de estímulos estas células van a salir, tienen que activarse los monocitos transformarse en macrófagos, los granulocitos en neutrófilos, ¿Cuál es la función de estas? Saliendo de los vasos sanguíneos activarse para llegar a destruir al agente o microorganismo que está causando la lesión en algún tejido extra sanguíneo, y finalmente esta reacción inflamatoria tiene que ir a una resolución o reparación. · Propiedades fundamentales de la respuesta inflamatoria · Los principales componentes de la respuesta inflamatoria: Son los vasos sanguíneos y los leucocitos. Los vasos sanguíneos se dilatan para ralentizar el flujo y va aumentando la permeabilidad, haciendo que determinadas proteínas circulantes accedan al sitio de infección o al tejido dañado. Las características del endotelio que reviste a los vasos sanguíneos también varían, de modo que los leucocitos circulantes primero se detienen y luego migran a los tejidos. Una vez reclutados los leucocitos se activan y adquieren capacidad de ingerir y destruir microbios y células muertas, así como cuerpos extraños y otros materiales no deseados en los tejidos. Los leucocitos son las células encargadas hacer todo el papel de eliminación del agente infeccioso. · Consecuencias nocivas de la inflamación: Las reacciones inflamatorias de protección frente a las infecciones van a menudo acompañada de daños de tejidos locales y se asocian a signos y síntomas, no obstante es característico que estas reacciones nocivas sean de resolución espontánea y remitan a medida que la inflamación se reduce, causando afección leve o no permanente. En cambios hay muchas enfermedades en las que la reacción inflamatoria no se orienta de forma adecuada (por ejm. En los tejidos propios en las enfermedades autoinmunes), se genera contra sustancias que habitualmente no son perjudiciales (por ejm. En las alergias) o no es bien controlada, en estos casis la reacción inflamatoria que es normalmente protectora se convierte en causa de enfermedad y la afectación que origina es el rasgo dominante. Las reacciones inflamatorias son subyacentes a enfermedades crónicas comunes, como artritis reumatoide, ateroesclerosis y fibrosis pulmonar así como a reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales ante picaduras de insectos, fármacos o toxinas. Profe: La inflamación normalmente tiene que ir a una Resolución espontanea, es decir desaparece el agente causal y se resuelve el proceso inflamatorio Pero hay ciertos casos donde hay una Reacciones de hipersensibilidad en este caso lo que va hacer el cuadro inflamatorio es un efecto contrario, es decir que las células inflamatorias van a provocar que aumente ese afecto, por ejemplo una persona que tiene un cuadro alérgico, cuando estas células están en contacto con ese alérgeno va aumentar esa respuesta inflamatoria, por esa razón siempre se aconseja que cuando hay un cuadro alérgico se dé un antihistamínico para disminuir los efectos de esa respuesta inflamatorias. Así tenemos como en ciertos trastornos como el síndrome de dificultad respiratoria aguda las células que estas intensificados serían los neutrófilos, las cuales son las células de los procesos inflamatorios agudos, mientras que los macrófagos y leucocitos son las células de los procesos inflamatorios crónicos. Aprenderse el cuadro. Enfermedades causas por reacciones inflamatorias. · Inflamación aguda y crónica : Resumen en el cuadro La rápida respuesta inicial a las infecciones y a la lesión tisular se conoce como inflamación aguda, suele desarrollarse en minutos u horas es de duración breve de unas horas a pocos días; sus principales características son el exudado de fluidos y proteínas plasmáticas (edema) y la migración de leucocitos en predominio de los neutrófilos. Cuando la inflamación es aguda consigue el objetivo de eliminar agentes agresores, la reacción remite. Sin embargo si la respuesta no erradica el estímulo, la reacción puede evolucionar a una fase prolongada denominada inflamación crónica , esta es de duración más prolongada y se asocia a mayor destrucción de tejidos y presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos y depósito de tejido conjuntivo. La inflación aguda es uno de los tipos de defensa del anfitrión que conforman la llamada inmunidad innata, en tanto que la crónica se encuadra en el ámbito de la inmunidad adaptativa. En un proceso crónicos a veces se puede encontrar neutrófilos en situaciones como por ejemplo un proceso crónico re agudizado o en un proceso agudo que está entrando a uno crónico, pero aquí los neutrófilos serán en menor porcentaje que las células inflamatorias crónicas. El proceso crónico deja secuelas como por ejemplo una granulomatosis o una fibrosis. En los signos locales y sistémicos en la aguda con pronunciados y en la crónica menores porque el proceso inflamatorio agudo da mayor efectos porque es un proceso que no da tiempo a adaptarse, inicia súbitamente por lo general da muchos efectos secundarios como por ejemplo un paciente que cursa con una amigdalitis aguda va a tener fiebre, odinofagia, malestar general, en cambios en un proceso crónico como el paciente cursa con un cuadro evolutivo de adaptación normalmente suele tener efectos menores pero siempre las secuelas del proceso crónico tienden a ser más devastadoras que elprocesos agudo. Causas de la inflamación 1. Infecciones: Virus, bacterias, hongos, parásitos y toxinas microbianas. 2. Necrosis tisular : Induce inflamación con independencia de la causa de la muerte células puede ser Isquemia, traumatismo, agresión física o química 3. Cuerpos extraños: Astillas Suturas, suciedad. Estas causan inflamación por si mismos o por producir una lesión tisular traumática o transportar microorganismos, incluso sustancias endógenas potencialmente nocivas si se depositan en grandes cantidades como los cristales de urato causantes de gota, los cristales de colesterol causando ateroesclerosis y lípidos causando síndrome metabólico asociado a obesidad. 4. Reacciones inmunitarias: También llamada de hipersensibilidad, donde el sistema inmunitario daña los propios tejidos de la persona afectada dando lugar a Enfermedades autoinmunitarias (autoantígenos) o bien ser asociadas a Reacciones anómalas contra sustancias ambientales como en las alergias o contra microbios, por ejemplo el polen que va a provocar alergia en un paciente que este inmunocomprometido. Características del proceso inflamatorio. Un proceso inflamatorio se va a caracterizar por calor, dolor, rubor El rubor porque está dado por la vasodilatación, aumenta el flujo sanguíneo y esta también va a provocar un aumento de la temperatura. El dolor porque va a provocarse una tumoración, es decir un edema E incluso se considera la incapacidad funcional es decir aquel tejido que este inflamado no puede realizar sus funciones como normalmente la realiza. Reconocimiento de microbios y células dañadas El reconocimiento de agentes agresores es el primer paso de todas las reacciones inflamatorias. Las células y los receptores desempeñan esta función de reconocimiento de invasores han evolucionado como adaptación de los organismos celulares a la presencia de microbios en el entornos y la respuesta que desencadenen es esencial para la supervivencia de los propios organismos. Diversos receptores celulares y proteínas circulantes son capaces de reconocer los microbios y productos causantes de potencial daño celular, estimulando la inflamación: 1. Receptores microbianos de las células Receptores en su membrana plasmática (extracelulares), endosomas (ingeridos), citosol (intracelulares) · Las células expresan receptores en su membrana plasmática (para microorganismos extracelulares), los endosomas (para microorganismos ingeridos) y el citosol (para microorganismos intracelulares), y ellos permite que las células sean sensibles a invasores extraños en cualquier compartimento. · El mejor tipificado de tales receptores pertenece a la familia de los receptores de tipo señuelo (TLR). · Los receptores se expresan en múltiples tipos celulares como las epiteliales por medio de las cuales los microbios penetran desde el medio externo, células dendríticas, macrófagos y otros leucocitos pueden encontrar microbios en diversos tejidos. · La participación de estos receptores estimula la producción de moléculas implicadas en la inflamación como las moléculas de adhesión de células endoteliales, citocinas y otros mediadores. 2. Sensores de lesión celular Células tienen receptores citosólicos que reconocen ácido úrico, ATP, concentraciones reducidas de K intracelular. · Todas las células tienen receptores citosólicos que reconocen una amplia diversidad de moléculas liberadas o alteradas como consecuencia del daño celular. · Dichas moléculas incluyen las de ácido úrico por producto de degradación de ADN, ATP producidos por mitocondrias dañadas, y concentraciones reducidas de K intracelular que reflejan perdida de iones por lesión de la membrana plasmática. · Estos receptores activan un complejo citosólico multiproteico llamado inflasoma que induce la producción de la citocina interleucina 1 IL-1, este recluta leucocitos y así da lugar a la inflamación. 3. Otros receptores Receptores para fragmentos FC de los anticuerpos y las proteínas del complemento · Además de reconocer directamente a los microbios, numerosos leucocitos expresan receptores para los fragmentos FC de los anticuerpos y las proteínas del complemento. · Estos receptores reconocen microorganismos recubiertos por anticuerpos y complemento, este proceso de revestimiento se llama opsonización y fomentan tanto la ingestión y destrucción de los microorganismos como la inflamación. 4. Proteínas circulantes · El Sistema del complemento reacciona contra los microbios y produce mediadores de inflamación. · Una proteínas circulante llamada lectina de unión a manosa reconoce los azucares microbianos y favorece la ingestión de los microbios y la activación del sistema de complemento. · Otras proteínas denominadas colectinas también se unen y combaten los microorganismos. INFLAMACIÓN AGUDA Tiene tres componentes principales: 1. Dilatación de pequeños vasos · Por lo general se va a dar en las vénulas capilares o en las arteriolas · Va a provocar un aumento del flujo sanguíneo 2. Aumento de permeabilidad de microvasculatura · Eso va a provocar que las Proteínas y leucocitos abandonen la circulación hacia el proceso inflamatorio extravascular 3. Migración de leucocitos desde la microcirculación · Hacia la acumulación en foco de lesión y activación de los mismos para su posterior eliminación del agente causal. Cuando una persona hace frente a un agente lesivo, por ejemplo un microorganismos infeccioso o células muertas, los fagocitos presentes en todos los tejidos intentan erradicarlo, simultáneamente, estos fagocitos y otras células centinela de los tejidos reconocen la presencia de sustancias extrañas o anómalas y reaccionan liberando citocinas, mensajeros lipídicos y otros mediadores inflamatorios. Algunos mediadores actúan sobre pequeños vasos sanguíneos próximos y facilitan el flujo de salida del plasma y el reclutamiento de leucocitos circulantes que se dirigen al sitio en que se localiza el agente agresor. Reacciones de los vasos sanguíneos en inflación aguda Consisten en: 1. Cambios en el flujo de sangre y en la permeabilidad de los vasos diseñados para optimizar el movimiento de las proteínas plasmáticas y de los leucocitos, tanto para abandonar el torrente circulatorio como para dirigiré a la localización de la infección o lesión. 2. La Extravasación de líquidos, proteínas y células plasmáticas del sistema vascular al tejido intersticial o a las cavidades corporales se denomina “exudación” , esta exudación se va a medir en exudados trasudados 3. Un Exudado, es un líquido extravascular con concentración elevada de proteínas y abundantes restos celulares, alta densidad, su presencia implica aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos pequeños estimulado por algún tipo de lesión tisular o por una reacción inflamatoria en curso. 4. Un Trasudado, es un líquido con bajo contenido de proteínas, material celular escaso y baja densidad , esencialmente consta de un ultra filtrado del plasma producido como consecuencia de un desequilibrio osmótico o hidrostático a través de las paredes vasculares sin aumento de la permeabilidad de los vasos. 5. El Edema, exceso de líquido en el espacio intersticial o en cavidad serosa como por ejemplo la cavidad pleural, la cavidad abdominal, la cavidad pericárdica , que puede ser exudado o trasudado 6. La Pus, exudado inflamatorio purulento rico en leucocitos y restos de células muertas, y microbios En la imagen se observa un vaso sanguíneo normal con sus proteínas plasmáticas en su interior, cuando la presión hidrostática aumenta va a provocar salida de proteínas y células, entonces va a existir una menor concentración de estos componentes en el vaso sanguíneo, cuando la concentración de proteínas que sale es muy alta tenemos un exudado, en cambios cuando la cantidad de proteínas que sale es muy baja, es decir es un líquido con baja densidad por lo general claro tenemos un trasudado. . Cambios en el flujo y calibre de los vasos Los cambios de flujo y calibre de los vasos se inicial inmediatamente despuésde la lesión y son los siguientes: 1. Vasodilatación : Hay ciertas sustancias que van a provocar vasodilatación sobre todo la Histamina que por ende va a provocar calor y eritema. El calor porque aumenta el flujo sanguíneo y el eritema porque hay acumulación. · La vasodilatación inducida por acción de varios mediadores sobre todo la histamina sobre el musculo liso vascular, es una de las primeras manifestaciones de la inflamación aguda. · Primero afecta a las ateriolas y después induce apertura de nuevos lechos capilares en el área, el resultado es un flujo sanguíneo aumentado que causa calor y eritema en el lugar de la inflamación. 2. Aumento de permeabilidad de microvasculatura : Va a provocar la Liberación de líquido rico en proteínas a los tejidos extravasculares · Dicha vasodilatación va rápidamente seguida por un aumento de la permeabilidad de la micovasculatura con liberación de líquido rico en proteínas a los tejidos extravasculares. 3. Flujo sanguíneo más lento, aumento de viscosidad sanguínea: El flujo sanguíneo se torna lento porque al salir las proteínas y células, van también a halar agua, las células inflamatorias juntas con los eritrocitos van a estar hemoconcentradas aumentando la viscosidad sanguínea. · La pérdida de líquido y el mayor diámetro de los vasos conducen a un flujo sanguíneo más lento, a una concentración de eritrocitos en los vasos pequeños y a un aumento de la viscosidad sanguínea. · Estos cambios dan lugar a un Estancamiento en los pequeños vasos de eritrocitos de movimiento lento, la denomina “estasis” en la que se observan congestión vascular y enrojecimiento localizado del tejido afectado. 4. Leucocitos se acumulan en el endotelio vascular · A medida que se desarrolla la estasis los leucocitos sanguinos en especial los neutrófilos se acumulan en el endotelio vascular, al mismo tiempo las células endoteliales son activadas por mediadores producidos en los sitios de infección y lesión tisular y expresan niveles incrementados de moléculas de adhesión. · Tras adherirse al endotelio, los leucocitos migran poco después atravesando la pared vascular hacia los tejidos intersticiales. AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (EXTRAVASACIÓN VASCULAR) Varios mecanismos son responsables del aumento de la permeabilidad de las vénulas poscapilares, rasgo característico de la inflamación aguda. Profesor 1. Va a existir una Contracción de las células endoteliales de 15 a 30 min, las sustancias que van a favorecer esta contracción son las: Histamina, bradicinina, leucotrienos. Normalmente las células endoteliales están unidad conformadas por un epitelio plano simple, es decir una sola capa de células para que haya un aumento de la permeabilidad vascular, estas células tienen que acortarse, es decir sufrir un proceso de separación, entonces estas células endoteliales sufren un proceso de contracción lo cual va a dejar unos poros a través de los cuales se va a dar la permeabilidad de las células inflamatorias. 2. Esta Lesión endotelial induce necrosis celular y desprendimiento 3. Transcitosis no es nada más que el incremento del transporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial Al haber la separación de los células endoteliales, va a provocar que puedan salir estas proteínas, normalmente en una paciente con una insuficiencia renal crónica, en las células planas del glomérulo empiezan aparecer estos poros lo cual va a favorecer la salida de proteínas que conlleva a un mayor daño a nivel renal, este fallo que hay en las células endoteliales provoca que haya una permeabilidad y por ende una salida de las proteínas plasmáticas. 4. Y Finalmente los Vasos y ganglios linfáticos filtran y limpia líquidos extravasculares, causando linfangitis y linfadenitis. La linfangitis no es nada más que una inflamación de los vasos linfáticos. La linfadenitis es una inflamación de los ganglios linfáticos. Libro: 1. La contracción de las células endoteliales que determina un incremento de los espacios interendoteliales, es el mecanismo más habitual de extravasación vascular. Es inducido por histamina, bradicinina, leucotrienos y otros mediadores químicos. Se denomina respuesta transitoria inmediata ya que tiene lugar inmediatamente después de la exposición al mediador y suele durar poco tiempo (15 a 30 min). En ciertas formas leves de lesión (quemaduras, radiación, exposición a rayos UV o algunas toxinas bacterianas), la extravasación celular comienza con un retraso de entre 2 y 12h dura varias horas incluso días. Esta extravasación prolongada retardada puede deberse a contracción de las células endoteliales o a lesión endotelial leve. Las quemaduras solares de aparición tardía son ejemplo de este tipo de extravasación. 2. Lesión endotelial que induce necrosis celular y desprendimiento El daño directo del endotelio puede registrarse en lesiones graves, los neutrófilos que se adhieren al endotelio durante la inflamación pueden también lesionar células endoteliales y por tanto amplificar la reacción. En la mayoría de los casos la extravasación comienza inmediatamente después de la lesión y se mantiene varias horas, hasta que los vasos dañados son trombosados o reparados. 3. El incremento del trasporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial se denomina “transcitosis”. Es posible que este proceso afecte a los canales intracelulares que pueden ser estimulados por ciertos factores como el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF, favorecedores de la extravasación vascular, sin embargo su contribución a la permeabilidad vascular en la inflamación es incierta. La extravasación vascular inducida por estos mecanismos puede causar una pérdida de líquidos potencialmente mortal en pacientes con quemaduras graves. 4. Respuestas de los vasos y ganglios linfáticos. El sistema de los vasos y ganglios linfáticos filtra y limpia los líquidos extravasculares, estos normalmente drenan la pequeña cantidad de líquido extravascular que ha rezumado de los capilares. En la inflamación, el flujo linfático esta aumentado y ayuda a drenar el líquido de edema que se acumula por el aumento de la permeabilidad vascular. Además de líquidos también leucocitos y residuos celulares así como microbios pueden pasar a la linfa. En ocasiones los vasos linfáticos experimentan una inflamación secundaria linfangitis que también afecta a los ganglios linfadenitis. Los ganglios linfáticos inflamados a menudo aumentan de tamaño por hiperplasia de los folículos linfáticos y por el mayor número de linfocitos y macrófagos. Esta constelación de cambios se denomina linfadenitis inflamatoria o reactiva, la presencia de estrías rojas en la piel cerca de una herida indica que esta se ha infectado, las estrías siguen el trayecto de los conductos linfáticos y son diagnosticas de linfangitis. RECLUTAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS PARA EL SITIO DE INFLAMACIÓN El siguiente paso es un reclutamiento de los leucocitos hacia el sitio de la inflamación. Si no hay un reclutamiento no va a haber una destrucción del agente causal. Entonces las células con mayor capacidad de fagocitosis son los neutrófilos y macrófagos, entonces tiene que haber un proceso de marginación, rodamiento y adhesión al endotelio, entonces estas células que van a la parte central de lo que es el vaso sanguíneo van a sufrir un proceso de: primero como empiezan a salir líquidos va a provocar primero que haya una estasis, entonces primero los leucocitos van a ir hacia la periferia y van a tornarse producto de que hay poco líquido, van a provocarse un poco enlentecidas, esto va a provocar que estas empiecen a marginarse, es decir vayan hacia la superficie endotelial, y se unan a la superficie endotelial a través de las selectinas hay de 3 tipos la L para leucocitos, la P para proteínas y la E para endotelio, pero uniones son frágiles y luego de esto, estas células inflamatorias vuelven a ir hacia el centro del vaso sanguíneo y luego vuelven a sufrir otro proceso de adhesión pero un proceso de adhesión mucho más fuertecausado por las integrinas y finalmente se va a dar una migración a través del endotelio provocados por los estímulos quimiotóxicos que deben atraer células inflamatorias, todo este proceso de migración se va a denominar trasmigración o diapédesis, es decir cuando estas células atraviesan la membrana endotelial para finalmente ir al estímulo quimiotóxicos. La función de los neutrófilos y macrófagos es destruir microorganismos, sustancias extrañas, cualquier tipo de tejido que vaya a dañar el organismo, en situaciones como en la apoptosis fagocitan los cuerpos apoptósicos, pero en ciertos casos también provocan un aumento de la lesión y prolongan la inflamación, como en cuadros de alergias. Los neutrófilos son las células que aparecen dentro de las 6 a las primeras 24 horas, y de las 24 horas en adelante aparecen los monocitos, los neutrófilos están en predominios en procesos inflamatorios entre los 10 a 14 días, luego de eso aparecen los monocitos, sin embargo pueden existir neutrófilos en un cuadro de inflamación crónica reagudizada o en el intervalo entre una inflamación aguda o crónica. Libro Los principales leucocitos en las reacciones inflamatorias son los que tienen capacidad fagocítica es decir los neutrófilos y los macrófagos, un precio que hay que pagar por la capacidad defensiva de los leucocitos es el hecho de que, cuando se activan intensamente pueden generar lesión tisular y prolongan la inflamación. El trayecto de los leucocitos de la luz del vaso al tejido es un proceso que transcurre en varias fases que es mediado y controlado por moléculas de adhesión y citocinas llamadas quimiocinas. Dicho proceso se divide en etapas secuenciales: 1. En la luz: marginación, rodamiento y adhesión al endotelio, el endotelio será activado y puede fijar leucocitos como fase previa a su salida de los vasos sanguíneos. 2. Migración a través del endotelio y la pared vascular 3. Migración en los tejidos hacia el estímulo quimiotáctico Proceso · Durante la inflamación el flujo sanguíneo se ralentiza (estasis), las condiciones hemodinámicas cambian y aumenta el número de leucocitos que adoptan una posición periférica a lo largo de la superficie endotelial, Este proceso de redistribución leucocitica se denomina migración. · Luego los leucocitos se adhieren de manera transitoria al endotelio, se desprenden y se vuelven a unir, realizando el llamado rodamiento sobre la pared vascular. · Po último las células quedan en reposo en algún punto en el que se adhieren con firmeza. · Esta fijación de los leucocitos a las células endoteliales es mediada por moléculas de adhesión complementarias presentes en los dos tipos celulares cuya expresión es incrementada por las citocinas, estas citocinas son secretadas por células centinela en los tejidos, en respuesta a la presencia de microbios y otros elementos lesivos, lo que asegura que los leucocitos sean dirigidos a tejidos en los que estos estímulos están presentes. · Las dos principales familia de moléculas implicadas en la adhesión y migración de leucocitos son las selectinas e integrinas juntos con sus correspondientes ligando, expresadas en leucocitos y células endoteliales. · Las interacciones de rodamiento iníciales son mediadas por una familia de proteínas denominadas selectinas de las que hay tres tipos: uno se expresa en los leucocitos (selectinas L) ¸otro en el endotelio (selectinas E) y otro en las plaquetas y endotelio (Selectinas P). · La expresión de estas selectinas y de sus ligando es regulada por citocinas producidas en respuesta a la infección y lesión. · Los macrófagos y mastocitos tisulares y las células endoteliales que hallan microbios y células muertas responden secretando citocinas como el factor de necrosis tumoral TNF, IL-1 y quimiocinas. · El TNF y la IL-1 actúan sobre células endoteliales de las vénulas poscapilares adyacentes a la infección e inducen la expresión coordinada de numerosas moléculas de adhesión, en 1 o 2h las células endoteliales comienzas a expresar selectinas E y los ligandos de las selectinas L. · Los leucocitos expresan selectinas L en las puntas de sus microvellosidades y ligandos para selectinas E y P, todos los cuales se unen a moléculas complementarias de las células endoteliales. · Se establecen así interacciones de baja afinidad a velocidad rápida, que son fácilmente interrumpidas por el flujo de sangre, y como consecuencia los leucocitos se fijan, y se desprenden y se vuelven a fijar y así comienzan a rodar a lo largo de la superficie endotelial. · Estas débiles interacciones de rodamiento ralentizan el movimiento de leucocitos y les permiten unirse más firmemente al endotelio, la adhesión firme es mediada por una familia de proteínas superficiales leucociticas llamadas integrinas. · La combinación de la expresión de ligandos de integrinas en el endotelio inducida por las citocinas y el aumento de la afinidad de las propias integrinas en los leucocitos hace que, en el sitio de inflamación, se produzca una unión solida de los leucocitos al endotelio. Los leucocitos interrumpen su rodamiento, su citoesqueleto se reorganiza y se expanden por la superficie endotelial. · El siguiente pasó en el proceso de reclutamiento de leucocitos en su migración por el endotelio conocida como transmigración o diapédesis, este proceso tiene lugar en las vénulas poscapilares. · Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimulan a las células para que migren de los espacios interendoteliales a favor del gradiente de concentración química, es decir hacia el sitio de lesión o infección desde se están produciendo quimiocinas. · Son varias las moléculas de adhesión presentes en las uniones intercelulares entre las células endoteliales que están implicadas en la migración de leucocitos, estas moléculas comprenden un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas llamado CD31 o PECAM-1 (molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria 1) · Tras atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la membrana basal, probablemente secretando colagenasas y penetran en el tejido extravascular, luego las células migran a favor del gradiente quimiotáctico creado por las quimiocinas y se acumulan en el medio extravascular. FAGOCITOSIS Y ELIMINACIÓN DEL AGENTE CAUSAL Fagocitosis El reconocimiento de microbios o células muertas induce diversas respuestas en los leucocitos colectivamente designadas como activación leucocitica La activación se registra mediante vías de señalización que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumento del Ca citosólico y a activación de enzimas como la proteína cinasa C y la fosfolipasa A. La fagocitosis evoluciona a través de una secuencia de 3 pasos: reconocimiento y fijación, atrapamiento, y destrucción y degradación del material digerido. 1. Reconocimiento y fijación de la partícula que va a ser ingerida por el leucocito Receptores fagocíticos: Los receptores de manosa, los receptores barredores o depuradores y los receptores de diversas opsoninas se fijan a los microbios y los ingieren. El receptor de manosa de los macrófagos es una lectina que se une a los residuos terminales de manosa y fructuosa de glucoproteínas y glucolipidos, estos azucares son componentes características de las moléculas que se hallan en las paredes celulares microbianas, mientas que las glucoproteínas y los glucolipidos de los mamíferos contienen ácidos sialico o N-acetilgalactosamina terminales. Así pues el receptor de manosa reconoce los microbios y no a las células del anfitrión. Los receptores barredores fueron originalmente definidos como moléculas que fijan y median la endocitosis de partículas de lipoproteínas de baja densidad LDL oxidadas o acetiladas que ya no interactúan con el receptor de LDL convencional. Los receptores depuradores de los macrófagos se unen a una amplia variedad de micoorganismos, además de partículas LDL modificadas. La integrinas de los macrófagos sobre todo la Mac-1 (CD11b/CD18), también pueden unirse a los microbios para fagocitarlos. La eficaciade la fagocitosis mejora sensiblemente cuando los microbios son opsonidas por proteínas específicas opsoninas para las que los fagocitos expresan receptores de alta afinidad. Las principales opsoninas son los anticuerpos IgG, el producto de degradación C3b del complemento y ciertas lectinas plasmáticas, en especial la de unión a manosa, todos los cuales son reconocidos por receptores específicos de los leucocitos. 2. Atrapamiento, con formación de vesícula fagocítica o fagosoma Después de que una partícula se ha unido a los receptores fagocitos, extensiones del citoplasma la envuelven y la membrana se pinza formando una vesícula (fagosoma) que rodea a la partícula. Luego el fagosoma se funde con un granulo lisosómico, dando lugar a la descarga del contenido del granulo en el fagolisosoma, durante este proceso, el fagocito también puede liberar contenido del granulo al espacio extracelular. 3. Destrucción y degradación del material ingerido, La muerte de los microbios es causada por · Especies reactivas de oxigeno: también llamadas intermediaros reactivos del oxígenos · Especies reactivas del nitrógeno sobre todo del Óxido nítrico · Enzimas lisosómicas La destrucción y la degradación de microbios y residuos de células muertas en neutrófilos y macrófagos se producen con la máxima eficacia tras la activación de los fagocitos, todos estos mecanismos destructivos están normalmente secuestrados en lisosomas, a los que son llevados los materiales fagocitados, así hay sustancias potencialmente nocivas que son segregadas desde el citoplasma y el núcleo de la célula para evitar que el fagocito resulte dañados mientras realiza su función normal. 17 image4.png image1.png image2.png image3.png
