PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR

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CLASE 4 
PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR
La lesión celular se produce cuando las células son sometidas a algún tipo de agresión o estrés de tal magnitud que no son capaces de adaptarse. 
Una vez que la célula pierde esta capacidad de adaptación va a una lesión o muerte celular
LA LESIÓN 
La lesión puede evolucionar a lo largo de una fase reversible para culminar en la muerte celular
1. Lesión celular Reversible: 
· En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuando el estímulo cesa, es decir se elimina, o dicho estimulo no es tan agresivo para que vaya a provocar un daño en el ADN
· Normalmente los daños que van a ocurrir es una disminución de la fosforilación oxidativa con la consiguiente disminución de las reservas de energía en forma de ATP
· Otros de los cambios que se van a observar es el edema celular y el cambio graso, el edema se produce porque siempre hay una interacción entre el contenido iones y el aflujo de agua. 
· Además las mitocondrias o el citoesqueleto pueden mostrar alteraciones. 
2. Lesión celular Irreversible 
· Tenemos principalmente 2 tipos de muerte celular: La apoptosis y la necrosis 
· Con el daño continuado la lesión se convierte en irreversible, con lo que la célula no puede recuperarse y muerte. 
· La necrosis suele ser un proceso patológico, mientras que la apoptosis se debe a como la célula ha perdido su capacidad de adaptarse esta programa su muerte. 
· En ciertos casos la necrosis también puede ser regulada por una serie de vías de trasmisión de señales, muy diferentes de la apoptosis, también es una forma de muerte celular programada, a la cual se denomina como necroptosis
LA NECROSIS 
· Se considera una forma accidental y no regulada de muerte celular
· Hay daño en las membranas celulares y perdida de la homeostasia iónica 
· Cuando el daño en estas membranas es importante, se liberan enzimas lisosómicas las cuales penetran en el citoplasma digiriendo a la célula, estos cambios es lo que definen a la necrosis. 
· Cuando estos contenidos celulares escapan a través de esta membrana dañada, pasan al espacio extracelular, en el que inducen una reacción en el anfitrión (inflamación). 
· La necrosis es la forma de muerte celular propia de numerosas lesiones frecuentes como las causadas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. 
LA APOPTOSIS
· Cuando el ADN o las proteínas de la célula resultan dañadas más allá del nivel de posible reparación, la propia célula se da muerte a si misma mediante apoptosis 
· Aquí hay disolución nuclear
· Fragmentación de la célula 
· Se mantiene la integridad de la membrana 
· Hay eliminación rápida de los residuos celulares.
· Debido a que el contenido de la célula no sale de ella al espacio extracelular no hay inflamación, porque se forman cuerpos apoptosicos 
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR 
1. Restricción de oxigeno 
· Hay que saber diferenciar los términos hipoxia (carencia de oxígenos) e isquemia (Disminución del flujo sanguíneo)
· La hipoxia es una carencia de oxigeno causante de lesión celular por respiración oxidativa aerobia reducida. 
· Entre las causas de la hipoxia se encuentran: 
Isquemia 
Oxigenación inadecuada de sangre por insuficiencia cardio respiratoria, como sucede en la anemia o en la intoxicación por monóxido de carbono o tras una Hemorragia sobre todo las agudas, donde hay una gran pérdida de sangre de forma súbita y llega a provocar una hipoxemia 
· Dependiendo de la gravedad del estado hipoxico las células pueden adaptarse, sufrir lesión o morir
· Por ejemplo si una arteria se estrecha, el tejido irrigado por ese caso puede inicialmente reducir su tamaño contrayéndose (atrofia), mientras que una hipoxia más grave da lugar a lesión y muerte celulares. 
2. Agentes físicos 
· Traumatismos mecánicos 
· Temperaturas extremas 
· Radiación 
· Descargas eléctricas
· Cambios repentinos de presión atmosférica 
3. Sustancias químicas y fármacos 
· Cualquier tipo de sustancia química como: el oxígeno, glucosa, sal, sustancias venenosas (arsénico, cianuro, mercurio), insecticidas, herbicidas, monóxido de carbono, el amianto, drogas, alcohol
4. Agentes infecciosos 
· Virus, bacterias, hongos, parásitos 
5. Reacciones inmunológicas 
· Este sistema desempeña una importante función en ante la defensa de patógenos, pero también causa lesión celular
· Reacciones lesivas a auto antígenos endógenos son responsables de enfermedades autoinmunitarias graves 
· Las reacciones inmunitarias a agentes externos como virus y sustancia procedentes del entorno.
· Por ejemplo una persona alérgica puede llegar a provocar un shock anafiláctico 
6. Alteraciones genéticas
· Síndrome de Down 
· Drepanocitosis
Ambos pueden dar lugar a fenotipos clínicos muy característicos, manifestados de manera variable en forma de malformaciones genéticas o de anemias, los defectos genéticos inducen lesión celular por carencia de proteínas funcionales, como es el caso de alteraciones enzimáticas en los errores congénitos del metabolismo, o bien por acumulación de ADN dañado o proteínas mal plegadas. 
7. Desequilibrios nutricionales 
· La Carencia proteica calórica, 
· La carencia de vitaminas especificas 
· Los problemas nutricionales pueden ser autoimpuestos como es el caso de la anorexia nerviosa (inanición autoinducida)
· Exceso de nutrientes
· Exceso de colesterol predispone al desarrollo de ateroesclerosis
· La obesidad, 
· caquexia, marasmo 
ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LA LESIÓN CELULAR 
Ante un estímulo que cause lesión, hay un determinado tiempo para que este desaparezca y la célula genere una lesión celular reversible, si el estímulo persiste, habrá una lesión celular irreversible y los cambios aparecerán en el siguiente orden 
1. Alteraciones bioquímicas: todas las agresiones e influencias nocivas ejercen sus efectos primero a nivel molecular. 
Entre la agresión y los cambios morfológicos propios de la lesión o la muerte celular transcurre un intervalo de tiempo, cuya duración varía en función de la sensibilidad de los métodos para detectarlos.
2. Cambios ultraestructurales: con técnicas histoquímicas o ultraestructurales los cambios se identifican minutos y horas después de la lesión
3. Cambios apreciables en el microscopio: El tiempo que transcurre hasta la detección de los cambios puede ser más largo de horas a días. 
4. Cambios morfológicos macroscópicos: Las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en desarrollarse que las del daño reversible. 
La lesión reversible se caracteriza por edema generalizado de la célula y sus orgánulos, formación de vesículas o bullas en la membrana plasmática, desprendimiento de ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear: estos cambios morfológicos se asocian a disminución de la generación de ATP, perdida de la integridad de la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas, alteración del citoesqueleto y el ADN. 
Lesión irreversible y la muerte celular, se puede observar daño mitocondrial grave, con agotamiento de ATP y rotura de membrana lisosómicas y plasmáticas, se asocia a la NECROSIS. La necrosis tiene lugar en numerosas lesiones comunes como las inducidas por isquemia, exposición a toxinas, diversas infecciones y traumatismos, la apoptosis tiene múltiples rasgos singulares. 
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE
La lesión reversible se puede observar dos aspectos importantes:
1. Edema: 
El edema se produce porque las células no son capaces de mantener la homeostasis de iones y líquidos, y es consecuencia de la disfunción de las bombas iónicas dependientes de energía en especial la bomba sodio-potasio. 
El edema en el microscopio se puede apreciar porque las células se ponen un poco más pálidas en relación a las células normales, debido a que entra agua su contenido celular se diluye, hay también aumento de la turgencia y el peso del órgano. 
El edema microscópicamente no siempre se ve, tiene que ser un edema intenso para que pueda visualizarse, este edema se visualiza normalmentemacroscópicamente. 
En el microscopio se pueden observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes que son segmentos distendidos y desprendidos del RE, este patrón de lesión no mortal se designa a veces como cambio hidrópico o degeneración vacuolar. 
2. Cambio graso 
Sobreviene en lesiones hipóxicas y en diversas formas de lesión toxica o metabólica. 
Se manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. 
Se observa principalmente en células implicadas en el metabolismo de las grasas o dependiente de él, como los hepatocitos y las células del miocardio. 
Cambios estructurales de la lesión reversible 
1. Alteración de la membrana plasmática: puede haber la presencia de vellosidades, atrofia, formación de vesículas o en otros casos pérdida de microvellosidades. 
2. Cambios mitocondriales: Por lo general estas mitocondrias suelen provocar edema y aparición de pequeñas densidades amorfas. 
3. Dilatación del RE: Va a causar un desprendimiento de polisomas; a veces aparecen figuras de mielina. 
4. Alteraciones nucleares: Pueden venir de una desagregación de elementos granulares y fibrilares. 
LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE: NECROSIS 
El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula. 
Por lo tanto habrá:
1. Las células necróticas no mantienen la integridad de la membrana debido a que el contenido celular va a salir al tejido circundante por medios de poros causando la inflamación
2. Va a existir una digestión enzimática, es decir la misma célula a través de los lisosomas los cuales derivan de la propia célula en proceso de muerte y de los leucocitos, pierde la integridad de los lisosomas, por lo que empiezan a salir estas enzimas digestivas y a degradar el contenido celular 
3. La necrosis en fases temprana no siempre suele visualizarse por ejemplo en el miocardio, en las primeras horas no suele en toda persona suele evidenciarse que hay necrosis, por lo general se aprecia a las 2 horas , sin embargo la presencia de evidencias histológicas de necrosis miocárdica aparece entre las 4-12 horas , sin embargo debido a la pérdida de la integridad de la membrana plasmática, el musculo necrótico libera rápidamente enzimas y proteínas cardiacas específicas que se detectan en sangre unas 2 horas después de la necrosis celular miocárdica. 
4. En la necrosis no hay cuerpos apoptosicos. 
Cambios morfológicos de la necrosis 
1. En la necrosis habrá aumento de la eosinofilia, es decir la célula se torna mucho más rosada, a la hora de hacer las tinciones con hematoxilina y eosina, la célula tiende a coger afinidad por la eosina, porque hay pérdida del ARN citoplasmático y desnaturalización de las proteínas. 
La célula necrótica puede presentar un aspecto homogéneo más vítreo que las células normales, sobre todo por pérdida de las partículas de glucógeno. 
Cuando las enzimas han digerido los orgánulos citoplasmáticos, el citoplasma adopta un aspecto vacuolizado y apolliado.
2. Van aparecer figuras de mielina, esto no es nada más que las células muertas son reemplazadas por masas de fosfolípidos, son masas que serán fagocitadas y están por lo general en espiral. 
3. Pueden aparecer jabones de calcio, esto es una calcificación de aquellos residuos grasos, estos jabones de calcio suelen aparecer cuando hay peritonitis se forman unas pequeñas calcificaciones sobre el tejido graso, causando saponificación. 
4. En el microscopio, en las células necróticas se observa, discontinuidad en la membrana plasmática y de los orgánulos, dilatación pronunciada de las mitocondrias con aspecto de grandes densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplámaticas, residuos amorfos y agregados de material de aspecto espumoso, probablemente asociado a proteínas desnaturalizadas. 
5. Alteraciones nucleares
· Cariolisis: basofilia de la cromatina que puede disiparse, es decir la cromatina será de una coloración azulada. Según una alteración que presumiblemente refleja perdida de ADN por degradación enzimática a cargo de endonucleasa. 
· Picnosis: Retracción nuclear y aumento de la basofilia, en este caso la cromatina se condensa en una masa basofila sólida y retraída. 
· Cariorrexis: Núcleo picnotico sufre fragmentación, el núcleo de la célula necrótica, desaparece por completo. 
PATRONES DE NECROSIS TISULAR
La necrosis de los tejidos presenta distintos patrones morfológicos, cuyo reconocimiento es importante, ya que ofrece indicios sobre la posible causa subyacente
La necrosis coagulativa y la licuefactiva son las más comunes
1. Necrosis coagulativa
· Es como que el tejido formara un coagulo
· En la necrosis lo ideal es que el tejido pierda su forma, en esta a pesar de que hay necrosis el tejido muerto conserva su estructura por un tiempo, sucede que el tejido empieza a sufrir una digestión enzimática pero parece que las misma enzimas empiezan a perder sus funciones, es decir empieza a perder su función tanto el tejido como las enzimas las cuales se empiezan a inactivar, al no existir las enzimas digestivas permite que el tejido conserve su forma por un tiempo, normalmente es eliminado por fagocitosis, suele ocurrir más en tejidos isquémicos por obstrucción de un vaso, excepto en el encéfalo, puede ocurrir en cualquier órgano del cuerpo menos en el encéfalo. 
· Los tejidos afectados presentan una textura firme, esto se explica de la siguiente manera: la lesión desnaturalizada no solo de las proteínas estructurales sino también las enzimas, con lo que se bloquea la proteólisis de las células muertas, por ellos las células eosinofilas anucleadas persisten durante días o semanas. 
· Estas células necróticas son eliminadas por fagocitosis de los residuos celulares, leucocitos infiltrantes y digestión de células muertas a cargo de enzimas lisosómicas de dichos leucocitos. 
· Cuando hay una pequeña parte o área localizada de necrosis coagulativa se denomina infarto 
2. Necrosis licuefactiva
· A diferencia de la coagulativa, involucra que si hay una digestión, se va a provocar la destrucción del tejido, empieza a formarse una masa viscosa y liquida, normalmente ocurre por infecciones de tipo bacterianas y fúngicas, lo más característico es que existe pus el cual es un líquido amarillento pastoso que va a contener no solo los restos de microorganismos sino que también va a contener las células muertas, suele ocurrir principalmente en casos de hipoxia sobre todo a nivel del SNC.
· Se caracteriza por lesión de células muertas, lo que transforma al tejido en una masa viscosa liquida. 
· Es más características de las infecciones ya mencionadas debido que los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y liberación de enzimas por parte de estas células. 
· El pus, suele ser amarillento y pastoso por la presencia de leucocitos muertos. 
3. Necrosis gangrenosa
· No es un patrón especifico de necrosis, suele aplicarse más sobre las extremidades inferiores que han perdido irrigación y experimentan necrosis (habitualmente coagulativa) que afecta a varios planos de tejidos , es muy conocido en personas diabéticas
· También se la conoce como gangrena húmeda cuando hay infección bacteriana superpuesta, es decir la necrosis se vuele más licuefactiva por acción de las enzimas degradativas en las bacterias y por los leucocitos atraídos. 
· En la mayoría de casos siempre que hay una falta de irrigación sanguínea, va haber también casi siempre una colonización bacteriana 
4. Necrosis caseosa
· Se registra más habitablemente en focos de infección tuberculosa , el tejido adopta un patrón de aspecto blanquecino y disgregable 
· La lesión característica es un granuloma , no es nada más que una inflamación de tipo crónica donde lo que busca el tejido es delimitar el área que tiene la inflamación y evitar que se propague 
· Al microscopio, el área aparece como una acumulación desestructurada de células fragmentadas o izadas y de residuos granulares amorfos englobados por un borde inflamatorio diferenciado. 
5. Necrosis grasa· No denota ningún patrón específico de necrosis. 
· Hace referencia a áreas focales de destrucción de grasa, típicamente generadas por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad peritoneal, tal situación se registra grave en la urgencia abdominal conocida como pancreatitis aguda. 
· En este trastorno las enzimas pancreáticas salen de las células y licuan las membranas de las células grasas en el peritoneo, las lipasas liberadas rompen los esteres de triglicéridos contenido en esas células grasas, los ácidos grasos así formados se combinan con calcio, formando áreas blanquecinas de consistencia parecida a la tiza (saponificación de las grasas). 
· Es decir ocurre en tejidos donde hay metabolismo graso, áreas donde hay grandes cantidades de grasa, por ejemplo: el peritoneo
· En el estudio histológico la necrosis adopta la forma de focos de células en sombra que se corresponden con las células grasas necróticas, con depósitos de calcio basófilos, rodeados de una reacción inflamatoria. 
6. Necrosis fibrinoide
· Son reacciones que tienen que ver con la inmunidad, afecta a los vasos sanguíneos los complejos antígenos- anticuerpos y forman un tejido fibrinoide. 
· Es decir, este patrón se suele registrar cuando se depositan complejo antígenos – anticuerpos en las paredes arteriales, y causa una pérdida de irrigación sanguínea, debido a que la luz del vaso sanguíneo se estrecha a causa de este tejido fibrinoide haciendo que disminuya su tamaño, el tejido va a sufrir una hipoxemia. 
· Los depósitos de estos inmunocomplejos, junto con la fibrina extravasada de los vasos, genera un aspecto rosado claro y amorfo en las tinciones de hematoxilina y eosina denominado fibrinoide 
MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR 
Las vías moleculares que conducen a dicha lesión son complejas, no obstante existen diversos principios que son comunes a todas las formas de lesión celular. 
· La respuesta celular a estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión 
Es decir, pequeñas dosis de un producto químico toxico o breves periodos de isquemia pueden dar lugar a lesión reversible, en tanto que en dosis mayores o más prolongadas inducen muerte celular instantánea o desarrollo más lento de lesiones irreversibles que conducen a la muerte de la célula
· Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada. 
El estado nutricional y hormonal de la célula y sus necesidades metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión. 
Por ejemplo: cuando una célula de musculo estriado de la pierna es privada de irrigación, puede quedar en estado de reposo y ser preservada por varias horas, pero esto no sucede en el musculo estriado del corazón. 
Otro ejemplo seria cuando dos personas son expuestas a concentraciones idénticas de una toxina como el tetracloruro de carbono, puede no causar efecto en una de ella y en la otra la muerte. 
Es posible que todo esto se deba a polimorfismos en los genes que codifican enzimas hepáticas encargadas de metabolizar el tetracloruro de carbono, transformándolo en subproductos tóxicos
· En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales 
Los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por los estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y empaquetamiento de las proteínas, y el ADN, cualquier estimulo lesivo puede desencadenas simultáneamente múltiples mecanismos interconectados que dañan a la célula, esta es una de las razones por las que es difícil asignar la lesión celular a un situación particular o a un trastorno bioquímico singular o dominante. 
1. DISMINUCIÓN DE ATP
· Puede ocurrir tanto por lesiones hipoxicas como químicas
· La vía principal en las células es la fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina, esta es una reacción que determina la reducción de oxigeno mediante el sistema de transferencia de electrones de las mitocondrias. 
· La s segunda vía es la glucolítica, que puede generar ATP en ausencia de oxigeno utilizando glucosa derivada de los líquidos corporales o de la hidrolisis del glucógeno. 
· Las principales causad de disminución del ATP son la reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos. 
· La disminución de ATP hasta 5-10% de los niveles normales tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas celulares esenciales:
· La actividad de la bomba Na/K dependiente de energía de la membrana plasmática: El fallo de este sistema hace que el Na penetre y se acumule en las células y que el K salga de ellas por difusión. La ganancia neta de soluto va acompañada de una ganancia isoosmotica de agua, lo que produce edema y dilatación del RE
· El metabolismo energético de la célula se ve alterado: Si el aporte de oxigeno se reduce, la fosforilación oxidativa cesa, y por lo tanto disminuye el ATP y el aumento paralelo del monofosfato de adenosina, estos cambios hacen que se estimule la actividad de la fosfotructocinasa y la fosforilasa, induciendo aumento de la glucolisis anaeróbica, para así generar ATP por medio de la glucosa que viene del glucógeno, entonces las reservas de glucosa se agotan rápido, esta glucolisis anaerobia produce acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánico a partir de la hidrolisis de esteres de fosfatos, estos reduce el pH intracelular y la actividad de numerosas enzimas celulares
· El fallo de la bomba de calcio Ca determina la entrada de Ca, haciendo que hayan efectos nocivos sobre múltiples componentes celulares. 
· Síntesis proteica reducida: esta es ocasionada debido a que existe una disminución de ATP prolongada o acentuada, por lo tanto se produce una desorganización de síntesis de proteínas, con desprendimiento de ribosomas del RE rugoso y disociación de polisomas. 
· En las células privadas de oxigeno o de glucosa, las proteínas quedan mal plegadas y la acumulación de estas proteínas en el RE estimula una reacción llamada respuesta a proteínas no plegadas que en ocasiones culmina con lesión o muerte celular. 
· En última instancia se produce un daño irreversible de las membranas de las mitocondrias y de los lisosomas, y la célula sufre necrosis.
2. DAÑO MITOCONDRIAL
· Resultan dañadas por incremento del calcio, de las especies reactivas de oxigeno (ERA) y por la carencia de O2
· El daño mitocondrial crea un canal que es el poro de la transición de la permeabilidad mitocondrial va a causar una insuficiencia de la fosforilación oxidativa y agotamiento progresivo de ATP que culmina en la necrosis de la célula. 
Ejemplo: Uno de los componentes estructurales de estos poros es la proteína ciclofilina D, sobre la que actúa el fármaco inmunodepresor ciclosporina (usado para prevenir el rechazo de injertos). En algunos modelos experimentales de isquemia, la ciclosporina reduce la lesión evitando que estos poros se abran lo que puede ser un interesante tratamiento de la lesión celular.
· Formación de especies reactivas de oxígeno, es ocasionada por la fosforilación oxidativa anómala. 
· Las mitocondrias a través de sus membranas, tanto la interna como la externa tienen un secuestro de proteínas que van a provocar digestión y de activar las vías apoptosicas. (muerte celular)
Entre estas proteínas que activan la apoptosis tenemos el citocromo C y las caspasas, el aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa causa salida de estas proteínas al citosol causando la muerte por apoptosis. 
3. FLUJO DE ENTRADA DE CALCIO Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DE CALCIO 
· La disminución de los iones de calcio protege a las células de lesiones provocadas por diversos estímulos.
· Normalmente la mayor parte de calcio intracelular permanece secuestrado en las mitocondrias y el RE, la isquemia y ciertas toxinas producen un aumento de la concentración de calcio citósolico en principio debido a la liberación de ca de las reservas y más tarde por elincremento del flujo de entrada a través de la membrana plasmática. 
· La elevación de Ca induce lesión por varios mecanismos: 
· la acumulación de calcio en las mitocondrias determina la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial generando el deterioro de la producción de ATP. 
· El aumento de calcio citosólico activa varias enzimas perjudiciales para las células como: fosfolípasas (dañan la membrana), proteasas (descomponen las proteínas de la membrana y el citoesqueleto), endonucleasa (responsables de la fragmentación del ADN y la cromatina) y las ATPasas (que aceleran el agotamiento de ATP). 
· Las concentraciones de Calcio intracelular elevadas también producen apoptosis, por activación indirecta de caspasas y aumento de la permeabilidad mitocondrial. 
4. ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO)
· Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos. Los electrones desapareados son altamente reactivos y atacan y alteran a las moléculas adyacentes tanto orgánicas como inorgánicas, muchas de las cuales son componentes esenciales de membranas y núcleos celulares. 
· Las especies reactivas de oxigeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del oxígeno, cuyo papel en las lesiones celulares está bien contrastado. 
· Las ERO son normalmente producidas en las celulares durante la respiración mitocondrial y eliminadas por los sistemas de defensas celulares, así pues las células son capaces de mantener un estado de equilibrio en el que los radicales libres están presentes de modo transitorio en concentraciones bajas, sin causar daño. 
· El aumento de la producción o la menos eliminación de las ERO determina un exceso de radicales libres conocido como estrés oxidativo. 
· El estrés oxidativo se correlaciona con una amplia variedad de procesos patológicos o degradativos como lesión celulares, cáncer, envejecimiento y algunos trastornos degenerativos como la enfermedad de Alzheimer. 
· Los ERO también son producidos en grandes cantidades por leucocitos activados, sobre todo neutrófilos y macrófagos durante reacciones inflamatorias destinadas a destruir microbios y eliminar células muertas y otras sustancias no deseables. 
· La producción de ERO precede a menudo a la necrosis, pero actualmente ha quedado claro que los radicales libres también inducen apoptosis. 
· Efectos patológicos de los radicales libres 
· Peroxidacion lipídica en membranas: En presencia de O2 los radicales libres pueden inducir la peroxidacion en la membrana plasmática y en la de los orgánulos, el daño oxidativo se inicia cuando los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados de los lípidos de membrana son atacados por radicales libres derivados del O2 en especial por OH. 
Las interacciones entre lípidos y radicales libres originan peróxidos, por si mismos inestables y reactivos, tras lo cual se produce una reacción en cadena autocatalítica (llamada propagación), que causa daño extenso en la membrana. 
· Modificación oxidativa de proteínas: Puede causar daños en los sitios de actividad de las enzimas, destruir la conformación de las proteínas estructurales y facilitar la degradación proteosómica de las proteínas no plegadas o mal plegadas, con el consiguiente colapso celular. 
· Lesiones del ADN: Los radicales libres son capaces de introducir roturas en las cadenas simples o dobles de ADN, estructuramiento de cadenas de ADN y formación de aductos. El daño oxidativo del ADN se ha relacionado con el envejecimiento celular. 
5. DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS
La pérdida temprana de la permeabilidad selectiva de las membranas, causantes en último término de daño celular patente, es un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular (excepto apoptosis).
Mecanismos de daño de las membranas
En las células isquémicas, los defectos de las membranas pueden deberse a disminución de ATP y activación de las fosfolípasas mediada por calcio. 
La membrana plasmática puede también resultar dañada por distintas toxinas bacterianas, proteínas víricas, componentes líticos del complemento y múltiples agentes físicos y químicos. Son varios mecanismos implicados en el daño de las membranas. 
· Especies reactivas de oxígeno
· Síntesis de fosfolípidos reducida: esta producción puede disminuir por defectos en la membrana mitocondrial o por hipoxia, en ambos casos se aminora el ATP lo que afecta a las vías biosinteticas. 
· Incremento de la degradación de fosfolípidos: Por activación de las fosfolípasas dependientes de calcio, que se producen al elevarse las concentraciones de calcio citosólico y mitocondriales. 
La descomposición de los fosfolípidos hace que se acumulen productos de degradación lipídica como ácidos grasos libres no esterificados, acilcarnitina y lisofosfolípidos que ejercen efectos detergentes sobre las membranas.
También pueden insertarse en la bicapa lipídica o intercambiarse con los fosfolípidos de la membrana incorporando potenciales cambios en su permeabilidad. 
· Anomalías citoesqueléticas: la activación de proteasas por el aumento de calcio citosólico puede dañar elementos del citoesqueleto. En presencia de edema celular, esta afectación da lugar, sobre todo en células miocárdicas, el desprendimiento de la membrana del citoesqueleto, aumentando la probabilidad de estiramiento y rotura. 
Consecuencias del daño en las membranas
· Daño en las membranas mitocondriales: Hace que se abra el poro de transición de permeabilidad mitocondrial, con la consiguiente disminución de ATP y la liberación de proteínas que inducen apoptosis
· Daño en la membrana plasmática: Deriva en pérdida del equilibrio osmótico y del aflujo de líquidos e iones, así como del contenido celular. Las células pueden perder metabolitos esenciales para la reconstitución del ATP, lo que conduce al agotamiento de las reservas de energía.
· La lesión de las membranas lisosómicas: Hace que las enzimas de los lisosomas pasen al citoplasma y que se activen las hidrolasas acidad en el pH intracelular acido de la célula lesionada. Los lisosomas contienen ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas y glucosidasas. Su activación promueve la digestión enzimática de proteínas, ARN, ADN, y glucógeno, por lo que las células mueren por necrosis. 
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