Mecanismos Microbianos de Patogenicidade

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Mecanismos Microbianos de Patogenicidade
Vanessa Silva – Mecanismo de Agressão e Defesa – P4 – MED UFAL
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Patogenicidade é a capacidade de um organismo em causar doença por meio da superação das defesas do hospedeiro
Virulência é o grau de patogenicidade. 
Para causar doença, a maioria dos patógenos deve obter acesso ao hospedeiro, aderir-se aos tecidos, penetrar ou escapar das defesas e danificar os tecidos do hospedeiro. Entretanto, alguns micróbios não causam doença pelo dano direto aos tecidos do hospedeiro. Em vez disso, a doença ocorre em decorrência do acúmulo de excretas microbianas. Alguns micróbios, como aqueles que causam as cáries dentárias e a acne, podem causar doenças sem penetrar no organismo. Os patógenos podem penetrar no corpo humano ou em outros hospedeiros com a ajuda de várias vias, chamadas de portas de entrada.
Portas de entrada
As portas de entrada para os patógenos incluem as membranas mucosas, a pele e a deposição direta sob a pele ou as membranas (via parenteral)
Membranas mucosas
Muitas bactérias e vírus têm acesso ao corpo pela penetração das membranas mucosas que revestem os tratos respiratório, 
gastrintestinal, urogenital e a conjuntiva, a membrana delicada 
que recobre o globo ocular e reveste as pálpebras. 
A maioria dos patógenos entra no hospedeiro via mucosas dos tratos gastrintestinal e respiratório. O trato respiratório é a porta de entrada mais fácil e frequentemente utilizada pelos microrganismos infecciosos. Micróbios são inalados para dentro da cavidade nasal ou boca em gotículas de umidade e partículas de pó.
As doenças mais comumente adquiridas através do trato respiratório incluem o resfriado comum, pneumonia, tuberculose, gripe (influenza) e sarampo.
Os microrganismos podem ter acesso ao trato gastrintestinal através de água, alimentos ou dedos contaminados. A maioria dos micróbios que entra no corpo por essa via é destruída pelo ácido clorídrico (HCl) e pelas enzimas presentes no estômago, ou pela bile e enzimas no intestino delgado. Aqueles que sobrevivem podem causar doença. 
Os micróbios no trato gastrintestinal podem causar poliomielite, hepatite A,febre tifoide, disenteria amebiana, giardíase, shiguelose (disenteria bacilar) e cólera. Esses patógenos são então eliminados nas fezes e podem ser transmitidos a outros hospedeiros pela água e por alimentos ou dedos contaminados.
O trato urogenital é a porta de entrada de patógenos que 
são sexualmente transmissíveis. Alguns micróbios que causam doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) podem entrar no organismo através das membranas mucosas íntegras. Outros requerem a presença de cortes ou abrasões de algum tipo. Exemplos de DSTs incluem a infecção pelo HIV, verrugas genitais, clamídia, herpes, sífilis e gonorreia.
Pele
A pele é o maior órgão do corpo humano em termos de área de 
superfície e peso, constituindo uma importante barreira defensiva contra doenças 
A pele íntegra é impenetrável para a maioria dos microrganismos. Alguns micróbios podem ter acesso ao corpo através de aberturas na pele, como folículos pilosos e ductos sudoríparos. 
As larvas de ancilóstomo podem perfurar a pele 
intacta e alguns fungos podem crescer na queratina da pele ou infectar a pele em si.
A conjuntiva é uma membrana mucosa delicada que reveste as pálpebras e cobre a parte branca dos globos oculares. Embora seja uma barreira relativamente eficiente contra infecções, certas doenças, como a conjuntivite, o tracoma e a oftalmia neonatal, podem ser adquiridas pela conjuntiva.
Via parenteral
Outros microrganismos podem ter acesso ao corpo quando são 
depositados diretamente nos tecidos sob a pele ou nas membra-
nas mucosas, quando essas barreiras são penetradas ou danificadas. Essa rota é chamada de via parenteral. 
Perfurações, injeções, mordidas, cortes, ferimentos, cirurgias e rompimento da pele ou das membranas mucosas por edemas ou ressecamentos podem estabelecer vias parenterais. 
O HIV, os vírus que causam hepatites, e as bactérias que causam tétano e gangrenas podem ser transmitidos parenteralmente.
Mesmo após entrarem no corpo, os microrganismos não 
necessariamente causam doenças. A ocorrência de doença depende de vários fatores, e a porta de entrada é apenas um deles
As portas de entrada preferenciais
Muitos patógenos têm uma porta de entrada preferencial, a qual 
é um pré-requisito para serem capazes de causar doença. Se eles entrarem no organismo por outra porta de entrada, a doença talvez não ocorra. Por exemplo, a bactéria que causa a febre tifoide, 
Salmonella typhi, produz todos os sinais e sintomas da doença 
quando engolida (via preferencial), mas se a mesma bactéria é es-
fregada na pele, não ocorre reação (talvez apenas uma leve inflamação). 
Os estreptococos que são inalados (via preferencial) podem causar pneumonia. Já aqueles que são engolidos geralmente 
não produzem sinais ou sintomas. 
Alguns patógenos, como a bactéria Yersinia pestis, o microrganismo causador da peste, e Bacillus anthracis, o agente causador do antraz, podem iniciar um processo de doença por mais de uma porta de entrada.
Números de micróbios invasores
Se apenas alguns micróbios penetrarem o corpo, eles provavelmente serão eliminados pelas defesas do hospedeiro. Entretanto, 
se um grande número de micróbios obtiver acesso ao organismo, 
o cenário está pronto para o desenvolvimento de doença. Assim, 
a possibilidade de ocorrência de uma doença aumenta à medida 
que o número de patógenos também aumenta.
A virulência de um microrganismo frequentemente é 
expressa como DI50 (dose infectante para 50% de uma amostra da população). O número 50 não é um valor absoluto; ele 
é usado para comparar a virulência relativa sob condições experimentais. 
O Bacillus anthracis pode causar infecções por três 
diferentes portas de entrada. A DI50 via pele (antraz cutâneo) é 
de 10 a 50 endósporos; a DI50 para o antraz por inalação é de 
10.000 a 20.000 endósporos; e a DI50 para o antraz gastrintestinal é a ingestão de 250.000 a 1.000.000 endósporos. Esses dados 
demonstram que o antraz cutâneo é significativamente mais fácil 
de ser adquirido do que as formas inalatória ou gastrintestinal. 
Um estudo de Vibrio cholerae demonstrou que a sua DI50 é de 
108 células; contudo, se o ácido estomacal é neutralizado com 
bicarbonato, o número de células necessárias para causar uma infecção diminui significativamente.
A potência de uma toxina frequentemente é expressa 
como DL50 (dose letal para 50% de uma amostra da população). 
Por exemplo, a DL50 para a toxina botulínica em camundongos é 
de 0,03 ng/kg;1 para a toxina Shiga, 250 ng/kg; e para a enterotoxina estafilocócica, 1.350 ng/kg. Em outras palavras, comparada 
às outras duas, uma quantidade muito menor da toxina botulínica é suficiente para causar os sintomas.
Aderência
Quase todos os patógenos apresentam algum mecanismo de adesão aos tecidos do hospedeiro em sua porta de entrada. Para a 
maioria dos patógenos, esse fenômeno, chamado de aderência 
(ou adesão), é uma etapa necessária à patogenicidade. (Natural-
mente, os microrganismos não patogênicos também possuem estruturas de fixação.) 
A aderência entre um patógeno e seu hospedeiro é realizada através de moléculas de superfície presentes no patógeno, denominadas adesinas ou ligantes, que se ligam especificamente a receptores de superfície complementares, encontrados nas células de determinados tecidos do hospedeiro (Figura 15.1). 
As adesinas podem estar localizadas no glicocálice ou em outras estruturas da superfície microbiana, como pili, fímbrias e flagelos.
A maioria das adesinas nos microrganismos estudados até 
hoje é constituída por glicoproteínas ou lipoproteínas. Em geral, os receptores nas células do hospedeiro são açúcares, como a manose. As adesinas em diferentes linhagens de uma mesma espécie 
podem variar em sua estrutura. 
Diferentes células de um mesmo hospedeiro também podem ter diferentes receptores que variam em sua estrutura. 
Se as adesinas, os receptores ou ambos podem ser alterados para interferir na aderência,infecções podem ser evitadas (ou pelo menos controladas).
Existe uma grande diversidade de adesinas. 
A Streptococcus mutans, bactéria que desempenha um papel fundamental na cárie dentária, liga-se à superfície dos dentes através de seu glicocálice. Uma enzima produzida por S. mutans, chamada de glicosiltransferase, converte a glicose em um polissacarídeo viscoso, chamado de dextrana, que forma o glicocálice. 
Células bacterianas de Actinomyces têm fímbrias que se aderem ao glicocálice de S. mutans. A combinação de S. mutans, Actinomyces e dextrana constitui a placa dentária e contribui para a cárie. Os micróbios apresentam a capacidade de se agrupar em 
massas, aderir a superfícies e captar e compartilhar os nutrientes disponíveis em comunidades, denominadas biofilmes. Exemplos de 
biofilmes incluem a placa dentária, as algas nas paredes de piscinas e a escuma que se acumula em portas de chuveiros ou azulejos. Um biofilme forma-se quando microrganismos se aderem a 
uma superfície específica, geralmente úmida e que contém matéria orgânica. 
Os primeiros microrganismos a realizarem a adesão normalmente são bactérias. Uma vez aderidas à superfície, elas multiplicam-se e secretam o glicocálice, que intensifica ainda mais a ligação de uma bactéria à outra e à superfície. Em alguns casos, os biofilmes podem apresentar várias camadas e podem ser constituídos por diversos tipos de 
microrganismos. 
Os biofilmes representam outro método de aderência muito importante, pois são resistentes a desinfetantes e antibióticos. Essa característica é significativa, principalmente quando os biofilmes colonizam estruturas como dentes, cateteres médicos, endopróteses expansíveis, válvulas cardíacas, próteses e lentes de contato. 
A placa dentária é, na verdade, um biofilme que se mineralizou ao longo do tempo, criando aquilo que é conhecido como tártaro. Estima-se que os biofilmes estejam envolvidos em cerca de 65% de todas as infecções bacterianas em seres humanos.
As linhagens enteropatogênicas de E. coli (responsáveis 
por doenças gastrintestinais) possuem adesinas nas fímbrias que se aderem apenas a tipos específicos de células em certas regiões do intestino delgado. 
Após a aderência, Shigella e E. coli induzem a endocitose mediada por receptor como um veículo para penetrarem nas células do hospedeiro e, então, multiplicarem-se em seu interior. 
O Treponema pallidum, o agente causador da sífilis, utiliza sua extremida-
de afilada como gancho para se fixar às células do hospedeiro. 
A Listeria monocytogenes, que causa meningite, aborto espontâneo e nascimento de bebês natimortos, produz uma adesina para 
um receptor específico nas células do hospedeiro. 
A Neisseria gonorrhoeae, o agente causador da gonorreia, também apresenta fímbrias com adesinas, que permitem sua adesão a células que 
possuam os receptores apropriados em locais como trato urogenital, olhos e faringe. 
O Staphylococcus aureus, que causa infecções de pele, liga-se à pele através de um mecanismo de aderência semelhante à adsorção viral
Como os patógenos bacterianos ultrapassam as defesas do hospedeiro
Embora alguns patógenos possam causar dano quando na superfície dos tecidos, a maioria precisa entrar nos tecidos para causar doenças. 
Cápsulas
Algumas bactérias produzem substâncias no glicocálice que formam cápsulas ao redor de sua parede celular; essa propriedade aumenta a virulência das espécies. 
A cápsula resiste às defesas do hospedeiro por impedir a fagocitose, o processo utilizado por certas células do organismo para englobar e destruir microrganismos 
A natureza química da cápsula parece impedir que a célula fagocítica se ligue à bactéria. Entretanto, o corpo humano pode 
produzir anticorpos contra a cápsula e, quando esses anticorpos 
estiverem presentes na superfície da cápsula, as bactérias encapsuladas são facilmente destruídas por fagocitose.
Uma bactéria que deve a sua virulência à presença de uma 
cápsula polissacarídica é o Streptococcus pneumoniae, o agente causador da pneumonia pneumocócica. Linhagens dessa bactéria que têm cápsulas são virulentas, porém linhagens que não apresentam cápsulas não são virulentas, uma vez que são suscetíveis à fagocitose. 
Outras bactérias que produzem cápsulas relacionadas à virulência são Klebsiella pneumoniae, o agente causador da pneumonia bacteriana; Haemophilus influenzae, que causa pneumonia e meningite em crianças; Bacillus anthracis, a causa do antraz; e Yersinia pestis, o agente causador da peste. 
Lembre-se de que as cápsulas não são a única causa da virulência. Muitas bactérias não patogênicas também possuem cápsulas, e a virulência de alguns patógenos não está relacionada à presença de uma cápsula.
Componentes da parede celular
A parede celular de certas bactérias contém substâncias químicas que contribuem para a virulência. 
Por exemplo, Streptococcus pyogenes produz uma proteína resistente ao calor e à acidez, chamada de proteína M. Essa proteína é encontrada tanto na superfície celular quanto nas fímbrias. Essa proteína faz o intermédio da aderência da bactéria às células epiteliais do hospedeiro e auxilia na resistência da bactéria à fagocitose pelos leucócitos. Dessa forma, a proteína M aumenta a virulência do microrganismo. 
A imunidade ao S. pyogenes depende da produção pelo organismo de anticorpos específicos contra a proteína M. A bactéria Neisseria gonorrhoeae cresce no interior das células epiteliais e dos leucócitos humanos. Essas bactérias usam suas fímbrias e outras proteínas externas, denominadas Opa, para aderir às células do hospedeiro. Após a aderência através das proteínas Opa e pelas fímbrias, as células do hospedeiro captam as bactérias. (As bactérias que produzem Opa formam colônias opacas em meio de cultura.) O lipídeo ceroso (ácido micólico) que constitui a parede celular de Mycobacterium tuberculosis também aumenta a virulência do organismo, conferindo resistência à digestão por fagócitos e permitindo até mesmo que a bactéria se multiplique no interior desses fagócitos.
Enzimas
Os microbiologistas acreditam que a virulência de algumas bactérias é auxiliada pela produção de enzimas extracelulares (exoenzimas) e substâncias relacionadas. Essas substâncias químicas podem digerir o material entre as células e induzir a formação ou a degradação de coágulos sanguíneos, entre outras funções.
As coagulases são enzimas bacterianas que coagulam 
o fibrinogênio no sangue. O fibrinogênio, proteína plasmática produzida no fígado, é convertido em fibrina pela ação das 
coagulases, gerando a malha que forma o coágulo sanguíneo. 
Os coágulos de fibrina podem proteger a bactéria da fagocitose e 
isolá-la de outras defesas do hospedeiro. As coagulases são pro-
duzidas por alguns membros do gênero Staphylococcus, podendo 
estar envolvidas no processo de isolamento de abscessos produzidos por estafilococos. Contudo, alguns estafilococos que não produzem coagulases ainda podem ser virulentos. Nesses casos, as cápsulas podem ser mais importantes para a sua virulência.
As cinases bacterianas são enzimas que degradam a fibrina e, assim, digerem coágulos formados pelo organismo para isolar uma infecção. Uma das cinases mais conhecidas é a fibrinolisina (estreptoquinase), produzida por estreptococos, como o Streptococcus pyogenes. 
Outra cinase, a estafilocinase, é produzida por Staphylococcus 
aureus. 
A hialuronidase é outra enzima secretada por certas bactérias, como os estreptococos. Ela hidrolisa o ácido hialurônico, tipo de polissacarídeo que une certas células do corpo, particularmente em tecidos conectivos. Acredita-se que essa ação digestória esteja envolvida na necrose de ferimentos infectados e que ela auxilie na dispersão do microrganismo a partir de seu sítio inicial de infecção. A hialuronidase também é produzida 
por alguns clostrídios que causam gangrena gasosa. Para o uso 
terapêutico, a hialuronidase pode ser misturada a um fármaco 
para promover a disseminação do fármaco por um tecido do 
corpo.
Outra enzima, a colagenase, produzida por diversas espécies de Clostridium,facilita a disseminação da gangrena gasosa. 
A colagenase quebra a proteína colágeno, que forma os tecidos 
conectivos de músculos e de outros órgãos e tecidos.
Como defesa contra a aderência de patógenos a superfícies mucosas, o organismo produz uma classe de anticorpos, chamados de IgA. Entretanto, alguns patógenos possuem a capacidade de produzir enzimas, chamadas de proteases IgA, que podem destruir esses anticorpos. A bactéria N. gonorrhoeae tem essa habilidade, assim como a N. meningitidis, o agente causador da meningite meningocócica, e outros micróbios que infectam o 
sistema nervoso central. 
Variação antigênica
A imunidade adaptativa refere-se às respostas de defesa específicas do corpo a uma infecção ou a antígenos. 
Na presença de antígenos, o organismo produz proteínas, de-
nominadas anticorpos, que se ligam aos antígenos e os tornam 
inativos ou os destroem. No entanto, alguns patógenos podem 
alterar seus antígenos de superfície por meio de um processo denominado variação antigênica. 
Assim quando o corpo monta uma resposta imune contra o patógeno, ele já alterou seus antígenos de forma a não ser mais reconhecido e afetado pelos anticorpos. Alguns micróbios podem ativar genes alternativos, o que resulta em mudanças antigênicas. A N. gonorrhoeae, por exemplo, tem em seu genoma diversas cópias do gene codificador da proteína Opa, resultando em células que apresentam diferentes antígenos que são expressos ao longo do tempo.
Uma grande variedade de microrganismos é capaz de apresentar variação antigênica. Exemplos incluem o vírus influenza, o 
agente causador da gripe; Neisseria gonorrhoeae, o agente causa-
dor da gonorreia; e Trypanosoma brucei gambiense, o agente cau-
sador da tripanossomíase africana (doença do sono). 
Penetração no citoesqueleto das células do 
hospedeiro
Como previamente mencionado, os microrganismos aderem-se 
às células dos hospedeiros através de adesinas. Essa interação desencadeia cascatas de sinalização no hospedeiro, as quais ativam fatores que resultam na entrada de algumas bactérias na célula. O mecanismo é fornecido pelo citoesqueleto da célula hospedeira. 
O citoplasma eucariótico tem uma estrutura interna complexa (o citoesqueleto), que consiste em filamentos proteicos, 
chamados de microfilamentos, filamentos intermediários e microtúbulos. Um dos principais componentes do citoesqueleto é uma proteína denominada actina, utilizada por alguns micróbios para entrar na célula hospedeira e por outros para se movimentar entre as diferentes células do hospedeiro.
Linhagens de Salmonella e E. coli entram em contato com 
a membrana plasmática das células do hospedeiro. Isso causa uma alteração drástica na membrana no ponto de contato. 
Os micróbios produzem proteínas de superfície, chamadas de 
invasinas, que causam o rearranjo dos filamentos de actina do 
citoesqueleto celular próximos ao ponto de contato bacteriano. Por exemplo, quando S. typhimurium entra em contato com a 
célula hospedeira, as invasinas do micróbio tornam a aparência da membrana plasmática semelhante a uma gota que se espalha 
ao atingir uma superfície sólida. Esse efeito, chamado de enrugamento da membrana, é o resultado da desorganização do citoesqueleto da célula hospedeira. O microrganismo mergulha em uma das dobras da membrana e é englobado pela célula hospedeira. Uma vez dentro da célula hospedeira, certas bactérias, como espécies de Shigella e Listeria, podem utilizar a actina para propelir-se através do citoplasma da célula e de uma célula hospedeira para outra. A condensação da actina em uma das extremidades da bactéria a propele pelo citoplasma. 
As bactérias também entram em contato com as junções de membrana, que compõem uma rede de transporte entre as células hospedeiras. As bactérias usam uma glicoproteína, denominada caderina, que conecta as junções, a fim de se mover de uma célula à outra. 
O estudo das numerosas interações entre os micróbios e o 
citoesqueleto da célula hospedeira é uma área muito intensa de 
investigação sobre os mecanismos de virulência
Como os patógenos bacterianos danificam as células do hospedeiro
Quando um microrganismo invade um tecido corporal, ele inicialmente encontra os fagócitos do hospedeiro. Se os fagócitos obtêm sucesso em destruir o invasor, nenhum outro dano é causado ao hospedeiro. Todavia, se o patógeno supera as defesas do hospedeiro, o microrganismo pode danificar as células de quatro formas básicas:
1. Utilizando os nutrientes do hospedeiro.
2. Causando danos diretos à região próxima ao local da invasão.
3. Produzindo toxinas, que são transportadas pelo sangue e 
pela linfa, que danificam sítios distantes do local inicial da 
invasão.
4. Induzindo reações de hipersensibilidade.
Utilizando os nutrientes do hospedeiro: 
sideróforos
O ferro é necessário para o crescimento da maioria das bactérias patogênicas. Contudo, a concentração de ferro livre no corpo humano é muito pequena, uma vez que a maior parte do ferro encontra-se firmemente ligada a proteínas transportadoras de ferro, como a lactoferrina, a transferrina e a ferritina, bem como à hemoglobina. 
Para obterem ferro, alguns patógenos secretam proteínas, chamadas de sideróforos. Os sideróforos são liberados no meio, onde removem o ferro das proteínas transportadoras através de uma ligação ainda mais intensa aos átomos de ferro. Quando o complexo sideróforo-ferro é formado, ele liga-se a receptores de sideróforos na superfície da bactéria, sendo absorvido por ela. Dessa forma, o ferro é levado para dentro da célula bacteriana. Em alguns casos, o ferro é liberado do complexo antes de entrar na bactéria, já em outros, o ferro entra na forma complexada.
Como alternativa à aquisição de ferro via sideróforos, alguns patógenos apresentam receptores que se ligam diretamente às proteínas transportadoras de ferro e à hemoglobina. Essas 
moléculas são absorvidas diretamente pela bactéria junto com o 
ferro. Além disso, é possível que algumas bactérias produzam toxinas (descritas em breve) quando os níveis de ferro estão baixos. 
As toxinas destroem as células do hospedeiro, liberando ferro e 
tornando-o disponível para a bactéria.
Dano direto
Uma vez que os patógenos se aderem às células do hospedeiro, eles 
podem causar danos diretos, à medida que usam essas células para 
a obtenção de nutrientes e geram produtos residuais. Quando os 
patógenos metabolizam e se multiplicam nas células, elas normalmente se rompem. Muitos vírus e algumas bactérias e protozoários intracelulares que se desenvolvem dentro das células do hospedeiro são liberados quando as células se rompem. Após sua liberação, os patógenos que lisam as células podem se dispersar para outros tecidos em números ainda maiores. Algumas bactérias, como E. coli, Shigella, Salmonella e Neisseria gonorrhoeae, podem induzir as células epiteliais do hospedeiro a englobá-las por um processo semelhante à fagocitose. 
Elas podem romper as células hospedeiras à medida que passam por elas e podem, então, ser liberadas da célula por um processo de fagocitose reversa, permitindo às bactérias que entrem em outras células. Algumas bactérias também podem penetrar na célula hospedeira pela excreção de enzimas e por sua própria mobilidade. Esses processos de penetração podem, por si só, danificar as células do hospedeiro. A maioria dos danos causados pelas bactérias, no entanto, ocorre pela ação das toxinas. 
Produção de toxinas
As toxinas são substâncias venenosas produzidas por certos microrganismos. Muitas vezes, são o fator primário que contribui para as propriedades patogênicas desses micróbios. 
A capacidade dos microrganismos de produzir toxinas é chamada de toxigenicidade. As toxinas transportadas pelo sangue ou pela linfa podem causar efeitos graves e muitas vezes fatais. Algumas toxinas geram febre, distúrbios cardiovasculares, diarreia e choque. 
As toxinas também podem inibir a síntese proteica, destruir 
células e vasos sanguíneos e danificar o sistema nervoso central, causando espasmos. Das cerca de 220 toxinas bacterianas conhecidas,aproximadamente 40% causam doenças decorrentes dos danos às membranas das células eucarióticas. O termo toxemia refere-se à presença de toxinas no sangue. As toxinas podem ser de dois tipos principais, com base em sua posição relativa à célula microbiana: exotoxinas e endotoxinas. As intoxicações são causadas pela presença de uma toxina, não pelo crescimento microbiano.
Exotoxinas
As exotoxinas são produzidas no interior de algumas bactérias 
como parte de seu crescimento e metabolismo, e são secretadas 
pela bactéria no meio circundante ou liberadas após a lise da cé-
lula 
Exo- significa “fora”, o que, nesse contexto, refere-se ao fato de que as exotoxinas são secretadas para o exterior 
das células bacterianas responsáveis pela sua produção. 
As exotoxinas são proteínas, e muitas são enzimas que catalisam apenas certas reações bioquímicas. Em razão da natureza enzimática da maioria das exotoxinas, mesmo pequenas quantidades são bastante perigosas, pois podem agir várias vezes seguidas. 
As bactérias que produzem exotoxinas podem ser gram-positivas ou gram-negativas. Os genes que codificam a maioria (e talvez 
todas) das exotoxinas são carreados em plasmídeos bacterianos 
ou fagos. 
Como as exotoxinas são solúveis em fluidos corporais, 
elas podem difundir-se facilmente no sangue, sendo rapidamente transportadas por todo o corpo.
As exotoxinas agem destruindo determinadas partes das 
células do hospedeiro ou inibindo certas funções metabólicas. 
Elas são altamente específicas em relação aos seus efeitos teciduais e estão entre as substâncias mais letais conhecidas. 
Apenas 1 miligrama da exotoxina botulínica é suficiente para matar 1 milhão de cobaias. Felizmente, apenas algumas espécies bacterianas são capazes de produzir exotoxinas tão potentes. Doenças causadas por bactérias que produzem exotoxinas frequentemente são causadas por quantidades mínimas dessas substâncias, e não pela bactéria em si. São as exotoxinas que produzem os sinais e os sintomas específicos da doença. Assim, as exotoxinas são doença-específicas. Por exemplo, o botulismo 
normalmente é provocado pela ingestão da exotoxina, e não devido a uma infecção bacteriana. De maneira semelhante, a intoxicação alimentar estafilocócica, como o próprio nome diz, é 
uma intoxicação, e não uma infecção.
O organismo produz anticorpos, denominados antitoxinas, que promovem imunidade contra exotoxinas. Quando as exotoxinas são inativadas por calor ou pelo uso de formaldeío, iodo ou outra substância química, não podem mais causar doença, porém ainda são capazes de estimular o sistema imune a produzir antitoxinas. Essas exotoxinas alteradas são chamadas de toxoides. Quando os toxoides são injetados no corpo, como uma vacina, estimulam a produção de antitoxinas, gerando imunidade. A difteria e o tétano podem ser prevenidos pela vacinação com toxoides.
Nomeando as exotoxinas
As exotoxinas são nomeadas com base em diversas características. Uma delas é o tipo de célula hospedeira afetada pela toxina. Por exemplo, as neurotoxinas afetam as células nervosas, as cardiotoxinas afetam as células cardíacas, as hepatotoxinas afetam as células hepáticas, as leucotoxinas afetam os leucócitos, as enterotoxinas afetam as células que revestem o 
trato gastrintestinal e as citotoxinas afetam uma ampla variedade 
de células. Algumas exotoxinas são nomeadas a partir da doença 
à qual estão associadas. Exemplos incluem a toxina diftérica (que 
causa a difteria) e a toxina tetânica (que causa o tétano). Outras 
exotoxinas são nomeadas de acordo com a bactéria específica que 
produz cada uma delas, por exemplo, toxina botulínica (Clostri-
dium botulinum) e enterotoxina colérica (Vibrio cholerae).
Tipos de exotoxinas
As exotoxinas são divididas em três tipos principais com base em sua estrutura e função: 
(1) toxinas A-B, 
(2) toxinas danificadoras de membrana e 
(3) superantígenos.
Toxinas A-B
As toxinas A-B foram as primeiras a serem intensamente estudadas e são assim denominadas por consistirem em duas partes, designadas A e B, e ambas são polipeptídeos. A maioria das exotoxinas é A-B. 
A porção A é o componente ativo (enzima), e a porção B é o componente de ligação. 
Toxinas danificadoras de membrana
As toxinas danificadoras de membrana causam a lise da célula hospedeira pela degradação da membrana plasmática. Algumas toxinas agem pela formação de canais proteicos na membrana plasmática, ao passo que outras degradam a porção fosfolipídica da membrana. 
A exotoxina lítica do Staphylococcus aureus é um exemplo de 
exotoxina que forma canais, ao passo que a toxina de Clostridium 
perfringens é um exemplo de exotoxina que degrada fosfolipí-
deos. As toxinas que degradam membranas contribuem para a 
virulência pela morte de células do hospedeiro, sobretudo fagó-
citos, e também por auxiliar as bactérias a escaparem de vesícu-
las no interior dos fagócitos (fagossomos) para o citoplasma da 
célula hospedeira.
As toxinas danificadoras de membrana que destroem leucócitos fagocíticos (glóbulos brancos) são chamadas de leucocidinas e agem pela formação de canais proteicos. As leucocidinas também são ativas contra macrófagos, que são fagócitos teciduais. A maioria das leucocidinas é produzida por estafilococos e estreptococos. O dano causado aos fagócitos diminui a resistência do hospedeiro. As toxinas danificadoras de membrana que destroem hemácias, também pela formação de canais proteicos, são denominadas hemolisinas. Os estafilococos e os estreptococos são importantes produtores de hemolisinas. As hemolisinas produzidas pelos estreptococos são chamadas de estreptolisinas. Um tipo em particular, 
denominado estreptolisina O (SLO), recebe esse nome por ser 
inativado na presença de oxigênio atmosférico. Outro tipo de 
estreptolisina é chamado de estreptolisina S (SLS), por ser estável em um ambiente contendo oxigênio. Ambas as estreptolisinas podem causar a lise não apenas de hemácias, mas também de leucócitos (cuja função é eliminar os estreptococos) e de outras células do corpo.
Superantígenos
Os superantígenos são antígenos que provocam uma resposta imune muito intensa. Eles são proteínas bacterianas. Por uma série de interações com várias células do sistema imune, os superantígenos estimulam, de forma não específica, a proliferação de células imunes denominadas células T. Essas células são tipos de leucócitos (linfócitos) que agem contra organismos e tecidos estranhos (em transplantes, neste último caso), e regulam a ativação e a proliferação de outras células do sistema imune. Em resposta aos superantígenos, as células T são estimuladas a liberar enormes quantidades de substâncias químicas, denominadas citocinas. As citocinas são pequenas moléculas proteicas produzidas por várias células do corpo, em especial células T, que regulam as respostas imunes e fazem a mediação da comunicação célula a célula 
Níveis excessivamente altos de citocinas liberadas pelas células T circulam pela corrente sanguínea e desencadeiam vários sintomas, como febre, náusea, vômito, diarreia e, às vezes, choque e até mesmo a morte. Os superantígenos bacterianos incluem as toxinas estafilocócicas, que causam a intoxicação alimentar e a síndrome do choque tóxico. 
Genotoxinas
Algumas bactérias gram-negativas, incluindo Haemophilus ducreyi e Helicobacter spp., produzem genotoxinas, que danificam o DNA. Essas toxinas causam mutações, interrompem a divisão celular e podem conduzir ao câncer. A primeira genotoxina bacteriana a ser descoberta foi a toxina 
citoletal distensiva. Essa toxina danifica o DNA eucariótico.
Endotoxinas
As endotoxinas diferem das exotoxinas de diversas formas. 
Endo- significa “dentro” e, nesse contexto, refere-se ao fato de 
que as endotoxinas estão localizadas no interior das células bacterianas. 
As endotoxinas são parte da porção externa da parede 
celular de bactérias gram-negativas (Figura 15.4). 
As bactérias gram-negativas têm uma membrana externa que circunda a camada de peptideoglicano da parede celular. Essa membrana externa consiste em lipoproteínas,fosfolipídeos e lipopolissacarídeos (LPS) (ver Figura 4.13c, p. 82). A porção 
lipídica do LPS, chamada de lipídeo A, é a endotoxina. Assim, as 
endotoxinas são lipopolissacarídeos, ao passo que as exotoxinas 
são proteínas.
As endotoxinas são liberadas durante a multiplicação 
bacteriana e quando as bactérias gram-negativas morrem e suas 
paredes celulares sofrem lise. Os antibióticos utilizados para tratar doenças causadas por bactérias gram-negativas podem lisar 
essas bactérias; essa reação causa a liberação de endotoxinas, o 
que pode levar a uma piora imediata dos sintomas. Entretanto, 
a condição do paciente normalmente melhora à medida que a 
endotoxina vai sendo degradada. 
As endotoxinas exercem seu efeito pelo estímulo de macrófagos, os quais, por sua vez, liberam citocinas em concentrações bastante elevadas. Nessas concentrações, as citocinas são tóxicas. Todas as endotoxinas produzem os mesmos sinais e sintomas, independentemente da espécie de microrganismo, embora nem sempre na mesma intensidade. Esses 
sintomas incluem calafrios, febre, fraqueza, dores generalizadas 
e, em alguns casos, choque e até mesmo morte. As endotoxinas também podem induzir o aborto.
Outra consequência da presença de endotoxinas é a ativação das proteínas envolvidas na coagulação sanguínea, causando a formação de pequenos coágulos. Esses coágulos obstruem os vasos capilares, e o decréscimo no suprimento de sangue resultante induz a morte tecidual. Essa condição é conhecida como coagulação intravascular disseminada (CID).
A morte de células bacterianas causada pela lise ou por antibióticos também pode resultar em febre por esse mesmo mecanismo. O ácido acetilsalicílico e o acetaminofeno reduzem a febre por meio da inibição da síntese de prostaglandinas
O termo choque refere-se a qualquer decréscimo da pressão sanguínea com risco à vida. O choque causado por bactérias é denominado choque séptico. Bactérias gram-negativas causam choque endotóxico. Assim como a febre, o choque produzido pelas endotoxinas está relacionado à secreção de citocinas pelos macrófagos. 
Com a fagocitose de bactérias gram-negativas, os fagócitos secretam o fator de necrose tumoral (TNF), às vezes chamado de 
caquetina. O TNF liga-se às células de muitos tecidos no corpo 
e altera seus metabolismos de diversas formas. Um dos efeitos 
do TNF é o dano aos capilares sanguíneos; sua permeabilidade 
é aumentada, e eles acabam perdendo grandes quantidades de 
fluidos. O resultado é uma queda na pressão sanguínea que leva 
ao choque. A pressão arterial baixa causa sérios efeitos nos rins, 
nos pulmões e no trato gastrintestinal. Além disso, a presença 
de bactérias gram-negativas, como o Haemophilus influenzae 
do tipo b, no líquido cerebrospinal causa a liberação de IL-1 e 
TNF. Essas citocinas, por sua vez, provocam o enfraquecimento 
da barreira hematencefálica que normalmente protege o sistema 
nervoso central de infecções. A barreira enfraquecida permite a 
entrada de mais fagócitos, mas também permite que mais bactérias penetrem na região, vindas da corrente sanguínea. Nos 
Estados Unidos, cerca de 3 em cada 1.000 indivíduos desenvolvem choque séptico a cada ano. Um terço dos pacientes morre 
em um mês, e quase a metade morre em seis meses.
As endotoxinas não promovem a formação de antitoxinas 
efetivas contra seu componente carboidrato. Anticorpos são produzidos, porém eles tendem a não controlar os efeitos da toxina; na verdade, em algumas circunstâncias, esses anticorpos podem até mesmo intensificar seu efeito.
Os microrganismos representativos que produzem endotoxinas incluem Salmonella typhi (o agente causador da febre 
tifoide), Proteus spp. (frequentemente envolvido em infecções 
urinárias) e Neisseria meningitidis (o agente causador da menin-
gite meningocócica).É importante dispor de testes sensíveis que possam identificar a presença de endotoxinas em fármacos, instrumentos médicos e fluidos corporais. Materiais esterilizados 
ainda podem conter endotoxinas, embora nenhuma bactéria 
viva possa ser cultivada a partir deles. Um dos testes laboratoriais utilizados é chamado de ensaio de lisado de amebócitos 
de Limulus (LAL), que pode detectar até mesmo quantidades 
mínimas de endotoxina. A hemolinfa (sangue) do caranguejo-
-ferradura do Atlântico, Limulus polyphemus, contém leucóci-
tos chamados de amebócitos, que têm uma grande quantida-
de de proteínas (lisado) que causam coagulação. Na presença 
de endotoxinas, os amebócitos da hemolinfa do caranguejo 
sofrem lise e liberam suas proteínas coagulantes. O coágulo 
gelatinoso resultante (precipitado) representa um teste posi-
tivo para a presença de endotoxinas. A intensidade da reação 
é medida pelo uso de um espectrofotômetro
Plasmídeos, lisogenia e patogenicidade
Os plasmídeos são pequenas moléculas de DNA circulares não 
conectadas ao cromossomo bacteriano principal, capazes de se 
replicarem independentemente. 
Um grupo de plasmídeos, denominados fatores R (de resistência), é responsável pela resistência de alguns microrganismos aos antibióticos. Além disso, um plasmídeo pode transportar informações que determinam a patogenicidade de um micróbio. Exemplos de fatores de virulência que são codificados por genes plasmidiais são a neurotoxina tetânica, a enterotoxina termolábil e a enterotoxina estafilocócica D. Outros exemplos são a dextrana-sacarase (enzima produzida pelo Streptococcus mutans que está envolvida na cárie dentária), as adesinas e a coagulase produzidas pelo Staphylococcus aureus e um tipo de fímbria específica de linhagens enteropatogênicas de E. coli.
No Capítulo 13, vimos que alguns bacteriófagos (vírus que 
infectam bactérias) podem incorporar seu DNA ao cromossomo bacteriano, tornando-se um prófago e permanecendo em estado 
latente (não causando a lise da bactéria). Esse estado é chamado 
de lisogenia, e as células contendo um prófago são chamadas de 
lisogênicas. Um dos efeitos da lisogenia é que a célula bacteriana 
hospedeira e sua progênie podem apresentar novas propriedades codificadas pelo DNA do bacteriófago. Essa mudança nas 
características de um micróbio devido à presença de um prófago 
é chamada de conversão lisogênica. Em decorrência da conversão, a célula bacteriana passa ser imune a novas infecções pelo 
mesmo tipo de bacteriófago. Além disso, as células lisogênicas 
apresentam importância médica, pois algumas patogêneses bacterianas são causadas pelos prófagos que as bactérias contêm.
Entre os genes de bacteriófagos que contribuem para a 
patogenicidade estão os genes que codificam a toxina diftérica, 
a toxina eritrogênica, a enterotoxina estafilocócica A, a toxina 
pirogênica, a neurotoxina botulínica e a cápsula produzida pelo 
Streptococcus pneumoniae. O gene para a toxina Shiga na bac-
téria E. coli O157 também é codificado por um fago. Linhagens 
patogênicas de Vibrio cholerae carreiam fagos lisogênicos. Esses 
fagos podem transmitir o gene da toxina colérica para linhagens 
não patogênicas de V. cholerae , aumentando o número de bactérias patogênicas
REFERENCIAS
Tortora, Berdell R. Funke, Christine L. Case ; tradução: Danielle Soares de Oliveira Daian, Luis Fernando Marques Dorvillé ; revisão técnica: Flávio Guimarães da Fonseca, Ana Paula Guedes Frazzon, Jeverson Frazzon. Microbiologia, 12. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2017