imunidade inata aula 1

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IMUNIDADE INATA
IMUNOLOGIA – IMUNIDADE INATA – UCV 8- Jadna Anizia
•Também chamada imunidade natural ou imunidade nativa.
•é essencial para a defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção.
•É mediada por mecanismos que já existem antes da ocorrência de uma infeção, está sempre presente em indivíduos saudáveis (daí o termo inata).
•Os componentes são capazes de reagir rapidamente contra microrganismos invasores.
FUNÇÕES 
•Primeira linha de defesa do hospedeiro contra infecções.
•Exerce várias funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesão tecidual.
•É capaz de combater microrganismos imediatamente após a infecção.
• “Instrui” o sistema imune adaptativo a responder a diferentes microrganismos de maneiras que sejam efetivas para combatê-los.
•Decisivo na eliminação de tecidos mortos e na iniciação do reparo após o dano tecidual.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
•O sistema imune inato realiza suas funções de defesa dispondo de um pequeno conjunto de reações.
•São mais limitadas do que as respostas variadas e especializadas da imunidade adaptativa.
•os dois tipos principais de reações do sistema imune inato são:
· Inflamação.
· Defesa antiviral.
PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS A PATÓGENOS (PAMPS - PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS).
•Endotoxina bacteriana ou lipopolissacarídio (LPS).
Oligonucleotídios ricos em CG (CpG) não metilados – comuns no DNA microbiano e infrequentes no DNA de mamíferos.
•Ácido ribonucleico de fita dupla (dsRNA) - produzido durante a replicação de muitos vírus.
Moléculas que são liberadas de células lesionadas ou necróticas do hospedeiro - (DAMPs - damage-associated molecular patterns).
• As respostas aos DAMPs servem para eliminar as células lesionadas e iniciar o processo de reparo tecidual.
Exemplos de DAMPs:
· Proteína HMGB1 (high mobility group box protein 1) – uma histona liberada de células com dano nuclear.
· ATP extracelular – liberado de mitocôndrias danificadas.
RECEPTORES CELULARES PARA MICRORGANISMOS E CÉLULAS LESIONADAS
Os receptores de reconhecimento de padrão são expressos em:
· Fagócitos
· Células dendríticas.
· Muitos outros tipos celulares.
•Localizados nos diferentes compartimentos celulares.
•na superfície celular – detectam microrganismos extracelulares.
•em vesículas (endossomos) nos quais estão contidos os produtos microbianos ingeridos.
•no citosol – onde funcionam como sensores de microrganismos citoplasmáticos e produtos de dano celular.
RECEPTORES DO TIPO TOLL (TOLL-LIKE RECEPTORS) – TLRS
•São homólogos a uma proteína de Drosophila chamada Toll.
•São essenciais à proteção das moscas contra infecções fúngicas.
•em vertebrados, há dez TLRs diferentes específicos para componentes de microrganismos.
· TLR-2 – Reconhece vários glicolipídios e peptidoglicanos produzidos por bactérias gram-positivas e alguns parasitas.
· TLR-3 – é específico para dsRNA.
· TLR-4 – é específico para LPS bacteriano (endotoxina) produzido por bactérias gram-negativas.
· TLR-5 – é específico para uma proteína de bactérias flageladas chamada flagelina.
· LR-7 e TLR-8 – são específicos para o RNA de fita simples (ssRNA).
· TLR-9 – Reconhece CpG de DNA não metilado.
VIAS DE SINALIZAÇÃO E FUNÇÕES DE RECEPTORES DO TIPO TOLL
•Os sinais gerados pelos TLRs ativam fatores de transcrição.
•Os fatores de transcrição estimulam a expressão de citocinas e outras proteínas envolvidas na resposta inflamatória.
• Fatores de transcrição mais importantes:
· Os membros da família do fator nuclear κB (NF-κB).
· Os fatores reguladores de interferona (IRFs – interferon regulatory factors).
•Os TLRs 1, 2, 5 e 6 usam a proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-κB.
• O TLR3 usa a proteína adaptadora TRIF, que ativa o fator de transcrição IRF3 e promove a expressão de IFN-β e NF-κB.
•TLR4 usa tanto MyD88 quanto TRIF, levando à ativação de vias de ativação de NF-κB e IRF3, respectivamente.
•Os TLRs 7, 8 e 9 no endossomo usam MyD88, levando à ativação de NF-κB e IRF7.
RECEPTORES DO TIPO NOD (NOD-LIKE RECEPTORS) - NLRS
•Grande família de receptores inatos que reconhecem DAMPs e PAMPs no citosol celular.
• Iniciam os eventos de sinalização promotores de inflamação.
Todos os NLRs contêm um domínio de oligomerização de nucleotídio (NOD - nucleotide oligomerization domain).
•Dois NLRs importantes, NOD1 e NOD2.
• São expressos em vários tipos celulares, incluindo fagócitos e células epiteliais da barreira mucosa.
•NOD1 e NOD2 reconhecem peptídios derivados de peptidoglicanos da parede celular bacteriana.
 •Geram sinais que ativam o fator de transcrição NF-κB.
INFLAMASSOMOS
•São complexos multiproteicos
•formam-se no citosol celular, em resposta a microrganismos ou alterações associadas à lesão celular.
• geram proteoliticamente as formas ativas das citocinas inflamatórias IL- 1β e IL-18.
•reconhecem diretamente produtos microbianos no citosol.
• Um dos inflamassomos mais bem caracterizados usa NLRP3.
•Expresso em células imunes inatas, incluindo macrófagos e neutrófilos e queratinócitos na pele.
Estímulos induzem a formação do inflamassomo NLRP3
· Ácido úrico (um resíduo da quebra de DNA, indicando dano nuclear).
· Cristais de colesterol.
· ATP extracelular (um indicador de dano mitocondrial).
· Concentração reduzida de íon K+ intracelular (que indica dano à membrana plasmática).
· Espécies reativas de oxigênio.
· Também causa a forma inflamatória de morte celular programada de macrófagos e DCs – piroptose.
SENSORES CITOSÓLICOS DE RNA
•Os receptores do tipo RIG (RLR - RIG-like receptors) são proteínas citosólicas.
•percebem o RNA viral e induzem a produção de IFN tipo I antiviral.
•os RLRs são expressos em muitos tipos celulares suscetíveis à infecção por vírus de RNA.
SENSORES CITOSÓLICOS DE DNA (CYTOSOLIC DNA SENSORS) – CDSS
•Proteínas estruturalmente relacionadas que reconhecem o DNA de fita dupla (dsDNA) no citosol.
• ativam vias de sinalização que dão início a respostas antimicrobianas.
•incluindo a produção de IFN tipo I e autofagia.
•O DNA pode ser liberado no citosol a partir de vários microrganismos intracelulares
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
BARREIRAS EPITELIAIS.
•As superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os microrganismos presentes no meio externo e o tecido do hospedeiro.
•A função protetora dos epitélios de barreira é, em grande parte, física.
•Linfócitos intraepiteliais que se acredita serem capazes de matar microrganismos e células infectadas.
•As células epiteliais também produzem peptídeos
· antimicrobianos:
· Defensinas
· Catelicidinas
• Matam bactérias e alguns vírus rompendo suas membranas externas.
 FAGÓCITOS: MACRÓFAGOS
• Os macrófagos exercem muitos papéis importantes na defesa do hospedeiro:
• ingerem e destroem microrganismos, removem tecidos mortos.
• iniciam o processo de reparo tecidual, e produzem citocinas indutoras e reguladoras da inflamação
•células sentinelas nos tecidos (macrófagos residentes, células dendríticas, mastócitos).
•podem ser ativados por duas vias distintas que servem a funções diferentes:
· A ativação clássica do macrófago (M1) – é induzida por sinais imunes inatos, oriundos de TLRs, e pela citocina IFN-γ
· A ativação alternativa do macrófago (M2) – ocorre na ausência dos sinais fortes oriundos de TLR, e é induzida pelas citocinas IL-4 e IL-13
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
•Reconhecem células infectadas e células estressadas.
•respondem destruindo-as e secretando a citocina ativadora de macrófagos IFN-γ.
•Contêm grânulos citoplasmáticos e expressam algumas proteínas de superfície exclusivas.
•Não expressam imunoglobulinas
• Não expressam TCRs - receptores antigênicos de linfócitos B e T, respectivamente.
• A ativação é determinada por um balanço entre engajamento de receptores de ativação e de inibição.
• Os receptores inibitórios bloqueiam a sinalização dos receptores de ativação.
• São específicos para moléculas próprias do MHC de classe I que são expressas em todas as células nucleadas sadias.
SISTEMA COMPLEMENTO
• Conjunto de proteínas circulantes e associadas à membranaque são importantes na defesa contra microrganismos.
• A cascata do complemento pode ser iniciada por qualquer uma das três vias:
· A via alternativa
· A via clássica
· A via da lectina
VIA ALTERNATIVA
• É deflagrada quando uma proteína do complemento chamada C3 reconhece diretamente certas estruturas presentes na superfície microbiana, como o LPS bacteriano.
• essa via consegue distinguir entre o próprio normal e os microrganismos estranhos, com base na presença ou ausência das proteínas reguladoras.
VIA CLÁSSICA
• Assim denominada por ter sido descoberta primeiro.
• usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de microrganismos ou outras estruturas.
VIA DA LECTINA
• É deflagrada por uma proteína plasmática chamada lectina ligante de manose (MBL).
• reconhece resíduos de manose terminais em glicolipídios e glicoproteínas microbianas.
REAÇÕES IMUNES INATAS
 INFLAMAÇÃO
• Consiste no acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em sítios de infecção ou lesão tecidual.
• estas células e proteínas atuam em conjunto para destruir principalmente microrganismos extracelulares e eliminar tecidos danificados.
• Principais Citocinas Pró-inflamatórias da Imunidade Inata
 •Fator de necrose tumoral
· O TNF é um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos.
• Interleucina-1
· A IL-1 também é um mediador da resposta inflamatória aguda e exerce muitas ações similares às do TNF.
• Interleucina-6
· A IL-6 é outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas, com efeitos locais e sistêmico.
DEFESA ANTIVIRAL
•Tipo especial de resposta do hospedeiro.
•envolve IFNs, células NK e outros mecanismos.
• Pode ocorrer de modo concomitante (porém distinto) à inflamação.
• os IFNs tipo I inibem a replicação viral e induzem o estado antiviral, no qual as células tornam-se resistentes à infecção.
•A defesa imune inata ocorre contra vírus intracelulares, mesmo na ausência de inflamação.
• É mediada pelas células natural killer (NK) – matam as células infectadas por vírus.
•também é mediada por citocinas chamadas interferons (IFNs) tipo I – bloqueiam a replicação viral nas células do hospedeiro.
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