Farmacologia e-book

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FARMACOLOGIA
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FARMACOLOGIA
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FÁRMACOS
MEDICAMENTO
EFEITOS BIOLÓGICOS
EFEITOS TERAPÊUTICOS
INTRODUÇÃO 
Fármaco: substância química de estrutura conhecida que,
quando administrada a um organismo vivo, produz efeito
biológico.
Sintético, obtido de plantas/animais ou produto de engenharia
genética.
Medicamento: preparação química que pode conter mais de
umfármaco e é administrado com objetivo de produzir efeito
terapêutico.
Contém excipientes, solventes, conservantes.
Farmacologia: estudo dos efeitos dos fármacos no
funcionamento de sistemas vivos
 Interação entre um fármaco e um sistema biológico
4500 a.C. – Mesopotâmia: registros escritos de 250 plantas
medicinais como a papoula e a mandrágora;
1550 a.C. – Egito: um dos primeiros registros históricos que
menciona o uso de fármacos (Papiro de Edwin Smith) e
relato da forma de preparo e uso cerca de 700 remédios
extraídos de plantas como romã, babosa, cebola, alho,
coentro (Papiro de Ebers);
 77 d.C.: Dioscórides escreveu "Sobre Material Médico" com
944 preparações de 657 de plantas;
131-200 d.C.: Galeno de Pérgamo escreve “Drogas paralelas”; 
Séc. XV: Paracelso, fundador da Bioquímica e da
Toxicologia, escreveu “A dose faz o veneno”;
Séc XVII-XVIII – Iluminismo: pensamento científico e
conhecimento fisiológico;
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Era natural: conhecimento empírico baseado em plantas.
1804: Friedrich Sertürner isola a morfina
1817: Carl Linnaeus isola a estriquinina
1820: Pierre-Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé
Caventou isolam o quinino usado no tratamento da
malária
1828: Johann Buchner isola a salicilina usada no
tratamento de dores e febre
1847: Rudolf Buchheim funda o primeiro instituto de
Farmacologia
1897: Felix Hoffmann sintetiza a aspirina a partir do
ácido salicílico
1932: Josef Klarer e Fritz Mietzsch sintetizam o prontosil
precursor dos antibióticos
Era sintética: farmacologia como ciência
1978: Genentech produz insulina humana a partir de E. Coli
com DNA recombinante
1981: Genentech produz hormônio de crescimento (GH) com
DNA recombinante
1990: Primeira tentativa de terapia gênica
Era biotecnológica: avanços na farmacologia
Interações químicas entre fármacos e tecidos:
Receptores;
Enzimas;
Moléculas transportadoras;
Canais iônicos;
Como agem os fármacos
“Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado.” 
Paul Ehrlich
Interação fármaco-receptor: ligação pode ou não resultar na
ativação do receptor
Na ativação o receptor é afetado pelo fármaco, alterando seu
comportamento e desencadeando uma resposta tecidual
Dois fatores influenciam na ligação e ativação do receptor:
Afinidade: ligação
Eficácia: ativação
Interação fármaco-receptor: ligação pode ou não resultar na
ativação do receptor
AGONISTA: se liga e causa resposta
Total: resposta máxima, mesmo sem ocupar 100% dos
receptores
Parcial: resposta submáxima, mesmo com ocupação de
100% dos receptores Eficácia intermediária
Inverso: resposta oposta Eficácia negativa
ANTAGONISTA: se liga, não causa resposta e impede ligação
do agonista Agonista e antagonista competem pelo
mesmo sítio de ligação
Irreversível: antagonista não se dissocia ou se dissocia
muito lentamente do receptor e mesmo com aumento da
dose do agonista, não haverá ligação Não haverá efeito
Reversível: com aumento da concentração do agonista, há
deslocamento do antagonista, ligação do agonista Efeito
ANTAGONISTA: se liga, não causa resposta e impede
ligação do agonista
Interação fármaco-receptor: ligação pode ou não resultar
na ativação do receptor.
ANTAGONISTA: se liga, não causa resposta e impede
ligação do agonista Agonista e antagonista competem
pelo mesmo sítio de ligação
Interação fármaco-receptor: ligação pode ou não resultar
na ativação do receptor
Um determinado fármaco liga-se preferencialmente em
determinado receptor, assim como receptores específicos
reconhecem apenas uma classe de fármacos
Não existe fármaco completamente específico 
 Aumento de dose favorece a ligação inespecífica de
um fármaco Efeitos
colaterais
Um determinado fármaco liga-se preferencialmente
em determinado receptor, assim como receptores
específicos reconhecem apenas uma classe de
fármacos
Não existe fármaco completamente específico
Aumento de dose favorece a ligação inespecífica de
um fármaco Efeitos colaterais
Menor potência, mais efeitos colaterais
Bons fármacos precisam ser o mais específico
possível
Um mesmo fármaco pode ser agonista total em
determinado tecido e agonista parcial ou antagonista em
outro tecido
Número de receptores, natureza do acoplamento e tipo de
resposta
MODULAÇÃO DE RESPOSTA
MODULAÇÃO ALOSTÉRICA: fármacos se ligam na região
alostérica do receptor e influenciam sua resposta
Aumento/diminuição da afinidade agonista-receptor,
alteração da eficácia, geração de resposta independente
ANTAGONISMO QUÍMICO: combinação de duas substâncias
que resulta na perda da atividade do fármaco
Quelantes, infliximabe (anti-inflamatório
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: redução da
concentração de um fármaco em seu local de ação
Aumento da velocidade do metabolismo, redução da
velocidade de absorção gastrointestinal ou aumento da
velocidade de eliminação renal
MODULAÇÃO DE RESPOSTA
BLOQUEIO DA RESPOSTA: bloqueio da cadeia de eventos
pós ativação do receptor que leva a produção de resposta
pelo agonista
Cetamina
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: interação entre dois
fármacos com ações opostas no organismo que tem como
resultado anulação mútua de efeito
Histamina e omeprazol
DESSENSIBILIZAÇÃO E TOLERÂNCIA: redução gradual do
efeito de um fármaco administrado continuamente
Dessensibilização (rápido), tolerância (lento),
refratariedade (perda de eficácia terapêutica) e resistência
(antimicrobianos/antineoplásicos
ALTERAÇÃO EM RECEPTORES: alteração conformacional, fos
ALTERAÇÃO EM RECEPTORES: alteração conformacional,
fosforilação de proteínas ou internalização de receptores
(translocação)
DEPLEÇÃO DE MEDIADORES: depleção de substância
intermediária
essencial
Anfetamina
ALTERAÇÃO NO METABOLISMO: administração repetida de
uma mesma dose de um fármaco leva redução progressiva da
concentração plasmática
Aumento do metabolismo
ADAPTAÇÃO FISIOLÓGICA: alteração de expressão
gênica levando a anulação do efeito do fármaco
Alteração dos níveis de moléculas reguladoras
Os fármacos agem primeiramente através da ativação de
receptores, gerando efeitos terapêuticos imediatos
RESPOSTA IMEDIATA E DURADOURA
Efeitos secundários e mais lentos
Alteração da função celular, alteração nos receptores e
expressão gênica
COMO OS MEDICAMENTOS FUNCIONAM?
INTRODUÇÃO
Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco
vs. Farmacodinâmica: o que o fármacofaz no organismo
Administração, absorção, distribuição, metabolismo e
excreção
TRANSLOCAÇÃO DE MOLÉCULAS 
Moléculas dos fármacos se movem pelo organismo de
duas maneiras:
Fluxo de massas: corrente sanguínea, fluído linfático e
líquor
Não importa características químicas da molécula Sistema
cardiovascular
Difusão: interação molécula-molécula (curtas distâncias)
Difere muito entre diferentes fármacos 
Lipossolubilidade, tamanho e carga das moléculas
Difusão simples ou por transportadores
Simples: moléculas sem carga e lipossolúveis
Difere entre os órgãos Diferentes tipos de membranas
Difusão simples ou por transportadores
Transportadores: carreadores e dependentes de ATP
Carreadores amplamente distribuídos
Antibióticos, anti-inflamatórios, antineoplásicos
Dependentes de ATP túbulos renais, canalículos biliares,
TGI, astrócitos
Metformina
Interação de fármacos
Variação genética Perda/aumento de resposta
Membranas celulares diferem entre os órgãos –
Constituição e transportadores
BHE e placenta são menos permeáveis Proteção contra
substâncias tóxicas e dificuldade para distribuição e
atividade dos fármacos
Fígado e baço apresentam endotélio não contínuo Livre
passagem
Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos
Ligação a proteínas plasmáticas
Maior parte dos fármacos se encontra ligado à proteínas
no plasma sanguíneo (ativo – livre) Atividade e eficácia
Albumina: competição de fármacos
Afinidade do fármaco pela proteína e concentração
de proteínas
Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos
Partição na gordura corporal – Grande compartimento apolar
Fármacos altamente lipossolúveis
Administração aguda Anestésicos gerais
Administração crônica Benzodiazepínicos e 
 inseticidas
Outros fatores podem influenciar a ação dos fármacos
Partição em outros locais
Cloroquina - melanina
Retina Toxicidade ocular
Amiodarona (arritmia cardíaca) – fígado e pulmão
Hepatite e fibrose
Tetraciclina – cálcio
Ossos e dentes Não recomendado para crianças
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Absorção: passagem do fármaco do local de administração
para o plasma
Não acontece na administração pela via intravenosa
Metabolismo de primeira passagem: enzimas
metabolizadoras hepáticas e intestinais agem sobre o
fármaco antes que ele chegue na corrente sanguínea
Biodisponibilidade: fração do fármaco que chega de forma
intacta na circulação
Metabolismo de primeira passagem: enzimas
metabolizadoras hepáticas e intestinais agem sobre o
fármaco antes que ele chegue na corrente sanguínea
Biodisponibilidade: fração do fármaco que chega de forma
intacta na circulação
Característica do fármaco, variação das atividades
enzimáticas, pH gástrico, motilidade intestinal
Preparação vs. Indivíduo vs. Ocasião
Bioequivalência: genéricos – BD 80%-125%
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
• Absorção: passagem do fármaco do local de administração
para o plasma
Não acontece na administração pela via intravenosa
Metabolismo de primeira passagem: enzimas metabolizadoras
hepáticas e intestinais agem sobre o fármaco antes que ele
chegue nacorrente sanguínea
Biodisponibilidade: fração do fármaco que chega de forma
intacta na circulação
Metabolismo de primeira passagem: enzimas
metabolizadoras hepáticas e intestinais agem sobre o
fármaco antes que ele chegue na corrente sanguínea
Biodisponibilidade: fração do fármaco que chega de forma
intacta na circulação
Característica do fármaco, variação das atividades
enzimáticas, pH gástrico, motilidade intestinal
Preparação vs. Indivíduo vs. Ocasião
Bioequivalência: genéricos – BD 80%-125%
Vias de administração:
Ora
Sublingual
Retal
Aplicação: pele, córnea, vagina, mucosa nasal
Inalação
Injeção: subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal,
intravítrea
Vias de administração:
Vias de administração e absorção:
Via oral: maioria dos fármacos
Maior parte da absorção acontece no intestino 75% – 1-3
horas
Conteúdo e motilidade intestinal, fluxo sanguíneo,
tamanho e formulação das partículas e interação entre
fármacos
Formulações específicas: cápsulas/comprimidos que
permanecem intactos por várias horas (retardar absorção),
mistura de componentes para promover absorção rápida e
sustentada (administração menos frequente)
Vancomicina: pouca absorção intestinal – tratamento de
infecção por Clostridium
Via sublingual: absorção na cavidade oral
Efeito rápido
Não tem efeito de primeira passagem
Fármacos instáveis em pH gástrico ou rapidamente
metabolizados pelo fígado
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Via retal – supositório
Efeito local:
Colite ulcerativa
 Efeito sistêmico
Quadro emético ou
incapacidade de deglutição
Diazepam em crianças em quadro epiléptico
Absorção pela mucosa que recobre o tecido linfoide nasal
Hormônio liberador de gonadotrofina
Hormônio antidiurético
Calcitonina
Ocitocina
Aplicação cutânea
Efeito local:
Pouca absorção na pele intacta
Efeito sistêmico:
Gel anti-inflamatório
Nicotina
Reposição hormonal de estrógeno/testosterona e
anticoncepcional Taxa estável de absorção e sem
metabolismo de primeira passagem
Aplicação nasal – spray
Aplicação ocular – colírio
Efeito local sem causar efeitos colaterais sistêmicos
Antibióticos e anti-inflamaórios
Tratamento de glaucoma (dorzolamida) Redução da pressão
ocular
Não afeta os rins
Pode causar broncoespasmos em asmáticos
Bolus x infusão constante
Subcutânea e intramuscular: geralmente mais rápida que
via oral
Depende do local da injeção e do fluxo sanguíneo
Intratecal (subaracnóide): patologias do SNC e anestesia
local
Intravítrea: ranibizumabe (ac monoclonal) – tratamento
da degeneração macular associada a idade
Inalação
Anestésicos voláteis e gasosos para os pulmões
Corticóides e broncodilatadores:
Necessidade de alcançar altas concentrações local
Minimizar os efeitos adversos sistêmicos (taquicardia)
Pode ocorrer absorção parcial
Injeção
Intravenosa: via rápida
DISTRIBUIÇÃO
Os fármacos são distribuídos de maneiras distintas entre os
diferentes compartimentos líquidos do organismo (plasma,
líquido intersticial, líquido intracelular, líquido transcelular
e gordura)
Depende da permeabilidade das membranas, das ligações
dentro dos compartimentos, pH, lipossolubilidade
Fármacos não lipossolúveis ficam no plasma e líquido
intersticial, mas não penetram no SNC
Fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos
e podem ser acumular no tecido adiposo
Um fármaco pode interferir na distribuição do outro 
 Competição para se ligar em proteínas plasmáticas ou
teciduais
Barreira hematoencefálica
Eliminação na urina de forma inalterada ou como metabólito
polar (maioria)
Secretados na bile pelo fígado
Reabsorvidos no intestino
Eliminação nas fezes
Pulmão (agentes voláteis e gasosos)
Leite e suor (pequenas quantidades)
Barreira hematoencefálica
A eliminação dos fármacos se dá pela saída definitiva do
organismo
Diversas formas:
Metabolismo: principalmente no fígado – citocromo P450
Redução de lipossolubilidade e aumento da eliminação renal
Fases 1 e 2
Fase 1: oxidação, redução ou hidrólise
Catabólica
Produtos mais tóxicos que o fármaco original
CYP1, 2 e 3: polimorfismo genético
Indução/inibição enzimática: suco de laranja (-), erva de São
João e couve de Bruxelas (+)
METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
Metabolismo: principalmente no fígado – citocromo P450
Redução de lipossolubilidade e aumento da eliminação
renal
Fases 1 e 2
Fase 2: conjugação
Anabólica
Produtos inativos
Ocorre principalmente no fígado
Metabolismo
Fases 1 e 2
Interações medicamentosas causadas por indução enzimática
Redução da atividade farmacológica
Aumento de toxicidade em caso de metabólito ativo tóxico
Antibiótico/anticoncepcional
Interações medicamentosas causadas por inibição enzimática
Aumento da atividade farmacológica
Perda de atividade quando ação se deve ao metabólito ativo
Coquetel HIV
Interações medicamentosas causadas por indução/inibição
enzimática
Interações medicamentosas causadas por alteração na excreção
Alteração da ligação com proteínasplasmáticas – albumina
Alteração na filtração glomerular – amiodarona e digoxina
Inibição da secreção tubular
Alteração do fluxo e pH urinário – diuréticos
Problemas renais e idosos
(arritmia cardíaca)
FARMACOCINÉTICA 
Farmacodinâmica: o que o fármaco faz no organismo
Estudos dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e
seus mecanismos de ação
vs. Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco
MECANISMOS DE AÇÃO
Os efeitos da administração dos fármacos resultam da
interação fármaco-alvos farmacológicos no organismo, que
levam à respostas bioquímicas e fisiológicas que são
características de cada fármaco
Os efeitos da administração dos fármacos resultam da
interação fármaco-alvos farmacológicos no organismo, que
levam à respostas bioquímicas e fisiológicas que são
características de cada fármaco
Alvos farmacológicos proteicos: receptores, canais iônicos,
enzimas e transportadores
Exceções: fármacos que agem em proteínas estruturais
(tubulina), em proteínas citosólicas (imunofilinas), em
DNA/constituintes da parede celular de
células/microorganismos e anticorpos que sequestram
citocinas
ALVOS FARMACOLÓGICOS PROTEICOS
RECEPTORES: elementos sensores no sistema de
comunicações químicas que coordenam a função de todas as
células do organismo
Mensageiros químicos – hormônios, transmissores ou outros
tipos de mediadores
CANAIS IÔNICOS: portões que se abrem e fecham e estão
presentes nas membranas celulares permitindo a passagem
seletiva de íons
Controlados por ligantes ou por voltagem
Fármacos agem de maneira direta, por ligação ortostérica
ou alostérica ou por bloqueio do canal e por ação indireta,
envolvendo a ligação com a proteína G ou alterando o nível
de expressão dos canais na superfície celular
ENZIMAS: o fármaco é um substrato análogo e age como
inibidor competitivo ou não competitivo da enzima ou é um
falso substrato que altera a via metabólica normal
Captopril (anti-hipertensivo) e fluoruracila (antineoplásico)
• TRANSPORTADORES: proteínas que ajudam no transporte
de substâncias não lipossolúveis através das membranas
Fármacos podem bloquear o sistema de transporte
TIPOS DE RECEPTORES
A ligação fármaco-receptores podem resultar em diferentes
tipos de respostas e efeitos celulares
Respostas podem ser desde muito rápidas (milissegundos)
até extremamente lentas (horas ou dias)
Tipos: receptores ionotrópicos (canais iônicos), receptores
metabotrópicos (acoplados à proteína G), receptores ligados
a quinase (fosforilação/desfosforilação), receptores
nucleares (expressão gênica)
Ionotrópicos: receptor colinérgico nicotínico, GABAa, 5-HT3
Quando moléculas se ligam há alteração conformacional
de forma que as subunidades se afastam e haja abertura
do canal
Canais permeáveis a cátions (+) ou ânions (-)
Neurotransmissores do SNC: abertura de canais promove
hiperpolarização (inibição) ou despolarização (excitação) 
Eventos sinápticos muito rápidos
Ionotrópicos
Neurotransmissores do SNC:
Metabotrópicos: receptor muscarínicos, DA, 5-HT
Diferentes subtipos de proteínas G Respostas diferentes
Proteínas G agem sobre diferentes alvos para controlar
aspectosda função celular e gerar resposta: adenil ciclase
(AMPc),fosfolipase C (fosfato de inusitol e diacilglicerol),
canais iônicos(Ca2+ e K+), Rho A/Rho quinase
(crescimento e proliferação celular)e MAP quinase
(divisão celular)
Dessensibilização: fosforilação e internalização dos
receptores 
Desfosforilado e reinserido na membrana ou degradado
pelos lisossomos
Metabotrópicos
Diferentes
 subtipos de
 proteínas G:
 Respostas
 diferentes
Metabotrópico
Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos:
Metabotrópicos
Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos: AMPc e
 fofolipase C
Metabotrópicos
Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos: AMPc e
 fofolipase C
Metabotrópicos
Proteínas G agem
 sobre diferentes
 alvos: MAP quinase
Metabotrópico
Dessensibilização:
 fosforilação e
 internalização dos
 receptores
Ligados a quinases: medeiam ações de fatores de crescimento,
citocinas e hormônios (insulina e leptina)
Efeitos através da alteração da expressão gênica
Controle da diferenciação, crescimento e divisão celular,
inflamação e reparo tecidual, apoptose e respostas
imunológicas
Receptor tirosina quinase (RTK), receptor serina/treonina
quinase e receptor de citocinas
Fosforilação e desfosforilação de proteínas por quinases e 
 fosfatases
Imatinibe: leucemia mieloide crônica
TIPOS DE RECEPTORES 
Ligados a quinases
Receptor tirosina
 quinase
Receptor de citocinas
 Imatinibe
Receptores nucleares: receptores para hormônios
esteróides tireoidianos e vitaminas D e A
Não estão inseridos nas membranas celulares
Receptores presentes no citoplasma das células e são
translocados para o núcleo depois da ligação com seu
ligante Podem interagir diretamente com o DNA
Alvos farmacológicos de 10-15% dos fármacos 
Inflamação, câncer, diabetes, doenças cardiovasculares,
obesidade e distúrbios na reprodução
Classe I (glicocorticóides, mineralocorticóides,
estrógeno, progesterona e androgênio) e II (ligantes
lipídicos)
Receptores nucleares
 Classe I
Classe II
CONTROLE DA EXPRESSÃO 
Receptores não são elementos fixos Respondem a
mudanças nas concentrações dos ligantes e a atividade dos
próprio receptores
Alterações de curto (dessensibilização) e longo prazo
(aumento ou diminuição da expressão)
Proliferação de receptores pós-sinápticos após
desnervação
Up-regulation de receptores de citocinas em resposta à
inflamação
Indução de receptores de fatores de crescimento em
células tumorais
Receptores não são elementos fixos Respondem a
mudanças nas concentrações dos ligantes e a atividade dos
próprio receptores
Auto anticorpos direcionados contra as proteínas dos
próprios receptores
Miastenia gravis (fraqueza e fadiga muscular nos músculos
de controle voluntário Comunicação ineficiente entre
nervos e músculos)
Mutação nos genes que codificam os receptores
Câncer, resistência hormonal, epilepsia
Fármacos precisam ter efeitos a curto e longo prazo 
Reestabelecer o número de receptores
Tolerância (benzodiazepínicos)
Resistência (antimicrobianos e antineoplásicos
RECEPTORES E DOENÇAS
Diversas doenças estão diretamente ligadas ao mau
funcionamento de receptores
RECEPTOR E DIFERENTES EFEITOS
Mesmo receptor desempenha papéis diferentes em
diferentes locais do organismo Efeitos terapêuticos e
colaterais
INTRODUÇÃO
Dificuldade na terapêutica se deve ao fato de que uma mesma
dose de um fármaco nem sempre produz a mesma resposta
em diferentes indivíduos Fatores ambientais e genéticos
Variações farmacocinéticas: Diferença na concentração
do fármaco no local de ação
Variações farmacodinâmicas: Diferente resposta a uma
mesma concentração de um fármaco
Lítio, anti-hipertensivos e anticoagulantes Prescrição
individualizada
Influência de genes Alteram expressão de proteínas envolvidas
no processamento de fármacos, alteração nas proteínas G e suas
vias e maior suscetibilidade a reações adversas
Testes farmacogenômicos e medicina personalizada Escolha
individualizada de um fármaco efetivo e que não cause
toxicidade sem ser necessário recorrer a tentativa e erro
VARIAÇÃO INDIVIDUAL DE RESPOSTA
Etnia: herança genética e cultural comum
Afro-americanos com insuficiência cardíaca apresentam
melhores respostas e maior expectativa de vida ao tratamento
com hidralazina + nitrato Americanos não têm esse efeito
Asiáticos são mais sensíveis aos efeitos cardiovasculares do
propanolol que europeus brancos, já os afro-caribenhos são
menos sensíveis Asiáticos metabolizam propanolol mais
rapidamente
Etnia: herança genética e cultural comum
Japoneses tem três vezes mais probabilidade de responder
bem ao tratamento com gefitinibe para tumor pulmonar
avançado que indivíduos brancos
Asiáticos metabolizam etanol de forma distinta Produzem
maior concentração plasmática de acetaldeído Rubor e
palpitações
Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos Efeitos maiorese
mais prolongados
Alteração na composição corporal com a idade Maior
proporção de gordura corporal em idosos altera volume
de distribuição de fármacos
Idosos utilizam diversos fármacos concomitantemente 
Maior potencial de interação entre eles
Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos Efeitos maiores e mais
prolongados
Função renal declina em idosos (50%-75 anos) Administração
crônica de digoxina (arritmia) ao longo dos anos leva ao
aumento progressivo da concentração plasmatica toxidade
Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente emrecém-nascidos e idosos Efeitos maiores e
mais prolongados
Recém-nascidos prematuros (20% da função renal)
apresentam maior meia-vida para antibiótico gentamicina
que bebês a termoou adultos Reduzir/espaçar doses para
evitar toxicidade
Morfina não pode ser utilizada como anestésico no parto
Atravessa placenta e não é metabolizada por fetos 
Depressãorespiratória prolongada no recém-nascido
Idade: metabolismo e eliminação de fármacos é menos
eficiente em recém-nascidos e idosos Efeitos maiores e
mais prolongados
Baixa atividade de enzimas metabolizadoras em recém-
nascidos Baixa conjugação e altas concentrações
plasmáticas de fármacos kernicterus (bilirrubina) e
síndrome do bebê cinzento (cloranfenicol)
Gravidez: alterações fisiológicas que influenciam
distribuição dos fármacos na mãe e feto.
Redução da concentração plasmática de albumina, aumento
do débito cardíaco e aumento da eliminação renal de
fármacos na grávida.
Placenta permite a passagem de fármacos lipofílicos mas
não hidrofílicos Alguns fármacos administrados às mães
chegam ao feto.
Fetos: eliminação mais lenta, menor atividade de enzimas
metabolizadoras e eliminação renal leva fármaco para
líquido amniótico (volta para o feto).
Doença: doenças dos órgãos responsáveis pelo metabolismo
e excreção de fármacos e seus metabólitos alteram tempo e
tipo de resposta
Comprometimento da função renal/hepática favorecem
toxicidade Efeitos intensos e prolongados devido aumento
na concentração do fármaco após dose comum
Situação de estase gástrica ou doença intestinal Menor
absorção de fármacos
Síndrome nefrótica modifica a distribuição de fármacos 
Alteração dos níveis de albumina plasmática (ligação) 
Insensibilidade aos diuréticos como furosemida
Deficiência em colinesterase plasmática:
1:300 indivíduos é incapaz de inativar o suxametônio
(anestésico) devido anormalidade da colinesterase plasmática 
Efeito analgésico prolongado
VARIAÇÃO GENÉTICA DE RESPOSTA
Porfiria aguda intermitente: doença autossômica dominante
Alteração na via bioquímica da biossíntese do grupo heme
(hemoglobina) Redução da atividade enzimática da PBGD e
acúmulo de porfirinas
Fármacos que induzem CYP (barbitúricos, carbamazepina e
estrogênios) podem precipitar crise Maior acúmulo de
porfirina
Alteração na acetilação de fármacos:
Taxa de acetilação varia entre populações devido
polimorfismosgenéticos Acetiladores rápidos e lentos
(acetiltransferase) Lentos: neuropatia periférica; rápidos:
hepatotoxicidade
• Ototoxicidade por aminoglicosídeos:
Gene mitocondrial (mãe)
Mutação responsável por 30-60% da ototoxicidade na
China
Aumento da afinidade da ligação do fármaco com
ribossomos das células ciliares cocleares
TESTES FARMACOGENÔMICOS
Prever a capacidade de resposta à fármacos
Prescrição de forma efetiva Utilização de fármacos
diferentes ou regimes distintos de dosagens de acordo
com a variabilidade genética individual
Teste de HLA (sistema imunológico), genes que controlam
o metabolismo de fármacos e que codificam alvos
farmacológicos
Abacavir:
Inibidor da transcriptase reversa Tratamento da
infecção por HIV
Variante no gene HLAB*5701 Limita uso por causar
graves rashes cutâneos
Carbamazepina:
Anticonvulsivante
Mutação no gene HLAB*1502 Graves 
 rashes cutâneos potencialmente fatais
Mutação quase exclusiva em asiáticos
Também pode acontecer com uso da 
 fenitoína
Varfarina:
Anticoagulante
Polimorfismo na VKOR e CYP2C9 alteram resposta e efeito 
 anticoagulante
Tamoxifeno:
Metabolizado em antagonista de estrogênio Tratamento de
câncer de mama
Variações polimórficas no CYP2D6 alteram eficácia do
tratamento
Trastuzumabe:
Anticorpo monoclonal que antagoniza o fator de crescimento
epidérmico pela ligação no receptor HER2
Tratamento de câncer de mama em tumores que
superexpressam HER2 Sem efeito em outros tipos de ca. de
mama
Desatinibe:
Inibidor de tirosina quinase em leucemia mieloide crônica e
linfoblástica aguda
Mutação no gene BCR/ABL gera resistência ao efeito inibidor 
 Tratamento deixa de ser eficaz
FARMACOGENÔMICA EM PSIQUIATRIA
Transtornos mentais: grande variação de resposta aos
tratamentos entre os pacientes
Painel farmacogenômico: analisa os genes que estão
relacionados ao funcionamento do metabolismo, como
medicamentos reagem no organismo e precursores de
neurotrasmissores
Metilfolato e depressão:
Mutação MTHFR C667T produção reduzida de folato
Tratamento adjuvante com L-metilfolato
PERGUNTAS E RESPOSTAS 
OBRIGADA!
E-book oferecido pelo 
Centro Educacional Sete de Setembro
 em parceria com o Professora Aline Camargo
Ramos para o curso de "FARMACOLOGIA".