APOPTOSE

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Apoptose: 
● Tipo de morte celular programada silenciosa e 
ordenada induzida por estímulos intra ou 
extracelulares 
● Controla a quantidade e os tipos de células 
produzidas, removendo as que são desnecessárias ou 
perigosas para o organismo 
● A célula apoptótica é uma célula suicida, com 
mecanismo regulado que depende de uma sinalização 
intracelular baseada em uma cascata enzimática 
● Essa cascata culmina em alterações como 
degradação do DNA, fragmentação celular e 
fagocitose dos corpos apoptóticos 
 
Processo de Apoptpse: 
 
 
 
Condições Fisiológicas para 
Apoptose: 
● Renovação celular 
● Apoptose de células durante a embriogênese 
● Metamorfose 
● Involução de tecidos hormônios-dependentes sob 
privação de hormônio 
● Perda em populações celulares proliferativas 
● Eliminação de linfócitos auto-reativos 
● Morte de células que já tenham cumprido a sua 
função 
 
Condições Patológicas para 
Apoptose: 
● Lesão de DNA 
● Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas 
● Morte celular em certas infecções 
● Atrofia patológica de órgãos 
● Essas situações patológicas podem ser decorrentes 
de lesões celulares por diversos fatores: 
►Privação de Oxigênio (hipoxia tecidual) 
►Agentes físicos: Trauma, radiação, choque elétrico, 
pressão e temperatura 
►Agentes químicos: Medicamentos, drogas e 
reagentes 
►Agentes infecciosos 
►Reações imunológicas 
►Alterações genéticas 
► Desequilíbrios nutricionais 
 
Células que Morrem por 
Apoptose: 
 
Células Nocivas: 
 
► Células que possuem receptores capazes de 
reconhecer antígenos próprios 
► Células que abrigam agentes infecciosos 
► Células com DNA danificado 
 
 Células com Defeito no 
Desenvolvimento: 
 
► Linfócitos T cujos receptores de células T não são 
capazes de interagir com o espectro de glicoproteínas 
do MHC (responsáveis por respostas imunológicas) 
 
 Células em Excesso: 
 
► Neurônios excessivos que não realizam conexões 
► Porém, excesso de morte celular causa doenças 
neurodegenerativas 
 
 Células Desnecessárias e Obsoletas: 
 
► Desnecessárias: exemplo de células entre os dedos 
da mãos e pés 
► Obsoletas: exemplo de células do epitélio mamário 
morrem quando são privadas de hormônios ao final 
da lactação 
 
 
Alterações Morfológicas da 
célula apoptótica: 
 
● Retração celular 
● Condensação da cromatina 
● Bolhas citoplasmáticas 
● Corpos apoptóticos 
● Organelas retraídas 
● Não induz à inflamação 
● Estágio final: fagocitose das células apoptóticas 
 
Apoptose x Necrose 
 
 
 
Apoptose: 
 
► Ativa 
► Programa intracelular 
► Específica 
► Retração da célula 
► Perda de aderência 
► Condensação da cromatina 
► Fragmentação do DNA 
► Formação dos corpos apoptóticos 
► Dependente de ATP 
► Não ocorre autólise 
 
Necrose: 
 
► Passiva 
► Resposta ao dano 
► Inespecífica 
► Inchaço da célula 
► Danos às organelas 
► Liberação de proteases e outras substâncias 
► Reação inflamatória 
► Ocorre autólise 
 
 
 
 
Mecanismos da Apoptose: 
 
● A apoptose pode ser desencadeada por 2 vias: 
mitocondrial/intrínseca e receptores de morte-
extrínseca 
● Ambas as vias culminarão na ativação de proteínas 
chamadas caspases, que realizam uma cascata de 
reações que levam à apoptose 
 
Via Mitocondrial/ Intrínseca: 
 
► Desencadeada por estresse intracelular ou 
extracelular 
► Ex: Deprivação de fatores de crescimento, danos no 
DNA, hipóxia ou ativação de oncogenes 
►Isso induz a liberação de moléculas próapoptóticas 
pela mitocôndria 
► Liberação de citocromo c e proteínas ativadoras da 
apoptose 
► Formaçã 
 ) e a 
caspase-9 → 
► Clivagem da pró-caspase-9 pelo apoptossomo 
► Clivagem da caspase-3 pela caspase-9, 
amplificando a cascata de morte celular 
 
Via Receptores de Morte/ Extrínseca: 
 
► Estímulos exógenos: como fator de necrose 
tumoral (TNF) 
► Ligação à receptores de membrana 
► Ativação dos domínios de morte, responsáveis pela 
transmissão do sinal de morte 
► , n → 
executoras 
 
Maquinaria Apoptótica: 
 
Caspases: 
● Proteases (enzimas que clivam outras proteínas) 
envolvidas na iniciação, execução e regulação da 
apoptose 
● Existem como zimógenos (precursores inativos) e 
tornam-se ativas após clivagem ou ligação de 
moléculas adaptadoras 
Podem ser dividas em: Iniciadoras (8,9,10) e Efetoras 
(3,6,7) que são ativadas pela clivagem das caspases 
iniciadoras 
 
 
 
Proteínas Adaptadoras e de Arcabouço: 
 
● Permitem a ativação das caspases inciadoras 
● Apaf-1: proteína que participa da via mitocondrial 
da apoptose. Forma um complexo com o citocromo C 
e uma caspase iniciadora, formando o apoptossomo 
que permite a ativação dessa caspase iniciadora (para 
consequentemente ativar as caspases executoras) 
● Receptores de superfície: funcionam como 
proteínas adaptadoras na via extrínseca, que servem 
como um elo entre o receptor de morte e as caspases 
iniciadoras 
 
Nuclease CAD e Chaperona ICAD: 
 
● CAD Função: clivagem do DNA. Em situações 
normais, essa nuclease está inativada pela presença 
da Chaperona ICAD (que é desativada quando há 
est´mulo apoptótico) 
Reguladores da Apoptose: 
 
BCL-2: 
 
● Família de proteínas BCL-2 
● Reguladores anti-apoptóticos e pró-apoptóticos 
● n n 
 n n - - 
 
 
IAP: 
 
● Proteínas inibidoras da apoptose 
● Inibem a atividade de caspases ou as marcam para 
degradação 
● Durante a apoptose, as IAP são removidas por 
Smac/DIABLO 
 
 
P53: 
 
● Guardiã do genoma 
● Supressora de tumor 
● Participa na regulação da progressão do ciclo celular 
● Ativa genes envolvidos na morte celular 
Apoptose e Doenças: 
Exemplos 
 
● Apoptose excessiva: Doenças neurodegenerativas 
● Apoptose insuficiente: Câncer Doenças autoimunes 
● Alvos para detecção de células apoptóticas: 
► Ativação de caspases 
► Fragmentação de DNA 
► Alterações de membrana 
► Alterações mitocondriais