Eficácia e segurança da vacina mRNA

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Eficácia e segurança da vacina mRNA-1273 SARS-CoV-2 
Lista de autores. 
Lindsey R. Baden, MD, Hana M. El Sahly, MD, Brandon Essink, MD, Karen Kotloff, MD, Sharon 
Frey, MD, Rick Novak, MD, David Diemert, MD, Stephen A. Spector, MD, Nadine Rouphael, MD, 
C. Buddy Creech, MD, John McGettigan, MD, Shishir Khetan, MD, et al., Para o COVE Study Group 
* 
 
FUNDO 
As vacinas são necessárias para prevenir a doença coronavírus 2019 (Covid-19) e para proteger 
as pessoas que estão sob alto risco de complicações. A vacina de mRNA-1273 é uma vacina 
baseada em mRNA encapsulada em nanopartículas de lipídios que codifica a proteína de pico 
de comprimento total estabilizada pré-fusão do coronavírus da síndrome respiratória aguda 
grave 2 (SARS-CoV-2), o vírus que causa Covid-19. 
 
MÉTODOS 
 
Este ensaio clínico de fase 3, randomizado, cego para observador e controlado por placebo foi 
conduzido em 99 centros nos Estados Unidos. Pessoas com alto risco de infecção por SARS-CoV-
2 ou suas complicações foram aleatoriamente designadas em uma proporção de 1: 1 para 
receber duas injeções intramusculares de mRNA-1273 (100 μg) ou placebo com 28 dias de 
intervalo. O desfecho primário foi a prevenção da doença de Covid-19 com início pelo menos 14 
dias após a segunda injeção em participantes que não haviam sido previamente infectados com 
SARS-CoV-2. 
 
RESULTADOS 
O ensaio envolveu 30.420 voluntários que foram designados aleatoriamente em uma proporção 
de 1: 1 para receber vacina ou placebo (15.210 participantes em cada grupo). Mais de 96% dos 
participantes receberam ambas as injeções e 2,2% apresentaram evidências (sorológicas, 
virológicas ou ambas) de infecção por SARS-CoV-2 no início do estudo. A doença sintomática de 
Covid-19 foi confirmada em 185 participantes no grupo de placebo (56,5 por 1000 pessoas-ano; 
intervalo de confiança de 95% [CI], 48,7 a 65,3) e em 11 participantes no grupo de mRNA-1273 
(3,3 por 1000 pessoas- anos; IC de 95%, 1,7 a 6,0); a eficácia da vacina foi de 94,1% (IC de 95%, 
89,3 a 96,8%; P <0,001). A eficácia foi semelhante nas principais análises secundárias, incluindo 
avaliação 14 dias após a primeira dose, análises que incluíram participantes que tinham 
evidência de infecção por SARS-CoV-2 no início do estudo e análises em participantes com 65 
anos de idade ou mais. Covid-19 grave ocorreu em 30 participantes, com uma fatalidade; todos 
os 30 estavam no grupo de placebo. Reatogenicidade moderada e transitória após a vacinação 
ocorreu com mais freqüência no grupo de mRNA-1273. Os eventos adversos graves foram raros 
e a incidência foi semelhante nos dois grupos. 
 
CONCLUSÕES 
A vacina de mRNA-1273 mostrou 94,1% de eficácia na prevenção da doença de Covid-19, 
incluindo doença grave. Além de reações locais transitórias e sistêmicas, nenhuma preocupação 
de segurança foi identificada. (Financiado pela Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento 
Biomédico Avançado e pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas; número COVE 
ClinicalTrials.gov, NCT04470427. Abre em uma nova guia.) 
 
O surgimento em dezembro de 2019 de um novo coronavírus, a síndrome respiratória aguda 
grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), teve consequências devastadoras em todo o mundo. Medidas 
de controle como o uso de máscaras, distanciamento físico, teste de pessoas expostas ou 
sintomáticas, rastreamento de contato e isolamento ajudaram a limitar a transmissão onde 
foram aplicados com rigor; no entanto, essas ações foram implementadas de forma variável e 
se mostraram insuficientes para impedir a propagação da doença coronavírus 2019 (Covid-19), 
a doença causada pelo SARS-CoV-2. As vacinas são necessárias para reduzir a morbidade e 
mortalidade associadas à Covid-19, e várias plataformas estão envolvidas no rápido 
desenvolvimento de vacinas candidatas.1-9 
 
A plataforma de vacina de mRNA tem vantagens como estratégia de resposta à pandemia, dada 
sua flexibilidade e eficiência no projeto e fabricação de imunógenos. Trabalhos anteriores 
sugeriram que a proteína de pico do coronavírus responsável pelo surto de SARS em 2002 era 
um alvo adequado para imunidade protetora.10 Numerosos candidatos a vacinas em vários 
estágios de desenvolvimento estão sendo avaliados.11-13 Logo após o SARS-CoV-2 a sequência 
genética foi determinada em janeiro de 2020, o mRNA-1273, uma vacina de mRNA encapsulada 
com nanopartícula de lipídio (LNP) que expressa a glicoproteína de pico estabilizada na pré-
fusão, foi desenvolvida pela Moderna e pelo Centro de Pesquisa de Vacinas do Instituto Nacional 
de Alergia e Doenças Infecciosas ( NIAID), dentro do National Institutes of Health (NIH) .14 A 
vacina de mRNA-1273 demonstrou proteção em experimentos de desafio com animais15 e 
encorajou a segurança e imunogenicidade em testes humanos em estágio inicial.1,4 A eficácia e 
segurança de outra vacina de mRNA, BNT162b2, foi demonstrado recentemente.16 
 
O estudo de fase 3 do Coronavirus Efficacy (COVE) foi lançado no final de julho de 2020 para 
avaliar a segurança e a eficácia da vacina de mRNA-1273 na prevenção da infecção por SARS-
CoV-2. Um conselho independente de monitoramento de dados e segurança determinou que a 
vacina atendeu aos critérios de eficácia pré-especificados na primeira análise provisória. Nós 
relatamos os resultados da análise primária deste estudo fundamental de fase 3 em andamento. 
Métodos 
SUPERVISÃO DO TESTE 
Este ensaio de fase 3, randomizado, estratificado, cego para observador e controlado por 
placebo, inscreveu adultos em condição clinicamente estável em 99 locais dos EUA. Os 
participantes receberam a primeira injeção do ensaio entre 27 de julho e 23 de outubro de 2020. 
O ensaio está sendo conduzido de acordo com o Conselho Internacional de Harmonização de 
Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano, diretrizes de Boas Práticas 
Clínicas e regulamentos governamentais aplicáveis. O conselho de revisão institucional central 
aprovou o protocolo e os formulários de consentimento. Todos os participantes forneceram 
consentimento informado por escrito antes da inscrição. A segurança é revisada por uma equipe 
de revisão de segurança do protocolo semanalmente e por um conselho independente de 
monitoramento de dados e segurança em uma base contínua. O patrocinador do estudo 
Investigational New Drug, Moderna, foi responsável pelo desenho geral do estudo (com a 
contribuição da Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico Avançado, o NIAID, a 
Rede de Prevenção Covid-19 e os co-presidentes do estudo), seleção e monitoramento do local, 
e análise de dados. Os investigadores são responsáveis pela coleta de dados. Um escritor médico 
financiado pela Moderna ajudou na redação do manuscrito para submissão. Os autores 
garantem a exatidão e integridade dos dados e a fidelidade do estudo ao protocolo. O estudo 
está em andamento e os investigadores não têm conhecimento dos dados dos participantes. Os 
membros designados da equipe da Moderna têm acesso cego aos dados, para facilitar a 
interface com os órgãos reguladores e o conselho de monitoramento de dados e segurança; 
todos os outros funcionários e participantes do estudo permanecem alheios às designações do 
tratamento. 
 
PARTICIPANTES, RANDOMIZAÇÃO E CEGAMENTO DE DADOS 
Os participantes elegíveis eram pessoas com 18 anos de idade ou mais sem história conhecida 
de infecção por SARS-CoV-2 e com locais ou circunstâncias que os colocavam em um risco 
apreciável de infecção por SARS-CoV-2, um alto risco de Covid-19 grave, ou ambos. Os critérios 
de inclusão e exclusão são fornecidos no protocolo (disponível com o texto completo deste 
artigo em NEJM.org). Para aumentar a diversidade da população do ensaio, de acordo com a 
Food and Drug Administration Draft Guidance, a seleção do local e os processos de inscrição 
foram ajustados para aumentar o número de pessoas de minorias raciais e étnicas no ensaio, 
além das pessoasem risco de SARS - Infecção por CoV-2 na população local. O limite superior 
para estratificação de participantes inscritos considerados “em risco de doença grave” na 
triagem foi aumentado de 40% para 50% .17 
 
Os participantes foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1: 1, por meio do uso 
de um sistema de tecnologia de resposta interativa centralizado, para receber vacina ou 
placebo. A atribuição foi estratificada, com base na idade e nos critérios de risco de 
complicações da Covid-19, nos seguintes grupos de risco: pessoas com 65 anos de idade ou mais, 
pessoas com menos de 65 anos de idade que estavam em risco elevado (em risco) de Covid 
grave -19, e pessoas com menos de 65 anos de idade sem risco elevado (sem risco). Participantes 
com menos de 65 anos de idade foram categorizados como tendo risco de Covid-19 grave se 
tivessem pelo menos um dos seguintes fatores de risco, com base nos critérios do Centro de 
Controle e Prevenção de Doenças (CDC) disponíveis no momento do desenho do estudo: doença 
pulmonar crônica (por exemplo, enfisema, bronquite crônica, fibrose pulmonar idiopática, 
fibrose cística ou asma moderada a grave); doença cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca, 
doença congênita da artéria coronária, cardiomiopatias ou hipertensão pulmonar); obesidade 
grave (índice de massa corporal [o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em 
metros] ≥40); diabetes (tipo 1, tipo 2 ou gestacional); doença hepática; ou infecção com o vírus 
da imunodeficiência humana. 
 
A preparação e administração da dose da vacina foram realizadas por farmacêuticos e 
administradores de vacinas que estavam cientes das atribuições de tratamento, mas não 
tiveram nenhum outro papel na condução do estudo. Uma vez que a injeção foi concluída, 
apenas a equipe do ensaio que não tinha conhecimento das atribuições de tratamento 
realizaram avaliações e interagiram com os participantes. O acesso ao código de randomização 
foi estritamente controlado na farmácia. O conselho de monitoramento de dados e segurança 
revisou os dados de eficácia no nível do grupo e os dados de segurança não cegos no nível do 
participante. 
VACINA DE TESTE 
A vacina de mRNA-1273, fornecida como um líquido estéril na concentração de 0,2 mg por 
mililitro, foi administrada por injeção no músculo deltóide de acordo com um regime de duas 
doses. As injeções foram dadas com 28 dias de intervalo, no mesmo braço, em um volume de 
0,5 ml contendo 100 μg de mRNA-1273 ou solução salina de placebo.1 O mRNA-1273 da vacina 
foi armazenado de 2 ° a 8 ° C (35,6 ° a 46,4 ° F ) em centros clínicos antes da preparação e 
vacinação. Nenhuma diluição foi necessária. As doses podem ser mantidas em seringas por até 
8 horas em temperatura ambiente antes da administração. 
 
AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA 
As avaliações de segurança incluíram o monitoramento de eventos adversos locais e sistêmicos 
solicitados por 7 dias após cada injeção; reações adversas não solicitadas durante 28 dias após 
cada injeção; eventos adversos que levam à descontinuação de uma dose, da participação no 
estudo ou ambos; e eventos adversos assistidos clinicamente e eventos adversos graves do dia 
1 ao dia 759. Os critérios de classificação de eventos adversos e as tabelas de toxicidade são 
descritos no protocolo. Casos de Covid-19 e Covid-19 grave foram monitorados continuamente 
pelo conselho de monitoramento de dados e segurança desde a randomização em diante. 
 
AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA 
O desfecho primário foi a eficácia da vacina de mRNA-1273 na prevenção de uma primeira 
ocorrência de Covid-19 sintomático com início pelo menos 14 dias após a segunda injeção na 
população por protocolo, entre participantes que eram soronegativos no início do estudo. Os 
pontos finais foram julgados por um comitê de adjudicação independente, que desconhecia a 
atribuição do grupo. Os casos de Covid-19 foram definidos como ocorrendo em participantes 
que tinham pelo menos dois dos seguintes sintomas: febre (temperatura ≥38 ° C), calafrios, 
mialgia, dor de cabeça, dor de garganta ou novo distúrbio olfativo ou de paladar, ou como 
ocorrendo nesses que tinha pelo menos um sinal ou sintoma respiratório (incluindo tosse, falta 
de ar ou evidência clínica ou radiográfica de pneumonia) e pelo menos um esfregaço 
nasofaríngeo, esfregaço nasal ou amostra de saliva (ou amostra respiratória, se o participante 
foi hospitalizado) que foi positivo para SARS-CoV-2 pelo teste de reação em cadeia da 
polimerase-transcriptase reversa (RT-PCR). Os participantes foram avaliados quanto à presença 
de anticorpos de ligação ao SARS-CoV-2 específicos para a proteína do nucleocapsídeo SARS-
CoV-2 (Roche Elecsys, Roche Diagnostics International) e fizeram um swab nasofaríngeo para o 
teste SARS-CoV-2 RT-PCR (Viracor , Eurofins Clinical Diagnostics) antes de cada injeção. Os 
voluntários infectados com SARS-CoV-2 foram acompanhados diariamente, para avaliar a 
gravidade dos sintomas, por 14 dias ou até a resolução dos sintomas, o que fosse mais longo. 
Um esfregaço nasofaríngeo para teste de RT-PCR e uma amostra de sangue para identificar 
evidências sorológicas de infecção por SARS-CoV-2 foram coletados de participantes com 
sintomas de Covid-19. 
 
A consistência da eficácia da vacina no desfecho primário foi avaliada em vários subgrupos, 
incluindo grupos de idade (18 a <65 anos de idade e ≥65 anos), idade e risco à saúde para doença 
grave (18 a <65 anos e sem risco ; 18 a <65 anos e em risco; e ≥65 anos), sexo (feminino ou 
masculino), raça e grupo étnico e risco de doença grave por Covid-19. Se o número de 
participantes em um subgrupo fosse muito pequeno, ele era combinado com outros subgrupos 
para as análises de subgrupo. 
Um desfecho secundário foi a eficácia do mRNA-1273 na prevenção de Covid-19 grave, 
conforme definido por um dos seguintes critérios: frequência respiratória de 30 ou mais 
respirações por minuto; freqüência cardíaca igual ou superior a 125 batimentos por minuto; 
saturação de oxigênio de 93% ou menos enquanto o participante respirava ar ambiente ao nível 
do mar ou uma razão entre a pressão parcial de oxigênio e a fração inspirada de oxigênio abaixo 
de 300 mm Hg; Parada respiratória; síndrome respiratória aguda Grave; evidência de choque 
(pressão arterial sistólica <90 mm Hg, pressão arterial diastólica <60 mm Hg ou necessidade de 
vasopressores); disfunção renal, hepática ou neurológica aguda clinicamente significativa; 
admissão em unidade de terapia intensiva; ou morte. Os desfechos secundários adicionais 
incluíram a eficácia da vacina na prevenção de Covid-19 após uma dose única ou na prevenção 
de Covid-19 de acordo com uma definição de caso secundária (CDC) menos restritiva: ter 
qualquer sintoma de Covid-19 e um SARS- positivo Teste de CoV-2 por RT-PCR (consulte a Tabela 
S1 no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org). 
 
ANÁLISE ESTATÍSTICA 
Para a análise do desfecho primário, o ensaio foi desenhado para a hipótese nula de que a 
eficácia da vacina de mRNA-1273 é de 30% ou menos. Um total de 151 casos de Covid-19 
forneceria 90% de poder para detectar uma redução de 60% na taxa de risco (ou seja, 60% da 
eficácia da vacina), com duas análises provisórias planejadas em aproximadamente 35% e 70% 
do número total alvo de casos (151) e com um limite de O'Brien-Fleming unilateral para eficácia 
e uma taxa de erro unilateral geral de 0,025. A eficácia da vacina de mRNA-1273 pode ser 
demonstrada na análise intermediária ou primária, realizada quando o número total de casos 
alvo foi observado. A função de gasto alfa de Lan – DeMets foi usada para calcular os limites de 
eficácia em cada análise. Na primeira análise intermediária em 15 de novembro de 2020, a 
eficácia da vacina foi demonstrada de acordo com os critérios estatísticos pré-especificados. A 
estimativa de eficácia da vacina, com base em um total de 95 casos adjudicados (63% do total 
alvo),foi de 94,5%, com um valor P unilateral de menos de 0,001 para rejeitar a hipótese nula 
de que a eficácia da vacina seria de 30% ou menos. A recomendação do conselho de 
monitoramento de dados e segurança para o grupo de supervisão e o patrocinador do estudo 
foi que os achados de eficácia devem ser compartilhados com os participantes e a comunidade 
(detalhes completos estão disponíveis no protocolo e no plano de análise estatística). 
A eficácia da vacina foi avaliada na população de análise completa (participantes randomizados 
que receberam pelo menos uma dose de mRNA-1273 ou placebo), a população de intenção de 
tratar modificada (participantes na população de análise completa que não tinham evidência 
imunológica ou virológica de Covid -19 no dia 1, antes da primeira dose), e a população por 
protocolo (participantes na população de intenção de tratar modificada que recebeu duas 
doses, sem grandes desvios de protocolo). O endpoint primário de eficácia nas análises 
intermediárias e primárias foi avaliado na população por protocolo. Os participantes foram 
avaliados nos grupos de tratamento aos quais foram atribuídos. A eficácia da vacina foi definida 
como a redução percentual na razão de risco para o desfecho primário (mRNA-1273 vs. placebo). 
Um modelo de risco proporcional estratificado de Cox foi usado para avaliar a eficácia da vacina 
de mRNA-1273 em comparação com o placebo em termos de redução percentual do risco. 
(Detalhes sobre a análise da eficácia da vacina são fornecidos na seção Métodos do Apêndice 
Suplementar.) 
 
A segurança foi avaliada em todos os participantes da população de segurança solicitada (ou 
seja, aqueles que receberam pelo menos uma injeção e relataram um evento adverso 
solicitado). Dados descritivos resumidos (números e porcentagens) para participantes com 
quaisquer eventos adversos solicitados, eventos adversos não solicitados, eventos adversos 
graves não solicitados, eventos adversos graves, eventos adversos assistidos por médicos e 
eventos adversos que levam à descontinuação das injeções ou retirada do estudo são fornecidos 
por grupo. Intervalos de confiança exatos de 95% nos dois lados (método de Clopper-Pearson) 
são fornecidos para as porcentagens de participantes com eventos adversos solicitados. Os 
eventos adversos não solicitados são apresentados de acordo com o Dicionário Médico para 
Atividades Regulatórias (MedDRA), versão 23.0, termos preferenciais e categorias de classes de 
sistemas de órgãos. 
Para atender ao requisito das agências reguladoras de uma duração média de acompanhamento 
de pelo menos 2 meses após a conclusão do regime de duas doses, uma segunda análise foi 
realizada, com data de corte de dados de eficácia de 21 de novembro de 2020. Esta segunda 
análise é considerada a análise primária de eficácia, com um total de 196 casos Covid-19 
adjudicados na população por protocolo, o que excede o número total de casos alvo (151) 
especificado no protocolo. Este foi um aumento em relação aos 95 casos observados no primeiro 
corte de dados de análise intermediária em 11 de novembro de 2020. Os resultados da análise 
primária são apresentados neste relatório. As análises subsequentes são consideradas 
complementares. 
 
Resultados 
POPULAÇÃO DE ENSAIO 
Figura 1. 
 
Populações de Randomização e Análise. 
Entre 27 de julho de 2020 e 23 de outubro de 2020, um total de 30.420 participantes foram 
submetidos à randomização e os 15.210 participantes em cada grupo foram designados para 
receber duas doses de placebo ou mRNA-1273 (100 μg) (Figura 1). Mais de 96% dos participantes 
receberam a segunda dose (Fig. S1). As razões comuns para não receber a segunda dose foram 
a retirada do consentimento (153 participantes) e a detecção de SARS-CoV-2 por PCR antes da 
administração da segunda dose no dia 29 (114 participantes: 69 no grupo de placebo e 45 no 
grupo mRNA-1273). As análises de eficácia e segurança primárias foram realizadas nas 
populações por protocolo e segurança, respectivamente. Dos participantes que receberam a 
primeira injeção, 14.073 daqueles no grupo de placebo e 14.134 no grupo de mRNA-1273 foram 
incluídos na análise de eficácia primária; 525 participantes no grupo de placebo e 416 no grupo 
de mRNA-1273 foram excluídos da população por protocolo, incluindo aqueles que não 
receberam uma segunda dose até o corte de dados do dia 29 (Figura 1). Em 25 de novembro de 
2020, os participantes tiveram uma duração média de acompanhamento de 63 dias (variação 
de 0 a 97) após a segunda dose, com 62% dos participantes tendo mais de 56 dias de 
acompanhamento. 
As características demográficas basais foram equilibradas entre o grupo de placebo e o grupo 
de vacina de mRNA-1273 (Tabela 1 e Tabela S2). A idade média dos participantes foi de 51,4 
anos, 47,3% dos participantes eram do sexo feminino, 24,8% tinham 65 anos ou mais e 16,7% 
tinham menos de 65 anos de idade e tinham condições médicas predisponentes que os 
colocavam em risco de graves Covid19. A maioria dos participantes era branca (79,2%) e as 
proporções raciais e étnicas eram geralmente representativas da demografia dos EUA, incluindo 
10,2% de negros ou afro-americanos e 20,5% de hispânicos ou latinos. A evidência de infecção 
por SARS-CoV-2 no início do estudo estava presente em 2,3% dos participantes no grupo de 
mRNA-1273 e em 2,2% no grupo de placebo, conforme detectado por ensaio sorológico ou teste 
de RT-PCR. 
 
SEGURANÇA 
Figura 2. 
 
Eventos adversos locais e sistêmicos solicitados. 
Os eventos adversos solicitados no local da injeção ocorreram com mais frequência no grupo de 
mRNA-1273 do que no grupo de placebo após a primeira dose (84,2%, vs. 19,8%) e a segunda 
dose (88,6%, vs. 18,8%) (Figura 2 e Tabelas S3 e S4). No grupo de mRNA-1273, os eventos no 
local da injeção foram principalmente de grau 1 ou 2 em gravidade e duraram em média 2,6 e 
3,2 dias após a primeira e segunda doses, respectivamente (Tabela S5). O evento mais comum 
no local da injeção foi dor após a injeção. Reações tardias no local da injeção (aquelas com início 
no dia 8 ou após o dia) foram observadas em 244 participantes (0,8%) após a primeira dose e 
em 68 participantes (0,2%) após a segunda dose. As reações foram caracterizadas por eritema, 
endurecimento e sensibilidade, e resolveram nos 4 a 5 dias seguintes. Os eventos adversos 
sistêmicos solicitados ocorreram com mais frequência no grupo de mRNA-1273 do que no grupo 
de placebo após a primeira dose (54,9%, vs. 42,2%) e a segunda dose (79,4%, vs. 36,5%). A 
gravidade dos eventos sistêmicos solicitados aumentou após a segunda dose no grupo de 
mRNA-1273, com um aumento nas proporções de eventos de grau 2 (de 16,5% após a primeira 
dose para 38,1% após a segunda dose) e eventos de grau 3 (de 2,9% a 15,8%). Os eventos 
adversos sistêmicos solicitados no grupo de mRNA-1273 duraram em média 2,9 dias e 3,1 dias 
após a primeira e segunda doses, respectivamente (Tabela S5). Os eventos adversos solicitados 
no local da injeção e sistêmicos foram mais comuns entre os participantes mais jovens (18 a <65 
anos de idade) do que entre os participantes mais velhos (≥65 anos de idade). Os eventos 
adversos solicitados foram menos comuns em participantes com infecção por SARS-CoV-2 no 
início do estudo do que naqueles que foram negativos no início do estudo (Tabelas S6 e S7). 
A frequência de eventos adversos não solicitados, eventos adversos graves não solicitados e 
eventos adversos graves relatados durante os 28 dias após a injeção foi geralmente semelhante 
entre os participantes dos dois grupos (Tabelas S8 a S11). Três mortes ocorreram no grupo 
placebo (uma por perfuração intra-abdominal, uma por parada cardiopulmonar e uma por 
síndrome inflamatória sistêmica grave em um participante com leucemia linfocítica crônica e 
erupção bolhosa difusa) e duas no grupo da vacina (uma por parada cardiopulmonar e uma por 
suicídio). A frequência deeventos adversos de grau 3 no grupo do placebo (1,3%) foi semelhante 
à do grupo da vacina (1,5%), assim como as frequências de eventos adversos com atendimento 
médico (9,7% vs. 9,0%) e eventos adversos graves ( 0,6% em ambos os grupos). As reações de 
hipersensibilidade foram relatadas em 1,5% e 1,1% dos participantes nos grupos da vacina e do 
placebo, respectivamente (Tabela S12). A paralisia de Bell ocorreu no grupo da vacina (3 
participantes [<0,1%]) e no grupo do placebo (1 participante [<0,1%]) durante o período de 
observação do ensaio (mais de 28 dias após a injeção). No geral, 0,5% dos participantes no grupo 
de placebo e 0,3% no grupo de mRNA-1273 tiveram eventos adversos que resultaram no não 
recebimento da segunda dose, e menos de 0,1% dos participantes em ambos os grupos 
interromperam a participação no estudo devido a eventos adversos eventos após qualquer dose 
(Tabela S8). Nenhuma evidência de doença respiratória aumentada associada à vacina foi 
observada, e menos casos de Covid-19 grave ou qualquer Covid-19 foram observados entre os 
participantes que receberam mRNA-1273 do que entre aqueles que receberam placebo (Tabelas 
S13 e S14). Os eventos adversos considerados pela equipe do estudo como relacionados à vacina 
ou ao placebo foram relatados entre 4,5% dos participantes no grupo placebo e 8,2% no grupo 
mRNA-1273. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns (aqueles relatados 
em pelo menos 1% dos participantes) no grupo de placebo e no grupo de mRNA-1273 foram 
fadiga (1,2% e 1,5%) e dor de cabeça (0,9% e 1,4%). Na população geral, a incidência de eventos 
adversos graves relacionados ao tratamento foi maior no grupo de mRNA-1273 (71 participantes 
[0,5%]) do que no grupo de placebo (28 participantes [0,2%]) (Tabelas S8 e S15). A incidência 
relativa desses eventos adversos de acordo com o grupo da vacina não foi afetada pela idade. 
EFICÁCIA 
Figura 3. 
 
Vaccine Efficacy of mRNA-1273 to Prevent Covid-19. 
Após o dia 1 e até 25 de novembro de 2020, um total de 269 casos de Covid-19 foram 
identificados, com uma incidência de 79,7 casos por 1000 pessoas-ano (intervalo de confiança 
de 95% [IC], 70,5 a 89,9) entre os participantes do placebo grupo sem evidência de infecção 
anterior por SARS-CoV-2. Para a análise primária, 196 casos de Covid-19 foram diagnosticados: 
11 casos no grupo da vacina (3,3 por 1000 pessoas-ano; IC de 95%, 1,7 a 6,0) e 185 casos no 
grupo do placebo (56,5 por 1000 pessoas-ano ; IC de 95%, 48,7 a 65,3), indicando eficácia de 
94,1% da vacina de mRNA-1273 (IC de 95%, 89,3 a 96,8%; P <0,001) para a prevenção da infecção 
sintomática por SARS-CoV-2 em comparação com placebo ( Figura 3A). Os resultados foram 
semelhantes nas principais análises secundárias (Tabela S16), incluindo avaliação começando 14 
dias após a dose 1 (225 casos com placebo, vs. 11 com mRNA-1273, indicando uma eficácia da 
vacina de 95,2% [IC de 95%, 91,2 a 97,4] ), e avaliação incluindo participantes que eram 
soropositivos para SARS-CoV-2 no início da análise por protocolo (187 casos com placebo, vs. 12 
com mRNA-1273; um voluntário designado para receber mRNA-1273 recebeu inadvertidamente 
um placebo], indicando uma eficácia da vacina de 93,6% [IC 95%, 88,6 a 96,5]). Entre os dias 1 e 
42, sete casos de Covid-19 foram identificados no grupo de mRNA-1273, em comparação com 
65 casos no grupo de placebo (Figura 3B). 
Um desfecho secundário chave avaliou a eficácia do mRNA-1273 na prevenção de Covid-19 
grave. Trinta participantes do estudo tiveram Covid-19 grave; todos os 30 estavam no grupo de 
placebo (indicando eficácia da vacina de 100% [IC de 95%, não pôde ser estimado em 1,0]), e 
uma morte entre esses participantes foi atribuída a Covid-19 (Tabela S16). A eficácia da vacina 
para prevenir Covid-19 foi consistente em subgrupos estratificados por características 
demográficas e basais (Figura 4): grupos de idade (18 a <65 anos de idade e ≥65 anos), presença 
de risco para Covid-19 grave, sexo, e raça e grupo étnico (brancos não hispânicos e comunidades 
de cor). Entre os participantes que foram positivos para SARS-CoV-2, por teste sorológico ou 
virológico, no início do estudo (337 no grupo de placebo e 343 no grupo de mRNA-1273), um 
caso de Covid-19 foi diagnosticado por teste de RT-PCR em um receptor de placebo e nenhum 
caso foi diagnosticado em receptores de mRNA-1273 (Tabela S17). Entre os participantes que 
foram negativos para SARS-CoV-2 na linha de base (por RT-PCR ou teste de anticorpos), além de 
casos de Covid-19 sintomáticos 39 (0,3%) no grupo de placebo e 15 (0,1%) no mRNA- O grupo 
1273 tinha esfregaços nasofaríngeos que eram positivos para SARS-CoV-2 por RT-PCR na visita 
da segunda dose (esfregaço de vigilância), mas não tinham evidência de sintomas de Covid-19 
(Tabela S18). 
Discussão 
O ensaio COVE fornece evidências da eficácia de curto prazo da vacina de mRNA-1273 na 
prevenção da infecção sintomática por SARS-CoV-2 em uma população de ensaio adulto diversa. 
Digno de nota, o ensaio foi projetado para uma taxa de ataque de infecção de 0,75%, o que 
exigiria um período de acompanhamento de 6 meses após as duas doses de vacina para 
acumular 151 casos em 30.000 participantes. A trajetória da pandemia se acelerou em muitas 
regiões dos EUA no final do verão e outono de 2020, resultando em um rápido acúmulo de 196 
casos após um acompanhamento médio de 2 meses. É importante observar que todos os casos 
graves de Covid-19 estavam no grupo de placebo, o que sugere que o mRNA-1273 
provavelmente terá um efeito na prevenção de doenças graves, que é a principal causa de 
utilização de cuidados de saúde, complicações e morte . O achado de menos ocorrências de 
infecção sintomática por SARS-CoV-2 após uma única dose de mRNA-1273 é encorajador; no 
entanto, o estudo não foi projetado para avaliar a eficácia de uma dose única e uma avaliação 
adicional é necessária. 
 
A magnitude da eficácia da vacina de mRNA-1273 na prevenção da infecção sintomática por 
SARS-CoV-2 é maior do que a eficácia observada para vacinas para vírus respiratórios, como a 
vacina inativada contra influenza contra doença sintomática virologicamente confirmada em 
adultos, para a qual os estudos mostraram uma eficácia combinada de 59% .19 Esta alta eficácia 
aparente do mRNA-1273 é baseada em dados de curto prazo, e a diminuição da eficácia ao longo 
do tempo foi demonstrada com outras vacinas.20 Além disso, a eficácia da vacina foi testada em 
um ambiente de recomendações nacionais para mascaramento e distanciamento social, que 
podem ter se traduzido em níveis mais baixos de inóculo infeccioso. A eficácia do mRNA-1273 
está em linha com a vacina de mRNA BNT162b2 relatada recentemente.16 O ensaio COVE está 
em andamento e o acompanhamento longitudinal permitirá uma avaliação das mudanças de 
eficácia ao longo do tempo e sob condições epidemiológicas em evolução. 
 
No geral, a segurança do esquema e plataforma da vacina mRNA-1273 é reconfortante; nenhum 
padrão inesperado de preocupação foi identificado. A reatogenicidade associada à imunização 
com mRNA-1273 neste estudo é semelhante àquela nos dados de fase 1 relatados 
anteriormente.1,4 No geral, as reações locais à vacinação foram leves; no entanto, efeitos 
colaterais sistêmicos moderados a graves, como fadiga, mialgia, artralgia e dor de cabeça, foram 
observados em cerca de 50% dos participantes no grupo de mRNA-1273 após a segunda dose. 
Esses efeitos colaterais foram transitórios, começando cerca de 15 horas após a vacinação e 
resolvendo na maioria dos participantes no dia 2, sem sequelas. O grau de reatogenicidade após 
uma dose de mRNA-1273 foi menor do que o observado para a vacina de zóster com adjuvante 
recombinante aprovada recentemente e após a segunda dose de mRNA-1273 foi semelhante ao 
da vacina de zóster.21,22 Reações retardadas no local da injeção, com início 8 dias ou mais após 
a injeção, eram incomuns.A incidência geral de eventos adversos não solicitados relatados até 
28 dias após a vacinação e de eventos adversos graves relatados ao longo de todo o ensaio foi 
semelhante para mRNA-1273 e placebo. Um risco de hipersensibilidade aguda é algumas vezes 
observado com vacinas; no entanto, esse risco não foi evidente no ensaio COVE, embora a 
capacidade de detectar eventos raros seja limitada, devido ao tamanho da amostra do ensaio. 
O achado anedótico de um ligeiro excesso de paralisia de Bell neste ensaio e no ensaio da vacina 
BNT162b2 desperta a preocupação de que pode ser mais do que um evento casual, e a 
possibilidade exige um monitoramento cuidadoso.16 
A vacina de mRNA-1273 não mostrou evidência a curto prazo de doença respiratória 
intensificada após a infecção, uma preocupação que emergiu de modelos animais usados na 
avaliação de alguns construtos de vacina contra SARS e síndrome respiratória do Oriente Médio 
(MERS ).23-25 Uma marca registrada do aumento a doença respiratória é uma resposta imune 
distorcida Th2 e infiltração pulmonar eosinofílica no exame histopatológico. Digno de nota, o 
teste pré-clínico de vacinas de mRNA-1273 e outras vacinas SARS-CoV-2 em avaliação clínica 
avançada mostrou uma resposta à vacina assimétrica Th1 e nenhum infiltrado pulmonar 
patológico.15,26-28 Se a vacinação de mRNA-1273 resulta em doença intensificada em a 
exposição ao vírus a longo prazo é desconhecida. 
 
As principais limitações dos dados são a curta duração do acompanhamento de segurança e 
eficácia. O estudo está em andamento e um acompanhamento com duração de 2 anos está 
planejado, com possíveis alterações no desenho do estudo para permitir a retenção do 
participante e a coleta contínua de dados. Outra limitação é a falta de um correlato de proteção 
identificado, uma ferramenta crítica para futuros estudos de transição. No corte de dados, 11 
casos de Covid-19 ocorreram no grupo de mRNA-1273, um achado que limita nossa capacidade 
de detectar um correlato de proteção. À medida que os casos aumentam e a imunidade diminui, 
pode ser possível determinar tal correlação. Além disso, embora nosso estudo tenha mostrado 
que o mRNA-1273 reduz a incidência de infecção sintomática por SARS-CoV-2, os dados não 
foram suficientes para avaliar a infecção assintomática, embora nossos resultados de uma 
análise exploratória preliminar sugiram que algum grau de prevenção pode ser proporcionado 
após a primeira dose. A avaliação da incidência de infecção assintomática ou subclínica e 
eliminação viral após a infecção está em andamento, para avaliar se a vacinação afeta a 
infecciosidade. O número relativamente menor de casos que ocorreram em adultos mais velhos 
e em participantes de minorias étnicas ou raciais e o pequeno número de pessoas previamente 
infectadas que receberam a vacina limitam as avaliações de eficácia nesses grupos. Dados de 
longo prazo do ensaio em andamento podem permitir uma avaliação mais cuidadosa da eficácia 
da vacina nesses grupos. Mulheres grávidas e crianças foram excluídas deste ensaio, e uma 
avaliação adicional da vacina nesses grupos está planejada. 
Dentro de 1 ano após o surgimento desta nova infecção que causou uma pandemia, um 
patógeno foi determinado, os alvos da vacina foram identificados, as construções da vacina 
foram criadas, a fabricação em escala foi desenvolvida, os testes de fase 1 a fase 3 foram 
conduzidos e os dados foram relatados . Este processo demonstra o que é possível no contexto 
de colaboração motivada entre setores-chave da sociedade, incluindo academia, governo, 
indústria, reguladores e a comunidade em geral. As lições aprendidas com esse esforço devem 
nos permitir uma melhor preparação para o próximo patógeno pandêmico. 
 
Apoiado pelo Gabinete do Secretário Adjunto para Preparação e Resposta, Autoridade de 
Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico Avançado (contrato 75A50120C00034) e pelo Instituto 
Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID). O NIAID fornece financiamento para o Centro 
de Operações e Liderança da Rede de Ensaios de Vacinas do HIV (HVTN) (UM1 AI 68614HVTN), 
o Centro de Gestão de Estatísticas e Dados (UM1 AI 68635), o Centro de Laboratório HVTN (UM1 
AI 68618), os Ensaios de Prevenção do HIV Network Leadership and Operations Center (UM1 AI 
68619), o AIDS Clinical Trials Group Leadership and Operations Center (UM1 AI 68636) e o grupo 
de liderança 5 do Infectious Diseases Clinical Research Consortium (UM1 AI148684-03). 
 
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo 
deste artigo em NEJM.org. 
 
O Dr. Baden relata ter sido financiado pelo NIH para conduzir testes clínicos em colaboração 
com Crucell / Janssen e Moderna; Dr. Rouphael, recebendo apoio financeiro da Pfizer, Merck, 
Sanofi – Pasteur, Eli Lilly e Quidel; Dr. Creech, recebendo apoio financeiro da Merck, honorários 
de consultoria da Horizon Pharma e GSK e honorários por servir em um conselho de 
monitoramento de dados e segurança da Astellas; Dr. Neuzil, recebendo apoio financeiro da 
Pfizer; Dr. Graham, titular da patente pendente WO / 2018/081318 sobre proteínas de pico de 
coronavírus de pré-fusão e seu uso e patente pendente 62 / 972.886 sobre a vacina 2019-nCoV; 
Dr. Bennett, sendo empregado e possuindo ações e opções de ações na Moderna; Dr. Pajon, 
sendo empregado e possuindo ações da Moderna; Dr. Knightly, sendo empregado e possuindo 
ações e opções de ações na Moderna; Drs. Leav, Deng e Zhou são funcionários da Moderna; Dr. 
Han, sendo empregado e possuindo ações e opções de ações na Moderna; Dr. Ivarsson, sendo 
empregado e possuindo opções de ações na Moderna; Dr. Miller, sendo empregado e possuindo 
ações e opções de ações na Moderna; e Dr. Zaks, sendo empregado e possuidor de opções de 
ações na Moderna. Nenhum outro conflito de interesse potencial relevante para este artigo foi 
relatado. 
 
Drs. Baden e El Sahly contribuíram igualmente para este artigo. 
 
Este artigo foi publicado em 30 de dezembro de 2020 e atualizado em 15 de janeiro de 2021, 
em NEJM.org. 
 
Uma declaração de compartilhamento de dados fornecida pelos autores está disponível com o 
texto completo deste artigo em NEJM.org. 
 
Agradecemos aos participantes do estudo e aos membros da equipe do mRNA-1273 (listados no 
Apêndice Suplementar) por sua dedicação e contribuições ao estudo, e aos membros do 
conselho de monitoramento de dados e segurança (Richard J. Whitley [ chair], University of 
Alabama School of Medicine; Abdel Babiker, MRC Clinical Trials Unit da University College de 
Londres; Lisa A. Cooper, Johns Hopkins University School of Medicine e Bloomberg School of 
Public Health; Susan S. Ellenberg, University of Pennsylvania; Alan Fix, Centro de Programa 
Global de Desenvolvimento de Vacinas para Inovação e Acesso de Vacinas PATH; Marie Griffin, 
Centro Médico da Vanderbilt University; Steven Joffe, Escola de Medicina Perelman da 
Universidade da Pensilvânia; Jorge Kalil, Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade 
de Medicina da Universidade de São Paulo; Myron M. Levine, Escola de Medicina da 
Universidade de Maryland; Malegapuru W. Makgoba, Universidade de KwaZulu-Natal; 
Anastasios A. Tsiatis, Estado da Carolina do Norte te University; Renee H. Moore, Emory 
University); e Sally Hunsberger [Secretária Executiva], NIAID) por seu trabalho árduo, apoio e 
orientação do julgamento; e o comitê de julgamento (Richard J. Hamill [presidente], Baylor 
College of Medicine; Lewis Lipsitz, Harvard Medical School; Eric S. Rosenberg, Massachusetts 
General Hospital; e Anthony Faugno, Tufts Medical Center) por sua revisão crítica e oportuna do 
dados de teste. Agradecemos também a contribuição da Equipe de Coordenação de Produto 
mRNA-1273 da Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Avançado Biomédico (BARDA) 
(Robert Bruno, Richard Gorman, Holli Hamilton, Gary Horwith, Chuong Huynh, Nutan Mytle, 
Corrina Pavetto,Xiaomi Tong e John Treanor) e Joanne E. Tomassini (JET Scientific), pela ajuda 
na redação do manuscrito para submissão, e Frank J. Dutko, pelo apoio editorial (financiado pela 
Moderna). 
Afiliações de Autor 
Do Brigham and Women’s Hospital (L.R.B.), Boston e Moderna, Cambridge (H.B., R.P., C.K., B.L., 
W.D., H.Z., S.H., M.I., J. Miller, T.Z.) - ambos em Massachusetts; Baylor College of Medicine 
(H.M.E.S.) e Centex Studies (J.S.) - ambos em Houston; Meridian Clinical Research, Savannah 
(B.E., S.K., A.B.) e Emory University (N.R.) e Atlanta Clinical Research Center (N.S.), Atlanta - todos 
na Geórgia; Escola de Medicina da Universidade de Maryland, Baltimore (K.K., K.N.) e Instituto 
Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Bethesda (D.F., M.M., J. Mascola, L.P., J.L., B.S.G.) - 
ambos em Maryland; Escola de Medicina da Universidade de Saint Louis, St. Louis (S.F.); 
Universidade de Illinois, Chicago, Chicago (R.N.); Escola de Medicina e Ciências da Saúde da 
George Washington University, Washington, DC (D.D.); Universidade da Califórnia, San Diego, 
San Diego (S.A.S.); Vanderbilt University School of Medicine, Nashville (C.B.C.); Quality of Life 
Medical and Research Center, Tucson, AZ (J. McGettigan); Johnson County Clin-Trials, Lenexa, 
KS (C.F.); Centros de pesquisa da América, Hollywood, FL (H.S.); e Fred Hutchinson Cancer 
Research Center, Seattle (L.C., P.G., H.J.). 
 
Envie os pedidos de reimpressão ao Dr. El Sahly nos Departamentos de Virologia Molecular e 
Microbiologia e Medicina, 1 Baylor Plaza, BCM-MS280, Houston, TX 77030, ou em 
hana.elsahly@bcm.edu; ou para o Dr. Baden na Divisão de Doenças Infecciosas, Brigham and 
Women’s Hospital, 15 Francis St., PBB-A4, Boston, MA 02115, ou em lbaden@bwh.harvard.edu. 
 
Uma lista completa dos membros do Grupo de Estudo COVE é fornecida no Apêndice 
Suplementar, disponível em NEJM.org.