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PORFIRINAS As porfirinas estão presentes nos 2 processos vitais = respiração e fotossíntese; Trata-se de uma estrutura cíclica com 4 anéis pirrólicos e ligações duplas; Apresentam características fluorescentes. No organismo, sempre se encontra ligada com outros compostos (complexado com metais): Na vitamina B12, o centro do anel porfirínico possui cobalto; a vitamina pode ser obtida via consumo de alimentos de coloração amarela/alaranjada, os quais contém vitaminas do complexo B; necessitamos de B12 para o processo de maturação e multiplicação celular na MO e, para que essa vitamina possa ser absorvida, necessitamos do Fator Intrínseco Gástrico. Funções do Heme: O grupo heme (protoporfirina IX de ferro) encontra-se em proteínas como a hemoglobina, a mioglobina, a catalase e os citocromos, TODOS constituídos de um grupo prostético + um grupo Heme (porfirinas + Fe). Hemoglobina e Mioglobina = íon Fe2+ tem a função de ligar uma molécula de O2, possibilitando o transporte e armazenamento de O2; Catalase = O ferro catalisa a dismutação do peróxido de hidrogênio; Citocromos (a, b, c …) = Função de transferência de elétrons na parte final da cadeia de elétrons para a produção de energia. BIOSSÍNTESE DAS PORFIRINAS Tecidos como medula óssea e fígado. Localização celular → Mitocôndria (início e fim) e citoplasma (processos intermediários). Requer: Succinil-SCoA (proveniente do CKBs e doador dos grupamentos carbônicos) e glicina (doador dos grupamentos amínicos e carbônicos) como substratos e Vitamina B6 para fornecer a coenzima PAL (fosfato de piridoxal). Também necessitamos do átomo de ferro (encontrado em carne - tipo Heme - e vegetais verdes escuros folhosos - tipo não heme). ATENÇÃO: alimentação x biossíntese das porfirinas Em torno de 6 a 7 g de hemoglobina são sintetizados por dia para substituir o Heme perdido na renovação normal dos eritrócitos; essa renovação encontra-se coordenada com a síntese e a degradação simultâneas das porfirinas associadas às hemeproteínas e com a reciclagem dos íons ferro a elas ligados. 1. Formação de ácido delta-aminolevulínico (ALA) Glicina e succinil-CoA condensam, na mitocôndria, para formar o ALA em uma reação catalisada pela AmLev sintase (ALAS), o que requer a coenzima PAL (deficiência de vit. B6 → diminuição da síntese de Heme → indivíduo desenvolve estado anêmico). É a primeira etapa exclusiva da via e também controla a velocidade de formação de porfirinas. O ácido alfa-amino-beta-cetoadípico (intermediário) formado é instável, portanto, a sua descarboxilação é espontânea, assim, sua formação nem é retratada em livros. O ALA consegue atravessar a membrana da mitocôndria e se acumula no citoplasma. 2. Formação de porfobilinogênio Para formar o porfobilinogênio é necessário a condensação de 2 moléculas de ALA, processo catalisado pela ALA-desidratase (porfobilinogênio-sintase), uma enzima que contém Zinco e é extremamente sensível à inibição por íons de metais pesados (elevação do ALA e anemia observada no envenenamento por chumbo). Em vermelho racial acetil; em azul radical propionil Para sintetizar um anel porfirínico (uroporfirinogênio) são necessários 4 anéis pirrólicos (ou seja, 4 porfobilinogênios). 3. Formação do uroporfirinogênio Haverá a condensação de 4 moléculas de porfobilinogênio, perdendo 4 grupamentos amínicos (vão para a síntese da uréia) e sintetizando água. Nós conseguimos sintetizar as porfirinas do tipo I e do tipo III, sendo as enzimas uroporfirinogênio-1-sintase e uroporfirinogênio-3-co-sintetase as responsáveis por catalisar a reação. Terminações → -ênio = sem coloração; → -ina = com cor, após sofrer oxidação. Porfirinas do tipo I são desconhecidas quanto sua atividade fisiológica, sendo utilizada para ver se está tudo certo com a síntese de porfirinas, já que pode ser medida na urina (significado patológico). Porfirinas do tipo III são aquelas com importância clínica conhecida e são as que apresentam torção no anel pirrólico (assimetria), invertendo a posição dos radicais acetil e propinoil. 4. Formação do coproporfirinogênio III O uroporfirinogênio sofre descarboxilação (saída de 4 CO2) de seus 4 grupos acetato, gerando o coproporfirinogênio III. 5. Formação do protoporfirinogênio O coproporfirinogênio III entra na mitocôndria, perdendo 2 CO2 (por enzimas mitocondriais) dos grupos propionil, formando radical vinil. Se transforma em protoporfirinogênio. 6. Formação das ligações metênicas e da protoporfirina (IX) Rearranjo em todo o anel porfirínico (sofrendo oxidação), formando a Protoporfirina IX (Terminação -INA indica composto colorido, nesse caso apresenta coloração púrpura). Haverá perda de Hidrogênios, captados pelo NAD+. 7. Formação do grupo Heme A introdução do ferro na protoporfirina ocorre espontaneamente, mas a velocidade da reação é aumentada pela ação de ferroquelatase ou heme sintetase → Inserção de Fe2+ na protoporfirina para formar HEME. Essa enzima também é inibida pelo chumbo. 0BS: São utilizados 8 ALA’s para produzir uma molécula Heme. CONTROLE METABÓLICO AmLev. Sintase (ALAS) - + Queda na concentração de Heme - Aumento da concentração de Heme (seu excesso ocorre por falta de globina ou excesso de Fe2+); Hemina; Isoniazida (medicamento fornecido para tratamento da tuberculose, por aproximadamente 6 meses), que tem estrutura semelhante a do anel porfirínico e, portanto, age como inibidor competitivo da enzima. Anemia Ferropriva→ queda na concentração de Hb, pela não síntese do grupo Heme, pois o indivíduo tem uma dieta pobre em Ferro. Hemina → o Heme acumulado (devido a falta da proteína para se conjugar) pode se autoxidar, formando a Hemina e liberando o Fe3+, que atua como radical livre e ataca as membranas celulares (lise de hemácias). Talassemia → indivíduos talassêmicos vão ter falta de síntese globinas (cadeia alfa ou beta) em algum momento, o que vai aumentar a [Heme]. ***PORFIRIAS*** É o aumento da concentração de qualquer um dos intermediários da síntese de porfirinas. Classificadas como: 1. Hereditárias: - Hepáticas; - Eritropoiéticas. 2. Adquiridas: - Chumbo → inibe AmLev desidratase Nas da M.O. → Aumento de depósito dos intermediários na pele → oxidação dos porfirinogênios desprovidos de cor, formando porfirinas coloridas que aumentam a absorção de Luz → Fotossensibilidade → Bolhas. A manifestação das porfirias hereditárias se dá, geralmente, na 2ª década de vida, com os seguintes sintomas: - Dor abdominal (mais comum); - Fotossensibilidade; - Excreção de urina com cor alterada. Já no caso da porfiria adquirida por chumbo: - inibe a enzima de síntese (ALA-desidratase) e isso aumenta a [ALA]→ falta Hb (anemia grave) → queda na oxigenação → predomínio do metabolismo anaeróbico; - inibe (irreversível) o complexo piruvato DH (responsável pela descarboxilação do piruvato) e a alfa-cetoglutarato descarboxilase (não tem a formação do alfa-cetoglutarato para a produção de succinil-CoA, um substrato das porfirinas)→ queda do met. aeróbico→ aumenta [lactato] → acidose metabólica. Visão Geral da Estrutura Anatômica do Fígado CATABOLISMO DO HEME Cerca de 85% do heme destinado à degradação é proveniente dos eritrócitos já envelhecidos, e 15% provêm da renovação de eritrócitos imaturos e citocromos de tecidos extra eritróides. Todos os dias há produção e catabolismo de células sanguíneas, inclusive a hemoglobina. Heme oxigenase→ atua no sistema retículo-endotelial do baço e do fígado. 1. Formação de bilirrubina Na presença de NADPH (proveniente da via das pentoses) e O2, o sistema microssomal heme-oxigenase das células reticuloendoteliais (fagócitos) oxida o anel da porfirina (por adição de hidroxilas), causando sua abertura e liberando íon férrico (Fe3+) e CO (apresenta função biológica de sinalizador e vasodilatador). O composto formado é a biliverdina, cuja coloração é verde. A enzima biliverdina redutase utiliza hidrogênios do NADPH e reduz a biliverdina em bilirrubina, cuja coloração é amarela/alaranjada. 2. Captação da bilirrubina pelo fígado A Bilirrubina livre/indireta/nãoconjugada formada é pouco solúvel no plasma e, por isso, é transportada para o fígado de modo não covalente à albumina (1 albumina transporta 2 Br-I). A bilirrubina dissocia-se de seu carreador e entra no hepatócito por difusão facilitada, onde se liga a proteínas intracelulares, especialmente a ligandina/glutationa transferase. + Proteínas circulantes (6-8 g/100ml; Sendo que a albumina 3,5-4 g/100ml) + 3. Formação de diglicuronato de bilirrubina (conjugação) No hepatócito, a solubilidade da bilirrubina é aumentada pela adição de 2 moléculas de ácido glicurônico (processo denominado conjugação), derivado da glicose. Essa reação é catalisada pela glicuronil transferase, utilizando 2 UDP-glucuronato como doador do ácido. Portanto, haverá a formação da bilirrubina conjugada/direta/diglicuronato de bilirrubina. 4. Secreção da bilirrubina para a bile A bilirrubina conjugada é transportada ativamente (pela Proteína 2 - Resistente à Múltiplos Fármacos → MRP2) contra um gradiente de concentração para dentro dos canalículos biliares. Esse passo é limitante da velocidade e suscetível a prejuízo em casos de doenças hepáticas. 5. Formação de urobilinas no intestino A bilirrubina direta da bile é hidrolisada e reduzida por bactérias no intestino (desconjugação), produzindo urobilinogênio (composto incolor). A maior parte do urobilinogênio (90%) é transformado por bactérias intestinais em estercobilinogênio que ao entrar em contato com o O2 (oxidação) torna-se estercobilina, composto que dá a cor marrom às fezes. No entanto, parte do urobilinogênio é reabsorvida (10%) pelo intestino e entra no sangue no sistema porta. Parte desse urobilinogênio reabsorvido participa do ciclo entero-hepático do urobilinogênio (9%), ou seja, é captado pelo fígado e novamente secretado para a bile. Parte restante do urobilinogênio (1%) é transportada pelo sangue ao rim, onde, ao ser excretado, se converte em urobilina (oxidação) de coloração amarela (dando cor amarela da urina). OBS: A BrD pode ser encontrada no sistema circulatório de 0-0,2 mg/100 ml→ por isso o exame de urina I não acusa a presença de BrD em condições normais, trata-se de uma quantia irrisória para o exame quantitativo da fita. A BrI, conjugada à albumina, é a que se apresenta no sistema circulatório, em torno de 0,8 mg/100 ml. Apenas a BrD (conjugada) pode aparecer na urina, uma vez que apenas essa é hidrossolúvel. Glicuronidases → Enzimas que fazem desconjugação (intestino) da bilirrubina por ação da flora bacteriana. Haptoglobina é um transportador de Hb livre no sangue. Urobilina e Estercobilina apresentam cor (após oxidação). Mecanismo hepático Proteína Y e Z faz entrar dentro do hepatócito (ativo) → Glutationa transferase (ligandina) → B Noc → Bilirrubina não conjugada MRP2 → Proteína responsável por colocar nos canalículos biliares a bilirrubina direta ou conjugada (solúvel). Fígado faz a degradação principalmente do grupo heme de outras proteínas (Grupo HEME da hemoglobina é degradado principalmente no baço). ***** Glicuronil transferase ***** A conjugação ocorre no retículo endoplasmático dos hepatócitos. Urobilinogênio é um produto obtido a partir da bilirrubina Íleo processo de absorção de substâncias Analisar transferrina que faz o transporte do ferro no sangue para a MO e para o fígado → Relacionada com anemia ferropriva. Ferritina mantém o ferro no interior do fígado (armazenamento). REGULAÇÃO DO CATABOLISMO DO HEME 1. Na Heme Oxigenase a) No processo de transcrição do gene: Heme oxigenase (OH 1) é regulada na transcrição por ativação em situações de estresse, hipóxia, exposição a raios UV e choque térmico; isso gera maior possibilidade de quebra do Heme. b) Regulação enzimática: A heme oxigenase é induzida pelo substrato, logo ativada pela presença do heme. 2. No Processo de Transporte, Conjugação e Secreção de Bilirrubina a) A bilirrubina Indireta liga-se preferencialmente ao local de alta afinidade à albumina sérica, sendo que em condições de excesso de BrI (não é capaz de ser excretada pela urina) ou de baixa quantidade de albumina sérica, a BrI liga-se fracamente ao local de baixa afinidade podendo se difundir do plasma para outros tecidos (mucosas, pele) com proteínas que podem se associar a essa BrI (ICTERÍCIA). b) A passagem da bilirrubina conjugada ao ducto biliar ocorre por mecanismo de transporte ativo saturável (via MRP2), passo limitante de todo o processo. Patologias que aumentam a produção de bilirrubina podem levar a um excesso de BrD; esse excesso não é passível de ser excretado pelo fígado nos ductos biliares (afinal, o transporte ativo é saturável), assim ocorre derramamento da BrD na circulação. c) Tanto a conjugação como a secreção podem ser induzidas por substâncias como o fenobarbital. O medicamento pode favorecer a ação da glicuronil-transferase (responsável pela conjugação) e, consequentemente, favorecer a secreção da bilirrubina na bile.
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