Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
IMUNOLOGIA 
 
INTRODUÇÃO 
A tolerância imunológica é o fenômeno pelo 
qual o organismo é capaz de reconhecer 
determinados antígenos, porém não 
desencadeia uma resposta imunológica, 
sendo esta tolerância induzida pela 
exposição prévia a este antígeno. 
A tolerância aos autoantígenos, também 
chamada de autotolerância, é uma 
propriedade fundamental do sistema 
imunológico normal. 
§ A falha na autotolerância resulta em 
reações imunes contra antígenos 
próprios (autoantígenos ou antígenos 
autólogos). 
§ Essas reações são denominadas 
autoimunidade, e as doenças que 
causam são chamadas doenças 
autoimunes. 
CARACTERÍSTICAS 
- Os mecanismos de tolerância eliminam ou 
inativam linfócitos que expressam 
receptores de alta afinidade para 
autoantígenos. 
- A tolerância é antígeno-específica, 
resultante do reconhecimento antigênico 
pelos clones individuais de linfócitos. 
- A autotolerância pode ser induzida em 
linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos 
linfoides geradores (tolerância central) ou 
em linfócitos maduros nos sítios periféricos 
(tolerância periférica). 
 
- A tolerância central garante que o 
repertório de linfócitos naive maduros se torne 
incapaz de responder a autoantígenos que 
são expressos nos órgãos linfoides geradores 
(o timo para as células T, e a medula óssea 
para os linfócitos B, também chamados de 
órgãos linfoides centrais). 
- Pode ocorrer de linfócitos autorreativos 
completarem sua maturação. Portanto, os 
mecanismos de tolerância periférica são 
necessários para prevenir a ativação desses 
linfócitos potencialmente perigosos. 
- Linfócitos maduros que reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos se 
tornam incapazes de serem ativados pela 
reexposição àquele antígeno ou morrem por 
apoptose. 
- A tolerância periférica também é mantida 
pelas células T reguladoras (Tregs) que 
suprimem ativamente a ativação dos linfócitos 
específicos para antígenos próprios e outros 
antígenos. 
§ A supressão mediada pelas células 
Tregs ocorre nos órgãos linfoides 
secundários e nos tecidos não 
linfoides. 
TOLERÂNCIA CENTRAL DA CÉLULA T 
- O Timo é o local de maturação das células 
T (é também onde ocorre o processo de 
tolerância central). 
- No timo terá seleção dessas células, onde 
algumas células vão se maturar em TCD8, 
TCD4 e algumas células vão ser 
descartadas. 
- As células que são descartadas por 
reconhecem fortemente um autoantígeno 
deixam de receber estímulos para o seu 
desenvolvimento, assim sofrem apoptose. 
- Algumas células T autorreativas ao invés de 
sofrerem apoptose, podem se tornar células 
T reguladoras (Treg) - ação de AIRE 
(proteína reguladora autoimune). 
- Pessoas que apresentam alguma alteração 
na proteína AIRE tem tendência a apresentar 
doenças autoimunes. 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DA CÉLULA T 
Os mecanismos de tolerância periférica são: 
- Anergia (não responsividade funcional). 
§ Ausência do 2º sinal. 
- Supressão pelas Tregs. 
§ Citocinas supressoras. 
- Deleção (morte celular). 
§ Ausência do 2º sinal – ativação de vias 
de apoptose. 
 
 
 
ANERGIA: 
- A anergia é a incapacidade de reagir contra 
um antígeno. 
- Nesse processo, as células autorreativas 
não morrem, mas tornam-se não responsivas 
a um antígeno. 
- Acontece quando há apresentação do 1º 
sinal e ausência do 2º sinal ou por inibição. 
 
CÉLULAS TREG: 
- As Tregs constituem uma subpopulação de 
células T CD4 cuja função é suprimir as 
respostas imunes e manter a autotolerância. 
- Inibem a ativação ou função dos linfócitos T 
autorreativos. 
- Regula processos inflamatórios por meio da 
produção de citocinas anti-inflamatorias. 
- Podem atuar: 
§ Secretando citocinas (ex: 
imunossupressoras como IL- 10 e 
TGF-β). 
§ Privando interleucina 2 (IL-2). 
§ Liberando grânulos citotóxicos. 
§ Agindo sobre a sinalização do CTLA-
4. 
 
 
APOPTOSE: 
- A apoptose é um processo de degradação 
da célula (morte celular programada). 
- Morte celular gradativa. 
- Há duas vias principais de apoptose (uma 
intrínseca e extrínseca). 
 
TOLERANCIA DOS LINFÓCITOS B 
- Atua na medula óssea. 
- Deleção. Se a edição falhar, as células B 
imaturas podem morrer por apoptose. Os 
mecanismos de deleção não estão bem 
definidos ainda. 
- Anergia. Se células B em desenvolvimento 
reconhecerem autoantígenos fracamente (p. 
ex.: se o antígeno é solúvel e não realiza 
muitas ligações cruzadas com receptores 
antigênicos, ou se os BCRs reconhecerem o 
antígeno com baixa afinidade), as células 
tornam-se funcionalmente não responsivas 
(anérgicas) e saem da medula óssea nesse 
estado de não responsividade. A anergia 
decorre da regulação negativa da expressão 
do receptor antigênico, assim como a um 
bloqueio na sua sinalização. 
 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B 
- Ausência de estímulos das células T e 
imunidade inata. 
- Na falta desses estímulos a celular se torna 
anergica (não funcional) e sofre apoptose. 
- Anergia e Deleção. 
- Células B possuem receptores inibitórios 
(impedem que as células autorreativas sejam 
ativadas). 
- Receptor CD 22 (ligante ainda 
desconhecido). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AUTOIMUNIDADE 
Autoimunidade é a falha no sistema 
imunológico chamada de autotolerância, que 
resulta em respostas imunes contra as células 
e tecidos do próprio organismo. 
- Perda da autotolerância que resulta na 
expansão de linfócitos autorreativos e auto-
anticorpos. 
- Provocando destriução tecidual ou alteração 
da função celular. 
- As doenças autoimunes podem ser 
sistêmicas ou órgão-específicas 
dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos. 
- Doenças autoimunes tendem a ser 
crônicas, progressivas e de 
autoperpetuação. 
DESENVOLVIMENTO DE AUTOIMUNIDADE 
- Os fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade são a 
suscetibilidade genética e os 
desencadeadores ambientais (como 
infecções e lesão tecidual local). 
- Desencadeadores ambientais: 
§ Agentes infecciosos. 
§ Xenobióticos. 
§ Alterações anatômicas. 
§ Hormônios. 
 
 
BASES GENÉTICAS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
- Dentre os genes que estão associados à 
autoimunidade, as associações mais fortes 
são com os genes do MHC. 
- Alelos HLA (seleção e ativação de células 
TCD4+); 
- Alelos não-HLA (desenvolvimento e 
regulação de respostas imunológicas, 
regulação da expressão gênica). 
- Anomalias em um único gene (envolvido 
na manutenção da autotolerância). 
 
 
 
 
PERDA DA AUTOTOLERÂNCIA 
- Resulta: 
§ Problemas na seleção negativa de 
células T ou B. 
§ Quantidade e funções anormais em 
linfócitos Treg. 
§ Problemas na apoptose de linfócitos 
autorreativos. 
§ Função inadequada de receptores 
inibitórios. 
Tudo isso atrapalha na manutenção da 
autotoleranâcia e favorece o surgimento de 
doenças autoimunes. 
PAPEL DAS INFECCÕES NA AUTOIMUNIDADE 
Infecções virais e bacterianas podem 
contribuir para o desenvolvimento e 
exacerbação da autoimunidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS AUTOIMUNES 
- Anamnese. 
- Verificação de processos inflamatórios. 
- Pesquisa de autoanticorpos. 
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS: 
- Velocidade de hemossedimentação. 
- Proteína C-reativa. 
TESTES DE AUTOANTICORPOS: 
- Anticorpos antincleares: positivo no lupus 
eritematoso sistêmico e outras doenças 
autoimunes. Podem ser positivos na ausência 
de doença autoimune (podem estar presentes 
na população sadia, assim, é necessário 
outros testes para confirmação da doença).. 
- Anticorpos anti-insulina, anti-GAD 
(glutamic acid decarboxilase) e anti-ilhota: 
diabetes melito tipo 1; 
- Fator reumatoide: positivo, com título >1:80, 
na artrite reumatoide. 
- Anticorpos contra receptores de 
acetilcolina: positivos na miastenia grave.