Farmacocinética e Estudos Clínicos - Resumo Ciências Farmacológicas

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Farmacocinétic� �
Estud� Clínic�
Estudos de Fase I:
. Ocorre a determinação de parâmetros
farmacocinéticos
. Nesta fase, os estudos avaliam se a cinética
é linear ou não linear, além de avaliar se a
cinética é monocompartimental,
bicompartimental ou multicompartimental
. Também ocorre a investigação da
viabilidade de vias de administração,
formulação e condições para a
administração (como jejum e pós-prandial)
. Um dos pontos principais desse estudo é a
definição das doses e dos intervalos de
doses, que serão utilizados na Fase II
. Os estudos de Fase I avaliam,
principalmente, o acúmulo do fármaco em
estado de equilíbrio (steady-state) e a
amplitude dos parâmetros de concentração
máxima e mínima (Cmax e Cmin)
. Em fármacos com intervalo de dose < que
t1/1 ocorrem o acúmulo, como por exemplo:
● Fluoxetina: t1/2 = 3 a 4 dias e intervalo
de dose = 24hrs
● Carbamazepina: t(½) = 37hrs e intervalo
de dose = 24hrs
. Em fármacos que atingem rapidamente o
estado de equilíbrio a meia-vida de
eliminação é curta, como por exemplo:
● Amoxicilina: t1/2 = 2hrs e intervalo de
dose = 8hrs
● Rosuvastatina: t1/2 = 20hrs com um
tempo necessário para se atingir o
estado de equilíbrio de 3 a 4 dias
. Fármacos com intervalo de dose superior
a meia-vida de eliminação não apresentam
acúmulo
. Fármacos com pequena meia-vida (de 2 a
3hrs) devem ser administrados com
intervalos convencionais, de 6 a 12hrs, pois
flutuações são aceitas terapeuticamente
. Já fármacos com ação prolongada
possuem duas características:
● Em Doses de Ataques: dose única ou
repetição da dose até atingir o alvo
rapidamente
● Em Manutenção de Dose: dose deve ser
repetida a intervalos específicos
. Fármacos com pequeno intervalo
terapêutico devem manter a concentração
no intervalo terapêutico
. Fármacos metabolizados por CYP2D6
apresentam poliformismo genético e
podem ser classificados em metabolizadores
rápidos e lentos
. Em estudos de Fase I, é comum estudar o
efeito da alimentação na absorção de
novos fármacos, para isso deve--se testar
em jejum e pós-prandial, realizar o estudo
de correlação PK/PD e a correlação entre
várias dosagens e a extensão da absorção
(ASC)
. Quando há uma correlação entre dose e a
cinética é dita linear
. Após o término da patente ocorre a
avaliação farmacocinética, isto é essencial
para a caracterização da biodisponibilidade de
formulações candidatas ao registro de
medicamentos genéricos, similares ou
produtos novos
. O volume de distribuição, clearance e a
biodisponibilidade definem a dose
. Já a meia-vida de eliminação e estudos de
PK/PD definem o intervalo de dose
Escolha das Doses:
. Geralmente são doses subterapêuticas
para a avaliação do perfil farmacocinético do
novo fármaco
. Esta escolha é feita considerando a
biodisponibilidade do fármaco
Determinação de Intervalos de Doses:
. Para esta determinação, considera-se os
seguintes parâmetros:
● Meia-vida do fármaco inalterado ou
metabólico: fármacos cujo metabólito é
o responsável pela resposta
terapêutica são baseados na
meia-vida de eliminação do
metabólito; já os pró-fármacos, são
baseados na meia-vida de eliminação
do fármaco ativo
● Correlação PK-PD: regime terapêutico
baseado nos resultados dos estudos
PK/PD
● Meia-vida de eliminação associada a
formulações de liberação modificada: utiliza
dados referente a disposição
farmacocinética do fármaco contido na
formulação de liberação modificada
● Dose de Ataque x Dose de Manutenção: para
rápido início da resposta terapêutica é
usado a dose de ataque, essa dose é
definida com base no volume de
distribuição (VD); já a dose de
manutenção é definida pelo clearance
(CL)
Estudos PK/PD:
. Durante estudos clínicos, o perfil de
toxicidade é identificado
. Todos os fármacos possuem um alvo
desejado e outro a partir do qual os efeitos
adversos são ativados
. Pode ser construído um modelo de
concentração/resposta para identificar se a
janela de concentração aumenta o risco de
toxicidade severa e qual a dose que causa
esta janela de concentração