sistema complemento aula 4 resumo

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Imunologia
Sistema Complemento:
Consiste em um conjunto de proteínas circulantes e das membrana celulares, sintetizadas principalmente por hepatócitos e macrófagos, importantes na defesa do hospedeiro contra microrganismos e na lesão tecidual mediada por anticorpos. O termo complemento refere-se à capacidade de estas proteínas auxiliarem ou complementarem a atividade antimicrobiana dos anticorpos. Pode ser ativado pelos microrganismos na ausência de anticorpos, como parte da resposta imune inata à infecção, e pelos anticorpos ligados aos microrganismos, como parte da imunidade adquirida. A ativação das proteínas do complemento envolve a clivagem proteolítica sequencial dessas proteínas e leva à geração de moléculas efetoras que participam de diversas maneiras na eliminação dos microrganismos. Essa cascata de ativação de proteínas do complemento, é capaz de obter uma amplificação enorme, motivo pelo qual um pequeno numero de moléculas de complemento ativadas precocemente na cascata é capaz de produzir um grande numero de moléculas efetoras. As proteínas do complemento ativadas passam a apresentar ligação covalente com as superfícies celulares onde ocorre a ativação, garantindo que as funções efetoras fiquem restritas aos locais corretos. O sistema é rigorosamente regulado por moléculas presentes no plasma e nas células normais do hospedeiro, e essa regulação impede uma ativação descontrolada e potencialmente nociva do complemento. 
Vias de ativação:
Das 3 principais vias, duas: a alternativa e a da lectina, são iniciadas por microrganismos na ausência do anticorpo, e a via clássica, é iniciada por alguns tipos de isótipos de anticorpos ligados aos antígenos. Diversas proteínas de cada via interagem em uma sequencia exata, a proteína do complemento mais abundante no plasma é a C3, que desempenha um papel central nas 3 vias, ela é hidrolisada espontaneamente no plasma em baixo nível, mas os seus produtos são instáveis e rapidamente se fragmentam e se perdem
Via clássica ou adaptativa: é desencadeada quando a IgM ou algumas subclasses de IgG, IgG1, IgG3 nos seres humanos, se ligam aos antígenos, por exemplo, em uma superfície celular microbiana, como resultado dessa ligação, as regiões adjacentes do Fc tornam-se acessíveis e ligam a proteína do complemento C1: que é composta por um componente de ligação chamado de C1q e duas proteases: C1r e C1s, o C1 ligado torna-se ativo como enzima, resultando na ligação e na clivagem sequencial de duas outras proteínas, C4 e C2, um dos fragmentos da C4: C4b fica ligada covalente ao anticorpo e à superfície microbiana, onde o anticorpo esta ligado, em seguida liga C2, que é clivada pela C1 ativa, para produzir o complexo C4b2a, esse é a via da C3 convertase clássica, que funciona para quebrar a C3, e o C3b gerado se liga novamente ao microrganismo. Parte de C3b se liga ao complexo C4b2b, e o complexo C4b2a3b funciona como C5 convertase, que cliva a proteína do complemento C5
Via alternativa ou inata: é desencadeada quando um produto de ruptura da hidrolise de C3 chamado de C3b, é depositado na superfície de um microrganismo, ai a C3b forma ligações covalentes estáveis com proteínas microbianas ou polissacarídeos, protegendo-se de uma maior degradação. A C3b é impedida de se ligar de forma estável às células do hospedeiro normais por diversas proteínas reguladoras presentes nas células do hospedeiro, mas ausentes nos microrganismos. A c3b ligada ao microrganismo liga-se a outra proteína fator B, que é quebrado por uma protease plasmática para gerar o fragmento Bb, esse continua ligado a c3b e complexo c3bBb se rompe enzimaticamente em mais proteínas c3, que funcionam como a via da c3 convertase alternativa. Como consequência dessa atividade convertase, mais moléculas de C3b e de C3bBb são produzidas e se ligam ao microrganismo, algumas das moléculas de C3bBb ligam uma molécula adicional C3b, e o complexo C3bBb3b funciona como C5 convertase, para causar a ruptura da proteína C5 do complemento e iniciar as etapas finais da ativação do complemento
Via das lectinas ou inata: não é iniciada por anticorpos, mas pela ligação da lectina ligante da manose plasmática: MBL, aos microrganismos, a MBL é estruturalmente similar a um componente de C1 da via clássica, e serve para ativar C4, as etapas subsequentes são as mesmas da via clássica
· O resultado liquido dessas etapas iniciais da ativação do complemento é que os microrganismos adquirem um revestimento com ligação covalente a C3b
· A via da lectina e a via alternativa são mecanismos efetores da imunidade inata, e a via clássica é da imunidade humoral adaptativa, essas vias diferem em sua iniciação, mas após serem desencadeadas suas etapas são as mesmas
· As etapas posteriores da ativação do complemento são iniacada pela ligação de C5 a C5 convertase, e pela proteólise de C5, que dá origem a C5b, os componentes restantes: C6,C7,C8 e C9 ligam-se na sequencia a um complexo nucleado pelo C5b. A proteína final na via: C9, polimeriza-se para formar um poro na membrana celular, permitindo a passagem de agua e ions, o que causa a morte do microrganismo. Este poli-C9 é o componente-chave do complexo de ataque de membrana: MAC, e sua formação é o resultado final da ativação do complemento
Via clássica:
C1 é a primeira proteína dessa via, a C1q se liga à região Fc do anticorpo, seja IgM ou IgG, que já esta ligado ao antígeno via Fab. Assim, há a ativação de C1r e C1s , e as proteases que levam a ativação de C4 e C2, clivando-as
- IgM ou IgG se ligam aos antígenos, e as regiões Fc dos anticorpos se tornam acessíveis às proteínas do complemento, e duas ou mais regiões Fc se aproximam
C1> 2 regioes Fc adjacentes > C1 ativo > clivagem de C4 e C2 > C4b2a > anticorpo e superfície microbiana > via da C3 convertase clássica > ruptura de C3 > C3b > C4b2a > C4b2a3b > C5 convertase
Via alternativa:
Via das lectinas:
Funções do Sistema Complemento:
Regulação da ativação do complemento:
Proteínas reguladoras que inibem a ativação do SC
➢ Fator aceleração de decaimento (DAF) => Interrompe a ligação do fator B com C3b ou a ligação de C4b2a com C3b
➢ Co-fator proteico de membrana (MCP) => Co-fator para proteólise de C3b em fragmentos inativos
➢ Inibidor de C1 (C1 INH) => Suspende a ativação do complemento precocemente
Receptores para proteínas do complemento:
Muitas das atividades biológicas do SC são mediadas pela ligação de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares
Receptores para fragmentos de C3:
Funções do SC:
· Eliminação de microrganismos nas RI inatas e adaptativas
· Os microrganismos revestidos por C3b são fagocitados, porque C3b é reconhecido pelo receptor do complemento tipo 1, CR1 ou CD35, expresso pelos fagócitos. Assim, C3b funciona como uma opsonina, a opsonizacao é a função mais importante de defesa, o MAC pode induzir uma lise celular osmótica, inclusive de microrganismos, a lise induzida por MAC é efetiva somente contra microrganismos que têm paredes celulares finas e pouco ou nenhum glicocálice, como a bactéria da espécie: Neisseria
· Os pequenos fragmentos de peptídeos de C3, C4 e C5 que são produzidos por meio de proteólise, são quimiotáticos para neutrófilos, estimulam a liberação de mediadores inflamatórios de diversos leucócitos e agem nas células endoteliais para aumentar o movimento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas nos tecidos. Logo, os fragmentos do complemento induzem reações inflamatórias que também servem para eliminar os microrganismos
· Além de suas funções efetoras antimicrobianas, esse também fornece estímulos para o desenvolvimento de respostas imunes humorais. Quando C3 é ativado por um microrganismo pela via alternativa, um de seus produtos de ruptura, o C3d é identificado pelo receptor do complemento tipo 2 CR2, nos linfócitos B
· Os sinais enviados por esse receptor estimulam as respostas das células B contra os microrganismos: exemplo de resposta imune inata a um microrganismo, ativação do complemento, aumentando uma resposta adquirida aomesmo microrganismo: ativação da célula B e produção de anticorpos
· As proteínas do complemento ligadas ao complexo antígeno-anticorpo são identificadas pelas células dendriticas foliculares nos centros germinativos, oque permite a exibição dos antígenos para continuar a ativação das células B e para uma seleção de células B de alta afinidade. Essa exibição do complemento dependente de antígeno é outra forma que o SC promove a produção de anticorpos
▪Deficiências hereditárias
· Deficiência de C3 resulta em uma profunda suscetibilidade a infecções, e é geralmente fatal no inicio da vida
▪IgM contra polissacarídios capsulares
▪ Ligam-se às bactérias, ativam a via clássica
▪ Estimulam a eliminação das bactérias por fagocitose no baço
▪ Indivíduos esplenectomizados - septicemia pneumocócica e meningocócica disseminada
· Deficiências em C2 e C4, proteínas iniciais da via clássica, podem não apresentar nenhuma consequência clinica, ou podem resultar na suscetibilidade a infecções ou são associadas a uma incidência elevada de lúpus eritematose sistêmico, uma doença do complexo imune, que pode ocorrer em virtude de a via clássica funcionar para eliminar os complexos imunes da circulação e esse processo é comprometido nos indivíduos que não possuem C2, e C4
· Deficiências de C9 e a formação do complexo de ataque de membrana: resultam no aumento da suscetibilidade a infecções por Neisseria, alguns indivíduos herdam o polimorfismo no gene que codifica a MBL, levando à produção de uma proteína que é funcionalmente defeituosa, e tais defeitos estão associados ao aumento da suscetibilidade a infecções
· A deficiência hereditária da properdina proteica de via alternativa também provoca suscetibilidade elevada à infecções bacterianas
Regulação da ativação do complemento
▪Proteínas reguladoras que inibem a ativação do SC, impedindo uma lesão das células do hospedeiro mediada pelo complemento
▪ Fator aceleração de decaimento (DAF) é uma proteína da superfície celular ligada ao lipídio que interrompe a ligação do fator Bb com C3b ou a ligação de C4b com C2a, bloqueando a formação da C3 convertase e terminando a ativação do complemento, tanto pela via alternativa como pela via clássica
▪ Co-fator de membrana (MCP): cofator proteico de membrana serve como cofator para a proteólise de C3b em fragmentos inativos, um processo que é mediado por uma enzima plasmática chamada de fator 1, o CR1 pode deslocar o C3b e promever sua degradação
▪ Inibidor de C1 (C1 INH): proteína regulatória que suspende precocemente a ativação do complemento, no estagio da ativação de C1
As proteínas regulatórias adicionais limitam a ativação do complemento nas ultimas etapas, como a formação do MAC
· A presença dessas proteínas regulatórias é uma adaptação dos mamíferos, os microrganismos não apresentam proteínas reguladoras e são suscetíveis ao complemento. Até nas células dos mamíferos, a regulação pode ser sobrepujada por uma ativação cada vez maior do complemento, logo até essas células podem-se tornar alvo do complemento se estiverem revestidas por grandes quantidades de anticorpos, como ocorre em doenças de hipersensibilidade
· As deficiências hereditárias das proteínas regulatórias causam a ativação excessiva e patológica do complemento, a deficiência de C1 INH é a causa de edema angioneurótico hereditário, na qual uma ativação excessiva de C1 e a produção de fragmentos proteicos vasoativos levam ao escape de liquido, edema na laringe e em outros tecidos
· A hemoglobinúria paroxística noturna resulta da deficiência adquirida nas células-tronco hematopoiéticas de uma enzima que sintetiza a ancora glicolipidica de diversas proteínas da superfície celular, inclundo as proteínas regulatórias do sistema, DAF e CD59. Nesses pacientes, a ativação descontrolada do complemento ocorre nos eritrócitos, levando à sua lise. A deficiência dos fatores H e I da proteína regulatória resulta na ativação aumentada do complemento e nos níveis reduzidos de C3, provocando aumento de suscetibilidade à infecção
FUNÇÕES DOS ANTICORPOS EM LOCAIS ANATÔMICOS ESPECIAIS
▪Mecanismos efetores da imunidade humoral podem ser ativos em qualquer local do corpo onde chegam os anticorpos
▪ Ac produzidos nos órgãos linfoides periféricos e na medula óssea, e entram imediatamente no sangue, de onde podem ir para qualquer lugar. Também possuem funções protetoras em dois locais anatômicos especiais, os Órgãos mucosos e no feto. Contudo, há mecanismos especiais para transportar anticorpos através do epitélio e da placenta, e os anticorpos realizam papeis vitais na defesa dessas localizações
▪Imunidade da mucosa
▪ IgA: é produzida nos tecidos linfóides mucosos e é ativamente transportada através dos epitélios, ligando-se a e neutralizando os microorganismos que entram nos lúmens dos órgãos mucosos
▪ Os Microorganismos são com frequência inalados ou ingeridos e os Ac que são secretados nos lumens dos tratos respiratório e gastrointestinal se ligam aos microorganismos e impedem que colonizem o hospedeiro, esse tipo de imunidade é a Imunidade da mucosa/ ou imunidade secretora e a principal classe de anticorpos produzidos nos tecidos mucosos é a IgA, devido à grande área de superfície dos intestinos, a IgA é cerca de 60 a 70% dos 3g de anticorpos produzidos por um adulto saudável
· A Propensão das células B nos tecidos epiteliais mucosos para produzir IgA é decorrente do fato de a principal citocina que induz a troca para este isótipo, o fator transformante de crescimento-Beta, TGF- β ser produzida em altos níveis nos tecidos linfoides associados à mucosa, e as células B produtoras de IgA são predispostas a armazenar de volta para os tecidos da mucosa
· Também parte da IgA pode ser produzida por um subgrupo de células B, as células B-1, que também têm a propensão de migrar para os tecidos mucosos, elas secretam IgA em resposta aos antígenos não proteicos sem necessidade de células T auxiliares
· As células B da mucosa intestinal estão na lamina própria sob a barreira epitelial, e IgA é produzida nessa região, para ligar e neutralizar os patógenos microbianos no lumen antes que eles invadam, a IgA deve ser transportada pela barreira epitelial para o lumen
· O transporte pelo epitélio é feito por um receptor Fc especial, o receptor poli-Ig, que se expressa na superfície basal das células epiteliais. Esse receptor liga-se a IgA, realiza sua endocitose nas vesículas e a transporta para a superfície do lumen. Neste local, o receptor sofre clivagem por meio de uma protease e a IgA é liberada no lumen, ainda a porcao do receptor ligada ao poli-Ig, o componente secretor, e esse ligado protege o anticorpo da degradação pelas proteases no intestino
· O anticorpo pode então, reconhecer os microrganismos no lumen do órgão e bloquear as suas ligações e a sua entrada pelo epitélio. A imunidade da mucosa é o mecanismo de imunidade protetora contra a infecção pelo vírus da pólio que se estabelece pela imunização oral com o vírus atenuado
Imunidade neonatal
▪Ac maternos são ativamente transportados pela placenta para o feto e através do epitélio intestinal dos RN, protegendo os bebes contra infecções 
▪Recém nascidos: apresentam SI com desenvolvimento incompleto e não são capazes de preparar respostas imunes adequadas contra diversos microrganismos, durante o inicio da vida eles são protegidos contra as infecções pelos Ac adquiridos da mãe (imunidade passiva que ocorre naturalmente) 
▪Os RN adquirem Ac maternos por meio de duas vias, ambas baseadas em um receptor neonatal Fc (FcRn), durante a gestação algumas classes de IgG materna se ligam ao receptor Fc neonatal expresso na placenta, e a IgG é ativamente transportada para a circulação fetal 
▪Após o parto, os RN ingerem Ac maternos no colostro e no leite, os anticorpos IgA ingeridos oferecem proteção imune da mucosa ao neonato
▪Células epitelias intestinais do recém-nascido também expressam o receptor FcRn, que se liga a IgG e a transporta através do epitélio
▪ Assim, os recém-nascidos adquirem os perfis de anticorpos IgG da mae e são protegidosdos microorganismos infecciosos aos quais sua mãe foi exposta ou vacinada
EVASÃO DA IMUNIDADE HUMORAL PELOS MICRORGANISMOS
· Microorganismos desenvolveram mecanismos para escapar da imunidade humoral 
· Diversas bactérias e vírus modificam suas moléculas de superfície antigênicas e não podem mais ser identificados pelos anticorpos produzidos em resposta a infecções previas
▪ A Variação antigênica é vista com maior frequência nos vírus, como o da influenza, HIV e rinovírus ▪ Existem tantas variantes da principal glicoproteína antigênica de superfície do HIV: gp120 que os anticorpos contra um HIV isolado podem não proteger contra outros HIV isolados. Motivo pelo qual as vacinas gp120 têm pouca ou nenhuma eficácia na proteção individual contra a infecção
· Bactérias como a Escherichia coli variam os Ag contidos em seus flagelos e também se evadem da defesa mediada por anticorpos
▪O parasita Tripanossoma que causa a doença do sono, expressa novas glicoproteínas de superfície sempre que encontra anticorpos contra a glicoproteína original. Como resultado, a infecção por esse protozoário parasita se dá por ondas de parasitemia, cada onda constituída antigenicamente por um novo parasita que não é identificado pelos anticorpos produzidos contra os parasitas na onda precedente ▪Ondas de parasitemia 
▪ Outros microorganismos inibem a ativação do complemento ou resistem à fagocitose
Aplicação a Realidade
▪Quais as associações patológicas vinculadas as deficiência dos componentes iniciais e terminais do sistema complemento?
 ▪Por que deficiências do complemento favorecem infecções por Neisseria meningitidis? 
▪Quais as evidências clínicas do caso reportado que gerou a suspeita de deficiência do complemento?