5-Sulfonamidas, IDIFR e antissépticos urinários

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SULFONAMIDAS, INIBIDORES DA DIIDROFOLATO REDUTASE E ANTISSÉPTICOS 
URINÁRIOS
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REFERÊNCIA:
Goodman e Gilman 12°ed. capítulo 52 (útil para os mecanismo de ação)
Rang e Dale 7°ed. capítulo 50 (útil para os mecanismo de ação)
Barros 4°ed. capítulos 22 e 27 (útil para terapêutica) 
Formulário Terapêutico Nacional, 2010 (útil para terapêutica)
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SULFONAMIDAS 
Histórico
- Nos anos 1930, antes da invenção da penicilina, Dogmak demonstrou que era possível um 
fármaco suprimir a infecção bacteriana 
- O agente era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pró-fármaco inativo que era 
metabolizado in vivo num produto ativo, a sulfonamida
- Desde então, muitas sulfonamidas foram desenvolvidas, mas sua importância foi diminuindo 
em decorrência da crescente resistência 
Estrutura Básica
- Apresenta anel benzênico com apenas dois substituintes orientados em 
posição para
- Substituintes:
• Anel sulfonamídico (N1)
• Anel anilínico (N4)
Síntese do Ácido Fólico 
(Sinônimos do Ácido Fólico = Vitamina B9, 
Folacina, Ácido Pteroilglutâmico, Diidrofolato)
-O ser humano, ao longo de sua evolução, 
perdeu a capacidade de sintetizar ácido fólico. 
Em contraponto, as bactérias mantém essa 
capacidade 
-O ácido fólico está envolvido na produção do 
material genético e na multiplicação celular e, 
por isso, a sua deficiência durante a gestação 
ocasiona problemas no fechamento do tubo 
neural 
-O ser humano não produz ácido fólico 
justamente por não possuir as enzimas 
diidropteroato sintetase e diidrofolato 
sintetase
- Como o ser humano não produz ácido fólico ele precisa ingerir o folato inteiro e, por isso, o 
nosso organismo possui um transportador do ácido fólico (transportador que é ausente nas 
bactérias, uma vez que elas conseguem produzi-lo) 
Mecanismo de Ação 
- As sulfonamidas e o PABA são estruturalmente muito parecidos 
- Logo, as sulfas são análogas do PABA e competem com a 
diidropteroato sintetase (isso é denominado substituição isostérica não-
clássica) 
- Quando as sulfas entram no meio intracelular das bactérias elas 
substituem o PABA e, dessa forma, a bactéria não consegue produzir 
ácido fólico, logo, não consegue se multiplicar 
- Subentende-se, então, que as sulfas são bacteriostáticos 
- Os efeitos da sulfonamida podem ser sobrepostos acrescentando 
PABA suplementar. Por essa razão, alguns anestésico locais, e que são 
ésteres do PABA (como a procaína), podem antagonizar o efeito 
antibacteriano das sulfas 
Ácido Folínico 
- Um dos tipos de ácidos tetraidrofólicos é o ácido folínico
- No entanto, o ácido folínico não é vendido nas farmácias. O que existe é o Folinato de Cálcio 
15 mg (Leucovorina®), que é um sal, convertido no intestino em ácido folínico 
- Por outro lado, o ácido fólico é vendido diretamente na farmácia, na forma de 5mg
Conceitos 
- Metabólitos essenciais: substância produzidas pelo organismo que servem de substrato para 
uma determinada via metabólica (ex: PABA)
- Antimetabólitos: substância que antagoniza um metabólito essencial (ex: sulfas)
Resistência às Sulfonamidas 
- Desenvolvimento de rotas alternativas para o ácido fólico (bactéria deixa de precisar do PABA)
- Conversão das sulfonamidas à metabólito útil (clivagem das sulfas)
- Utilização do ácido fólico pré-formado 
- Aumento da parede celular bacteriana 
- Bombas de efluxo (o ATB entra na bactéria mas é expulso para o LEC)
- A ação das sulfas é inibida pela presença de pus e de produtos de destruição tecidual, porque 
esses contém purinas e timinas, que são utilizados diretamente pelas bactérias na produção de 
DNA e RNA, dessa forma, as bactérias deixam de sintetizar ácido fólico
Farmacocinética 
- Boa absorção por via oral (disponibilidade oral varia de 90 a 100%)
• Exceção: sulfassalazina
- Transportadas por albumina (caráter ácido)
• Logo, outras substâncias ácidas que possuem maior afinidade pela albumina (ex: AAS) 
podem aumentar a fração livre de sulfonamida no sangue 
- Atravessam todas as barreiras orgânicas (incluindo hematoencefálica e hematoplacentária) 
- Alto volume de distribuição 
- Metabolizadas pelo fígado (acetiladas) 
- Excretadas por via renal 
Reações Adversas 
- Incidência de ~ 5% 
- Distúrbios do trato urinário: 
• Cristalúria em pacientes desidratados (a forma acetilada da sulfa pode cristalizar em pH 
ácido e formar cálculos)
• Logo, em pacientes que vão usar sulfas por muito tempo (ex: prostatite crônica) deve-
se aumentar a micção desses pacientes (volume urinário deve ser > 1,2L) e alcalinizar 
a urina (através do bicarbonato)
- Distúrbios do sistema hematopoiético: 
• Anemia Hemolítica Aguda 
• Apenas em pacientes que possuem sensibilização (alergia) e nos pacientes que 
possuem deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) 
• Agranulocitose 
• Anemia aplástica (rara)
- Reações de Hiperssensibilidade: 
• Eritema multiforme
• Urticária
• Febre
• Síndrome de Stevens-Johnson
• Ocorre uma descamação de grande parte do corpo, afetando até mesmo órgãos 
internos, como os pulmões
• Síndrome de Lyell (necrólise epidérmica tóxica)
• Síndrome de Behçet
- Necrose Focal ou Difusa do Fígado (raro — 0,1%) 
- Anorexia, Náusea, Vômito e Cefaléia 
• Efeito Antabuse® (Dissulfiram)
• O Antabuse foi criado como medicamento para tratar alcoolismo 
• A ideia era que esse medicamento causaria efeitos adversos toda vez que a pessoa 
ingerisse álcool e, portanto, isso estimulasse a abstinência 
• No entanto, algumas pessoas morreram devido a essa interação 
• Logo, efeito Antabuse é um termo geral para medicamentos que causam náusea e 
vômito quando ingeridos junto com álcool 
- Antes de prescrever sulfonamidas, confirme se o paciente não é alérgico a drogas contendo 
enxofre 
Interações 
Sulfonamidas + _____________: 
- Antidiabéticos orais (sulfoniluréias): causam aumento do efeito hipoglicemiante (as 
sulfonamidas se ligam mais fortemente na albumina, logo, aumenta-se a fração livre de 
sulfoniluréia, o que aumenta o efeito hipoglicemiante) 
- Fenitoína (anticonvulsivante): causa aumento da atividade da fenitoína
- Anticoncepcional oral: redução do efeito anticoncepcional
- Ziidovudina (antiretroviral): aumento da toxicidade da ziidovudina (diminuição da depuração)
- Fenilbutazona, probenecida ou salicilatos: aumento da toxicidade das sulfonamidas, menor 
ligação às proteínas plasmáticas 
- Anticoagulantes orais: aumento da atividade anticoagulante 
Inibidores da Diidrofolato Redutase (IDIFR)
Mecanismo de Ação 
- Lembrando que a DIFR é uma enzima que converta ácido fólico em 
ácido folínico, logo, inibidores dessa enzima também atuam na 
síntese do material genético
- Diferentes fármacos apresentam afinidade por diferentes DIFR:
• Trimetoprima: afinidade por DIFR bacteriana 
• Pir imetamina : afinidade por DIFR protozoár ia (ex: 
toxoplasmose) 
• Metotrexato (MTX): afinidade por DIFR humana (por isso, é 
utilizada no controle de tumores e de doenças auto-imunes) 
• Ainda que esses diferentes IDIFR possuam afinidade por grupos 
distintos, todos podem influenciar na DIFR humana 
Uso excessivo de IDIFR 
- Os IDIFR, diferentemente das sulfas, atuam em enzimas presentes em nosso organismo
- Dessa forma, eles afetam a multiplicação celular, principalmente em tecido de multiplicação 
rápida (trato gastrointestinal, cabelo e medula) 
- Por isso, paciente que utilizam esses medicamentos por períodos prolongados apresentam 
efeitos adversos importantes 
- Na medula espinhal, por exemplo, os IDIFR podem diminuir a proliferação de hemácias, 
fazendo com que hemácias imaturas sejam liberadas. Essas hemácias imaturas são grandes 
(hemácias macrolíticas) quando comparadas com as hemácias maduras e, por isso, esse 
quadro é chamado de anemia megaloblástica 
Toxoplasmose 
- Existem3 medicamentos utilizados no tratamento de toxoplasmose:
• Sulfas
• Pirimetamina
• Ácido Folínico (utilizado justamente para compensar o efeito causado pela pirimetamina, 
que inibe a sua formação endógena) 
• Pacientes que tomam IDIFR devem tomar ácido folínico, e não ácido fólico (pois sem a 
DIFR o ácido fólico não vai ser convertido em ácido folínico)
Contraindicações da IDIFR 
- Hiperssensibilidade 
- Porfirias (conjunto de doenças decorrentes de deficiências das enzimas envolvidas na síntese 
do grupo heme da hemoglobina) 
- Anemia megaloblástica por deficiência de folato
- Gestantes 
• 1º trimestre (contraindicado trimetoprima —> se um IDIFR passar para o feto ele pode 
causar problemas de multiplicação celular, principalmente na fase de organogênese)
• 3º trimestre (contraindicado sulfonamida —> isso causa kernicterus: doença que causa o 
deslocamento da bilirrubina, que então entra no SNC e se impregna nos núcleos da base 
—> isso ocorre pois as sulfas se ligam na albumina, deslocando a bilirrubina para sua 
fração livre) 
- Crianças com menos de 2 meses de idade 
• Exceção: tratamento de toxoplasmose congênita; nesse caso deve-se pesar qual o risco-
benefício 
Medicamentos Específicos - Sulfas e IDIFR 
Sulfametoxazol + Trimetoprima (Co-trimoxazol) 
- A associação Trimetoprima + sulfametoxazol apresenta efeito sinérgico 
• Tanto é que esses medicamentos não são vendidos separadamente 
• Essa associação de fármacos é conhecida como Co-trimoxazol ou Bactrim®
- Risco na gravidez = C* 
- Infecção Urinária Aguda Não-Complicada: 
• O tratamento empírico de escolha para infecção urinária simples é sulfametoxazol + 
trimetoprima 
• As E. Coli são responsáveis por cerca de 90% das infecções urinárias
• Nos locais onde a resistência da E. Coli < 20% pode-se utilizar sulfametoxazol + 
trimetoprima 
• Nos locais onde a resistência da E. Coli > 20% o tratamento com sulfametoxazol + 
trimetoprima não é eficiente (ex: em Curitiba a resistência é > 50%)
• Nos casos de mulher grávida e em homens não se deve realizar tratamento empírico, sendo 
que é necessário solicitar cultura e antibiograma 
Sulfas IDIFR
Sulfametoxazol Trimetoprima
Sulfadiazina Pirimetamina
Sulfadoxina Metotrexato* 
(não é ATB, é um imunossupressor, utilizado 
tanto na oncologia quanto na reumatologia)
Sulfassalazina* 
(quimicamente é uma sulfa, no entanto, não 
apresenta efeito ATB e sim anti-inflamatório 
intestinal)
* Categorias de Risco na Gravidez:
- Farmacocinática
• Bem absorvida oralmente e distribuída através dos tecidos e fluídos corporais
• Atinge altas concentrações nos pulmões e nos rins, além de concentrações 
consideravelmente elevadas no líquor 
• Meia vida de 24h
- Formas Farmacêuticas:
• Comprimidos: 400 + 80mg
• Suspensão oral: 40 + 8mg/mL
• Solução injetável: 80 +16mg/mL —> utilizado para pneumocystis jiroveci (pneumonia 
fúngica) 
• Para cada ampola de 5mL deve-se adicionar 125mL de glicose 5%
• A infusão venosa deve durar entre 60 e 90 minutos 
Terapêutica: 
- Infecção aguda urinária não-complicada/Cistite simples (E.coli com resistência < 20%) 
• Dose oral = 800 + 160mg
• Intervalo = 12h/12h
• Duração = 3 dias 
- Profilaxia pós-coito 
• Dose oral = 200 + 40mg
• Intervalo = dose única
• Duração = no dia da relação sexual
- Os riscos na gravidez podem ser 
divididos de acordo com cada trimestre, 
pois existem medicamentos que 
possuem uma categoria no 1º trimestre 
e outra no 3º
- Ex: Risco na gravidez do paracetamol: 
B/B/B 
- Prostatite aguda (principal sintoma é dor no momento da ejaculação)
• Dose oral = 800 + 160mg
• O tratamento inteiro deve durar 28 dias: 
• 10 primeiros dias: 
• 2 comprimidos de 6/6h
• Últimos 18 dias: 
• 2 comprimidos de 12/12h 
• Se ainda assim a infecção persistir, trata-se de uma prostatite crônica
- Prostatite crônica 
• Dose = 800 + 160mg 
• Intervalo = 12h
• Duração = 90 dias 
- Shigelose (infecção aguda do intestino causada pelas bactérias Shigella spp)
• Dose = 800 + 160mg 
• Intervalo = 12h
• Duração = 3 - 5 dias 
- Febre tifóide 
• Dose = 800 + 160mg 
• Intervalo = 12h
• Duração = 14 dias 
- Diarréia (E coli)
• Dose = 800 + 160 
• Intervalo = 12h
• Duração = 3-5 dias 
Alerta 
- O uso de Cotrimoxazol deve ser evitado em pacientes (principalmente idosos) em tratamento 
com fármacos inibidores do sistema renina angiotensina (IECAS, BRAS ou Espironolactona), 
devido à associação com o aumento da hospitalização por HIPERCALEMIA e aumento do 
risco de morte súbita nos primeiros 7 dias após o tratamento
- Principalmente em tratamentos longos, como o da prostatite crônica 
- Obs: 
• IECAS = Enalapril, Lisinopril, Ramipril, etc
• BRAS: Losartana, Valsartana, Candesartana, etc
- Outro problema do tratamento prolongado com sulfas é a cristalúria
Sulfadiazina 
- Formas Farmacêuticas: 
• Comprimidos: 500mg
• Uso tópico: Sulfadiazina de prata (creme 1%), pode vir associada com nitrato de cério 0,4%
- Indicações:
• Toxoplasmose 
• Nocardiose 
• Protozoários em geral
• Pode ser utilizada em cistite simples (mas preconiza-se o uso de cotrimoxazol nesses 
casos) 
- Risco na gravidez no comprimido = C
- Risco na gravidez no tópico = B
Terapêutica
- Toxoplasmose (em imunocompetentes - independente se é ocular* ou sistêmica)
• Sulfadiazina 500mg**
• 500 ou 1000mg de 6/6h por 30 dias 
• Pirimetamina 25mg 
• 100mg 1x/dia nos 3 primeiros dias (“dose de ataque”) —> 50mg 1x/dia por 27 dias
• É um IDIFR, logo, deve ser evitado no 1º trimestre de gestação (nesse caso utiliza -se 
apenas sulfadiazina) 
• Folinato de cálcio 15mg 
• 15mg 1x/dia por 30 dias 
*Para toxoplasmose ocular acrescenta-se prednisona (glicocorticóide) 20-40 mg/dia —> quando 
o toxoplasma começa a morrer ele causa uma reação inflamatória que pode destruir a retina; por 
isso utiliza-se a prednisona para reduzir a reação inflamatória 
** Existe um segundo esquema terapêutico no caso de resistência ao toxoplasma: substitui a 
sulfadiazina por clindamicina 300mg, 300mg de 6/6h por 30 dias (lembrando que essa é uma 
segunda opção, sempre deve-se iniciar o tratamento pela sulfadiazina) 
- Profilaxia e tratamento de infecção em queimaduras 
• Sulfadiazina de prata 1% + Nitrato de cério 0,4%
• Aplicar fina camada 1x/dia até a cicatrização 
• Pode causar alergia 
• Devido à possibilidade de kernicterus seu uso não é recomendado em caso de:
• Gravidez a termo
• Crianças prematuras e recém-natos no 1º mês da vida, quando a área a ser tratada for 
maior que 25% da superfície corporal 
• Mecanismo de ação da prata = deslocamento dos íons hidrogênio e das pontes nitrogênio-
hidrogênio da hélice do DNA bacteriano e DNA fúngico 
Sulfadoxina
- Pode ser feita a associação = Sulfadoxina + pirimetamina 
- Indicação = tratamento e profilaxia da malária (cepas resistentes) 
- Risco na gravidez = C 
Sulfassalazina 
- Como dito anteriormente, quimicamente é uma sulfa, no entanto, não apresenta efeito ATB e 
sim anti-inflamatório intestinal 
- É possível utilizar a sulfassalazina em associação com o MTX no tratamento da doença de 
Crohn
• A sulfassalazina melhora o processo inflamatório 
• O metotrexato realiza o efeito imunossupressor 
Antissépticos Urinários
Nitrofurantoína 
Farmacocinética
- A nitrofurantoína só possui ação na bexiga urinária e, por isso, só é utilizada no tratamento de 
cistite 
Gravidez
- Risco na gravidez B 
- Não utilizar em gravidez a termo (último trimestre) 
Mecanismo de Ação
- A nitrofurantoína possui 5 mecanismos de ação, sendo um deles:
• A nitrofurantoína é reduzida em intermediários altamente reativos (mecanismo parecido com 
a quinolona), como o radical superóxido 
• O radical superóxido influencia no material genético 
- Com 5 mecanismos de ação é muito difícil para a bactéria desenvolver resistência a esse 
medicamento
Indicações
- Profilaxia e tratamento de infecção de trato urinário baixo não-complicada (em locaiscom 
E coli com resistência > 20%)
- Pode ser utilizado para profilaxia pós-coital 
- Não serve para pielonefrite e não atua em nenhum outro local
- Vantagem é que dificilmente existe resistência para esse medicamento 
Reações Adversas (devido à geração de radicais superóxidos): 
- Ocorre no caso de problemas renais, em que os radicais superóxidos não são eliminados 
corretamente e ficam circulando pelo organismo
- Isso ocorre geralmente em idosos e/ou insuficientes renais 
- O acúmulo desses radicais pode gerar: 
• Problemas gastrointestinais
• Pneumonite química/intersticial (principalmente em pacientes com função renal ruim) 
• Fibrose pulmonar
• Hepatite crônica
• Hepatite colestática 
• Cirrose 
Formas Farmacêuticas
- Nitrofurantoína microcristalina (liberação imediata. Era utilizada antigamente; atualmente 
está em desuso devido à alta intolerância gastrointestinal) 
- Nitrofurantoína macrocristalina - Comprimidos 100mg (Macrodantina®) - Utilizada no Brasil
- Nitrofurantoína monohidratada 75mg + Nitrofurantoína macrocristalina 25mg (Macrobid®) 
- utilizada em países de primeiro mundo; possui uma liberação prolongada’
Terapêutica
- ITU não complicada
• 100 mg, via oral, 6/6h, por 3-5 dias (recomenda-se a administração com alimentos para 
amenizar a irritação gástrica)
• Não é recomendado o uso da nitrofurantoína em tratamentos prolongados (>7 dias)
- Profilaxia ITU recorrente (pacientes com sonda vesical) e Profilaxia ITU pós-coito 
• 100mg, via oral, administrar à noite, durante o uso da sonda ou após coito 
Alerta
- Evitar tratamentos contínuo ou intermitente por longo prazo 
- Use com precaução em idosos, dada a possibilidade de toxicidade renal e pulmonar. 
Recomenda-se monitorar a função renal e pulmonar
- Evite agentes que alcalinizem a urina (p.ex.: citrato de potássio), uma vez que aumentam a 
concentração inibitória bacteriana mínima (CIM)
• Existem bactérias que intrinsicamente aumentam o pH da urina (ex: Proteus) 
Fenazopiridina (Corante AZO/Pyridum®)
- Na realidade, é um analgésico e não antisséptico do trato urinário (apenas tira a dor, não mata 
a bactéria) 
- 200 mg, 8/8horas, após as refeições, para reduzir o desconforto estomacal
- Produz uma coloração vermelho-alaranjada na urina e nas fezes podendo manchar as roupas
- Pode causar descoloração de fluídos e tecidos corpóreos como unhas, lábios, esperma, etc., e 
já foram reportadas manchas em lentes de contato
- Houve relatos de descoloração de dentes quando o produto foi mastigado ou mantido na boca 
antes da deglutição
- Deve ser evitado, a não ser em casos em que a dor for muito intensa (ex: cirurgias urológicas) 
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Revisão - New England
- Nitrofurantoína, sulfametoxazol + trimetoprima e fosfomicina são considerados a primeira linha 
de combate à cistite 
- Fluorquinolona não deve ser o tratamento de rotina para cistite, e deve ser reservada para 
tratamento empírico de pielonefrite 
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