METABOLISMO DE PURINAS E PIRIMIDINAS

Prévia do material em texto

Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
ME����LI��� D� �U��N�� E ��R��I��N��
As purinas e as pirimidinas são classificações das bases nitrogenadas, estruturas que
compõem os ácidos nucleicos (RNA e DNA)
PU����S→ Adenina e Guanina
PI����DI���→ Citosina e Timina/Uracil
⇒ O uracil pode ser transformado em timina pela metilação do C-5.
Rel���r���o n����c�a��r��
ATP: Nucleotídeo de adenina
Adenina + Ribose→ Adenosina (nucleosídeo)
Adenosina + Fosfato→ AMP (adenosina monofosfato)
AMP + Fosfato→ ADP (adenosina difosfato)
ADP + Fosfato→ ATP (adenosina trifosfato)
⇒ As células formam primeiro ribonucleotídeos para depois transformá-lo em
desoxirribonucleotídeo.
As bases púricas e pirimídicas não se formam puras, formam-se primeiro
nucleotídeos, sendo esses gerados primeiramente na forma de ribonucleotídeos e,
posteriormente, transformados em desoxirribonucleotídeos para a formação do DNA.
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
OR���� DO� ÁTO��� D� A��� D� �U��N�
● Os aminoácidos glicina, glutamina (2) e ácido aspártico contribuem para a
formação do anel de purina, sendo doadores de C e N.
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
● O tetrahidrofolato (2) entra contribuindo para a formação do anel, cedendo o C-2 e
C-8.
BI���ÍN�E�� D�� �UR����
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
Transferência de grupo amina (ribose-5-fosfato, por ação da PRPP-sintase) para o PRPP -
amido-fosforribosil transferase -, formando o 5-fosforribosilamina, que gera IMP,
formando AMP e GMP.
IM� - 1° nucleotídeo de purina
P��P⇒ Efetor ➕ da biossíntese das purinas
↑ PRPP : ↑ Amido-fosforribosil transferase : Ativação da via
AM� e G�� - produtos finais da via⇒ Efetores ➖da biossíntese das purinas
↑ AMP/GMP : ↓ Amido-fosforribosil transferase : Inativação da via
VI� �� �E�P���E�T��E�T� ��� PU����S
Contribui para a formação de AMP e GMP.
Adeninas e Guaninas são reaproveitadas da dieta e pela degradação de células mortas.
⇒ Via rápida de formação de AMP e GMP (em comparação à biossíntese das purinas)
Obs.: Mutações na enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferase⇒ Gota e
Síndrome de Lesch-Nyhan
OR���� DO� ÁTO��� D� A��� D� �I��M��I��
● O aminoácido ácido aspártico contribui para o C-4, C-5, C-6 e N-1.
● O carbamoil fosfato contribui com o C-2 e N-3
BI���ÍN�E�� D�� �IR����IN��
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
OM� - 1° nucleotídeo de pirimidina
C�� (ci����na) - produto final da via⇒Efetores ➖ - inibe alostericamente a aspartato
transcarbamilase (ATCase)
UM� (ácido uridílico - ur����)⇒ Efetores ➖ - inibe a carbamoil-P sintetase II
TI����
1. Transformação da ribose em desoxirribose
2. Metilação do uracil (tetrahidrofolato é doador de metil)
FO���ÇÃO D� ���OX����BO���L�O�ÍDE��
● O ribonucleotídeo é formado primeiro e depois, pela ação da ribonucleotídeo
redutase, é convertido em desoxirribonucleotídeo.
● Essa transformação ocorre por redução direta do átomo de carbono 2′ da d-ribose,
formando o derivado 2′-desóxi.
Pro���s� �e ��d�ção
A redutase é regenerada pela ação da Tiorredoxina (proteína carreadora de
hidrogênio intermediária), que com NADPH se torna reduzida e atua na regeneração da
redutase.
Essa proteína possui grupos -SH que carregam átomos de H do NADH até o
ribonucleosídeo difosfato.
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
DE���D�ÇÃO D�� ��SE� �ÚRI���
Com a degradação das purinas há a liberação de adenina e de guanina, existindo
uma deaminase específica para cada base. Com a ação da deaminase, forma-se
hipoxantina, que pela ação da xantina oxidase resulta na xantina e, posteriormente, no
ÁCI�� ÚRI�� - produto final do catabolismo das purinas. A formação do ácido úrico ocorre
no fígado, devendo ser eliminado por excreção renal.
Hip����ic���a �r��ári� - Got�
Causas:
● Redução da excreção de ácido úrico (75% dos casos) - aumento dos níveis de AU no
sangue
● Alterações bioquímicas - Superprodução do ácido úrico (25%)
a. Deficiência parcial da hipoxantina-guanina fosforribosil transferase→ participa da
via de reaproveitamento das purinas - acúmulo de guanina nos hepatócitos,
acelerando a formação do ácido úrico
b. Distúrbios da regulação da amido-fosforribosil transferase
c. Aumento da atividade da PRPP sintetase
Mec����mo �� �ção d� ��o��r��o�
● Inibidor alopurinol→ atua na xantina oxidase (enzima chave na produção de ácido
úrico)
● Inibição competitiva - analogia estrutural do alopurinol com a xantina.
Com� a el����ação da bi���ín�e�� da� pu����s e pi����di��� co��r���i� pa�� o de���v���im����
da ����i�t��a��� do �ân�e�?
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
As células tumorais teriam percorrido o mesmo percurso da biossíntese de DNA que as
células normais⇒ Há diferença na VELOCIDADE da síntese de DNA pelas células
tumorais - muito rápida.
● Um anti tumoral inibe primeiro as células tumorais, por interferir na síntese de
DNA, que ocorre mais rapidamente, porém, as células normais também são
atingidas⇒ Quimioterápicos não são seletivos.
Com a inibição da produção de timina não há formação do DNA, pelo princípio da dupla
hélice⇒ Análogo estrutural do dihidrofolato - inibindo a regeneração do tetrahidrofolato,
impede-se a formação da timina e a doação do C-2 e C-8 para a formação do anel
purínico.
● Desenvolvimento de um análogo estrutural do dihidrofolato, capaz de fazer uma
inibição competitiva com a dihidrofolato redutase (enzima).
DI���R��O��T�⇒ substrato fisiológico da enzima dihidrofolato redutase
ME���R��A��⇒ análogo estrutural do dihidrofolato, o qual atua como inibidor
competitivo da dihidrofolato redutase - ligação irreversível à enzima.
Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP