Bases neurobiológicas da dependência

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Cássia Mendes Ataide - UFMS 
BASES NEUROBIOLÓGICAS DA DEPENDÊNCIA 
PSICOTRÓPICOS E DROGAS DE ABUSO 
 
Quando causa problemas individuais e sociais 
Fármacos, substâncias não-medicinais e plantas 
• Efeitos hedônicos (euforia, humor, sedação, 
alucinação) 
• Automedicação (valor etnofarmacológico) 
USO ABUSIVO DE SUBSTÂNCIAS: substâncias ilícitas não 
são a maior causa de morte (opioides) 
 
 
DANOS CAUSADOS PELO USO DE DROGAS 
“Uso nocivo”: quando o uso de uma substância causa 
problemas físicos ou problemas à saúde que são diretamente 
ou indiretamente relacionados ao consumo da substância 
Extensão em esferas sociais, psicológicas e físicas 
 Alterações físicas (cirrose, necrose septal, bronquite) 
 Sequelas neurológicas (anfetaminas, etanol) 
 Efeitos “indiretos” (carcinogênese, tabagismo) 
 Riscos de administração (HIV, hepatites, infecções) 
 Susceptibilidade psiquiátrica (psicose funcional) 
 Uso criminoso (BZDs e “boa-noite-cinderela”) 
 Sobredosagem e morte 
USO ABUSIVO 
Associado ao uso continuado/crônico, com perda de controle 
Componentes psicológicos e fisiológicos 
Envolvimento intenso na obtenção/consumo (ritual) 
Uso escalonado e pesado (aumento de risco - associado a 
consequências físicas, sobredose, social) 
VIAS DE RECOMPENSA E PRAZER 
Via mesolímbica dopaminérgica de reforço (prazer e hábito) 
- Atenção para participação da área tegmentar 
ventral (produtora de dopamina, presente no 
mesencéfalo) → leva dopamina até regiões 
envolvidas com prazer (principalmente o núcleo 
accumbens) 
Sexo, alimentação, hidratação (sobrevivência → 
tende a gerar sensação de prazer) 
Quanto mais dopamina é depositada no núcleo 
accumbens, maior tende a ser a sensação de 
recompensa/prazer 
✓ Antecipação ao uso da droga em 
dependentes 
Quanto maior o prazer que causa, maior o 
potencial abusivo (em geral) - aumento de 
dopamina no accumbens 
As drogas fazem um “sequestro” das vias de 
recompensa: conseguem ativar, de maneira 
artificial, a região de prazer, gerando uma 
sensação de prazer muito mais intensa (na maioria 
das vezes) do que a sensação gerada por 
comportamentos que são naturalmente reforçados 
- Alguns pacientes podem ter a ativação dessa via 
antes mesmo de usar a droga (ex. chegar no local 
de uso já gera ativação do accumbens em antecipação ao uso 
da droga) 
Neurônios produzem dopamina e mandam projeções até o 
núcleo accumbens (sinaliza o prazer) - mais DA liberada, 
maior sensação de prazer 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
✓ Drogas de efeito direto: “excitação” da área tegmentar 
ventral (VTA) → estimulação direta do neurônio 
dopaminérgico (aumenta a liberação de DA no núcleo 
accumbens) 
- Cocaína, anfetamina, ecstasy, nicotina 
✓ Drogas de efeito indireto: diminuição da inibição tônica 
GABAérgica da VTA (desinibição) 
- Inibem um neurônio inibitório → desinibe um neurônio 
dopaminérgico da VTA, levando a um aumento na 
liberação de DA 
- Costumam ser associadas com drogas que têm 
mecanismos inibitórios 
 
 
Exemplo opioides: podem atuar em receptores opioides, no 
interneurônio inibitório (tanto no corpo celular/terminação), 
inibindo a liberação de GABA → neurônio dopaminérgico da 
VTA é indiretamente estimulado (está sendo desinibido), 
levando a um aumento da liberação de DA no accumbens 
Exemplo canabinoides: canabinoides atuando em receptores 
CB1 (inibitório), reduzindo a liberação de GABA, desinibindo o 
neurônio dopaminérgico, o que aumenta a liberação de DA 
As drogas usurpam as vias fisiológicas de reforço positivo 
• Caracterização do potencial reforçado em animais 
• Impulsividade e “tomada de risco” (D1/2/3) - quanto 
maior a impulsividade do sujeito, maior a chance de 
estar sujeito ao potencial abusivo de uma substância 
/ indivíduos com comportamentos mais impulsivos 
são mais suscetíveis ao uso e abuso de drogas 
(grande relação com receptor D2) 
Estudos mostram quem variações em D2 estão relacionadas 
a um aumento de chance de desenvolvimento de abuso a 
várias substâncias. Além disso, também podem predizer 
comportamentos de risco associado a dependência a outras 
coisas que não são drogas de abuso (jogos de azar, sexo...) 
Reforço positivo: você faz algo e isso gera a intenção de você 
repetir a ação → usa uma substância que gera prazer 
Reforço negativo: você usa uma substância e ela te gera algo 
ruim, dando um estímulo negativo para que você não use de 
novo → usar uma droga que dá muita náusea faz com que 
você não queira usar de novo - sempre parte da pessoa que 
está usando, é diferente da punição 
 
Condicionamento associado ao uso da droga → 
memória de associação entre as pistas (lugar, pessoas) 
e a recompensa (consequência do uso) 
DEPENDÊNCIA PSICOLÓGICA 
Uso positivo e efeitos negativos 
Necessidade de “repetir” a experiência prazerosa 
 Memória associativa intensa (NA/DA e LTP) - tanto para 
obter a resposta positiva quanto para reduzir a negativa 
(abstinência) → envolve neurotransmissores e mudanças 
plásticas em vias neuronais (incluindo a potencialização 
de longo prazo) 
Efeito imediato (prazer) e rebote (“contrabalanço” - quando os 
efeitos prazerosos cessam) 
Fissura (‘craving’ - obsessão, ânsia para conseguir a droga 
novamente) e uso compulsivo (‘binge’) 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
• Após a fissura, há altas chances de consumir a droga 
em doses maiores (até mesmo maior do que o 
necessário para conseguir o efeito) 
Aumentam a fissura: estresse, pistas e efeito rebote (aversivo) 
- quanto mais a pessoa está na abstinência, maior sua fissura 
para usar a droga 
✓ Principal causa de recaída (abstinência crônica) 
TOLERÂNCIA AOS EFEITOS 
Relação direta com a dependência física → adaptação do 
organismo à presença e exposição continuada 
Redução do efeito farmacológico da substância 
(cinético/dinâmico) 
• Farmacocinética: adaptação de enzimas, vias de 
eliminação, redução na absorção → redução da 
chegada da substância no organismo 
• Dinâmicos: alteração em sensibilidade de receptor 
• Existem drogas que podem causar sensibilização → 
frente ao uso inicial, pode haver aumento do efeito 
(agudo) 
Dessensibilização e sensibilização de receptores 
Alteração na via de transmissão afetada (abstinência - 
resposta direta à dependência física) 
Não acontece com toda droga 
 
Exemplo que causa uma sensibilização a curto prazo 
DEPENDÊNCIA FÍSICA 
Componente fisiológico da síndrome de retirada (abstinência) 
• Farmacocinética impacta na magnitude e duração 
Duração variável (dias a semanas) → drogas com depuração 
rápida podem ter abstinência muito severa, mas que cessa 
rapidamente 
Ocorre ao cessar o uso ou antagonizar o mecanismo geral 
• Exemplo: se administrar uma Naloxona (antagonista 
opioide) em um paciente dependente a algum 
opioide, o mesmo terá uma crise de abstinência → a 
relação também vale para dependentes de BZDs 
 
 Tremor, ansiedade sudorese, insônia, convulsão - gerais 
Drogas sedativas tendem a causar abstinência com 
sintomas de excitabilidade, já as estimulantes tendem a 
causar sintomas depressores em abstinência 
Menos relevante em causar recaídas (psicológica é mais) 
Contrarregulação do organismo à presença da droga: 
adaptação de receptores e plasticidade sináptica 
✓ Altera a excitabilidade neuronal (inibitório e excitatório) 
Ex: há um circuito fechado entre núcleo accumbens e VTA e, 
frente à estimulação crônica, pode haver mudança na 
comunicação 
• Ativação crônica do accumbens pode gerar produção 
de dinorfina (opioide endógeno) - atua em receptores 
kapa opioides (relação com efeito disfórico, redução 
de humor, alucinação) - e também aumentar a 
transmissão associada com alteração em vias 
envolvidas com humor e reduzir a sinalização da VTA 
Como no caso da heroína há 
efeitos bem transitórios, ao 
mesmo tempo em que o 
usuário tem um pico de 
barato, tem o mal estar do 
rebote poucas horas depois, 
sentindoa necessidade de 
usar novamente 
Metadona é um agonista 
opioide com perfil de 
eliminação mais lento → é 
possível substituir o uso de 
heroína por um agonista 
com eliminação mais lenta 
(os níveis mais estáveis reduzem a fissura e abstinência) 
TOLERÂNCIA, DEPENDÊNCIA E ABSTINÊNCIA 
Cocaína e anfetaminas 
 
Funcionam por bloqueio de recaptores de DA/NA e, no caso 
das anfetaminas, adicionalmente, causam liberação de 
neurotransmissores 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
Aumenta DA na fenda sináptica → ativação maior de 
receptores 
• DA: causa resposta de reforço (excitação, prazer) e 
ativa receptores de dopamina do tipo D2 (inibitórios - 
podem estar na pré-sinapse), que possuem efeito 
inibitório na liberação de DA e nos mecanismo de 
síntese da DA → pode ser na tirosina hidroxilase ou 
na síntese da mesma, impactando na conversão e 
tirosina à L-DOPA e na formação de dopamina 
Frente à ativação crônica de receptores: dessensibilização → 
número menor de receptores, ativação menor, fadiga de 
esforço, disforia 
• Aumenta número de receptores de DA (já que foram 
cronicamente bloqueados) → toda DA que vai para a 
sinapse é mais rapidamente recaptada (efeitos na 
sinapse tornam-se mais transitórios) 
• Redução na expressão da tirosina hidroxilase → 
reduz a produção de DA 
• Reajuste na fisiologia dopaminérgica visando reduzir 
a disponibilidade de DA 
A cocaína pode dar uma contrabalanceada nesses efeitos 
Álcool 
 
Atua como um agonista GABAA, permitindo o influxo de Cl- e 
hiperpolarização (efeito inibitório) 
Atua em canal NMDA inibindo → ativa um canal inibitório e 
inibe um excitatório 
Frente exposição crônica → dessensibilização em receptores 
gabaérgicos (como são ativados com frequência, há redução 
no número de receptores na sinapse); mudança da 
composição dos mesmos 
Os canais GABA presentes mudam de composição 
• Subunidade 4: torna os canais menos sensíveis ao 
álcool (pessoa não vai ter efeitos inibitórios tão 
grandes) 
Bloqueio crônico de NMDA → hipersensibilidade de NMDA 
(aumento desses receptores na sinapse) 
Mudança de composição dos canais NMDA 
• NR2B: faz com que os canais aumentem sua 
condutância (passam a ser ativados com uma 
frequência maior) e fiquem fosforilados na maior 
parte do tempo 
Ou seja, há menos GABAA na superfície, que é menos ativado 
pelo álcool, há aumento de NMDA, que é mais ativado com 
frequência e menos sensível ao álcool → aumento da 
excitabilidade do neurônio, causando aumento da ansiedade e 
da sensibilidade à convulsão 
Opioides 
 
Uso agudo: ativa receptor opioide, que atua em proteína G e 
pode ter efeito em canais de potássio (causa efluxo de K+ e 
hiperpolarização); reduz atividade da adenilato ciclase (AC), 
reduzindo a ativação de proteína quinase A e toda sua cascata 
(podendo reduzir a liberação de alguns neurotransmissores) 
• A redução da cascata da PKA pode levar aos efeitos 
eufóricos 
Uso crônico: receptores de opioides podem ser fosforilados 
(pela ativação frequente), sofrer endocitose e serem 
degradados → quantidade menor de receptores na superfície 
• Quando são ativados pelo opioide, a proteína G não 
consegue recrutar as vias de transdução na mesma 
intensidade de antes → efeito de efluxo de K+ e da 
inibição da AC são reduzidos, impactando na 
transdução de sinal 
• Mecanismo contrarregulatório: aumenta a expressão 
de AC e PKA, levando a um aumento da transcrição 
gênica, liberação de neurotransmissores e 
excitabilidade, causando um efeito contrário ao uso 
agudo 
 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
 POTENCIAL ABUSIVO DE SUBSTÂNCIAS 
Farmacocinética influencia o potencial abusivo 
1. Efeitos rápidos 
(“zumbido”) com 
chegada no SNC 
2. Efeito 
tardio/prolongado 
prazeroso (“onda”) 
Facilidade de uso 
(oral, aspirado ou 
inalado) 
Biodisponibilidade e 
intensidade de efeito 
(inalado ou i.v.) 
Mecanismo de ação influencia → modulação direta/indireta 
nas vias de recompensa 
DEPENDÊNCIA AO USO DE DROGAS 
Droga vs genética (50%) vs ambiente 
 
A espiral da dependência e mudança motivacional 
 
Busca pelo prazer (reforço +) ou cessar sensações ruins 
(reforço -) 
Integração de vias (curiosidade): 
Frente ao uso da droga, accumbens é ativado - reforço; VTA - 
DA; substância negra - DA para o estriado, ajudando a 
formação de hábito. Estimulação cognitiva - córtex pré-frontal 
e orbitofrontal, cingulado 
Envolvimento de estruturas envolvidas com 
emoção e memória - hipocampo, amígdala 
Frente a ausência da droga e percepção de 
pistas ambientais que sinalizam a ausência: 
hiperativação de estruturas encefálicas que 
trazem componente emocional negativo - 
núcleo central da amígdala, leito da estria 
terminal, regiões do tronco encefálico com 
produção de NA, fator liberador de 
corticotrofina, ativação do eixo HPA - piora o 
padrão de ativação do accumbens (reduzindo) 
 
 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
RECAÍDAS - MEMÓRIA 
Há particularidades, dependendo da substância 
Exemplo 
Situação natural de prazer: córtex manda estímulos sensoriais que reforçam o padrão de ativação, gerando uma plasticidade, 
aumentando a expressão de receptores glutamatérgicos na superfície (sinaliza que o comportamento trouxe vantagem fisiológica) 
Ao usar uma droga de abuso, como a quantidade liberada de DA é muito grande, o reforço da sinapse é feito de maneira muito mais 
intensa, estabelecendo a dependência 
• Mesmo que o paciente fique certo tempo sem usar, as modificações demoram para sumir 
Frente a um evento estressante, pode haver um padrão de ação diferenciado da VTA → pode gerar um padrão pontual de liberação 
de DA e, assim, entende-se que a droga foi utilizada novamente e gera-se o estímulo necessário para que a droga seja usada de 
novo 
• No momento de estresse, sente a necessidade de usar a droga novamente → a mesma via que era ativada frente ao uso 
de droga, pode ser ativada colateralmente frente a um evento estressante 
Se o indivíduo é confrontado com aspectos que lembrem o uso da droga, a via que era ativada frente ao uso da droga pode ser 
reativada, servindo como estímulo para recaída 
Exposição à substância, mesmo anos em abstinência, ativa a via em proporções maiores que uma pessoa que nunca utilizou a 
droga ativaria 
TRATAMENTO E MANEJO