fisiologia_renal_farmacia

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Fisiologia Renal
Ana Lúcia Chittó
Adaptado de: Matheus P. Jahn
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Roteiro de estudo:
 Anatomia renal
 Função renal
 Formação de urina
 Filtração glomerular
 Clearance (Depuração)
 Mecanismos de transporte
 Função tubular 
 Reabsorção e secreção
 Sistemas de controle da função renal
 Regulação da pressão arterial 
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- Localização
Anatomia Renal
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Anatomia Renal
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Unidade Funcional: néfron
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Unidade Funcional: néfron
túbulo contorcido distal
1,2 milhões
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Tipos de néfrons
 Cortical
 Justamedular
Glomérulos maiores  filtração mais intensa
Alças de Henle mais longas  concentração da urina
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Glomérulo e cápsula de Bowman
Glomérulo:
 Enovelado capilar
 Células mesangiais  fagocitose, suporte, secretam prostaglandinas e citocinas, regulam o fluxo glomerular 
 Podócitos  Fendas de filtração  glicoproteina podocalixin
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Glomérulo e cápsula de Bowman
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Podócitos e Pedicelos
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Função renal
 Regulação do equilíbrio hídrico e eletrolítico;
 Excreção de restos metabólicos;
 Excreção de substâncias bioativas;
 Regulação da pressão arterial;
 Regulação da produção de eritrócitos;
 Regulação da produção de Vitamina D;
 Gliconeogênese;
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Formação de Urina
Produção de Urina
Excreção Urinária = filtração - reabsorção + secreção
 Filtração Glomerular
 Reabsorção Tubular
 Secreção Tubular
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Filtração Glomerular
 Filtração depende de:
 tamanho e da carga da molécula;
 Substâncias filtradas podem:
 não ser reabsorvidas (metabólitos)
 parcialmente reabsorvidas (eletrólitos)
 completamente reabsorvidas (glicose,aas)
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Filtração Glomerular
Filtração sem reabsorção nem secreção  TFG
Filtração + reabsorção
Filtração + secreção
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 O filtrado é produzido na taxa de 125 ml/min ou 180 l/dia;
 Reabsorção hídrica de 99%;
 Função do glomérulo: permitir a passagem de moléculas pequenas e água e restringir a passagem de moléculas maiores:
 inulina: raio molecular 14 A e peso molecular 5000 daltons  filtrada
 mioglobina : 17000 daltons não filtrada
 albumina : 36 A e 69000 dalons não filtrada
Filtração Glomerular
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 O filtrado atravessa:
 a parede capilar (fenestras)
 a membrana basal (glicoproteínas e colágeno)
 a camada mais interna de células (cápsula)
Filtração Glomerular
 Peneira molecular:
 tamanho 
 forma 	
 carga elétrica
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Filtração Glomerular
Membrana de filtração
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Filtração Glomerular
Processo de filtração:
 coeficiente de filtração (céls. mesangiais)
 diferença resultante da pressão hidrostática
 pressão coloidosmótica
 permeabilidade hidráulica das camadas de tecido que separam a luz do capilar e a luz da cápsula
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Filtração Glomerular
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Filtração Glomerular
A. Sem constrições
B. Constrição na AA
 Diminuição do FSR e da TFG;
C. Constrição na AE
 diminuição do FSR, aumento da TFG;
D. Constrição na AA e na AE
 Mantém-se a TFG, mas diminui bruscamente o FSR.
TGF = taxa de filtração glomerular
FSR = fluxo sangüíneo renal
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Filtração Glomerular
Resumo dos determinantes diretos da TFG e fatores que à influenciam
Determinantes diretos da TFG:			Principais fatores que tendem a aumentar 
TFG = ( PHG - PHC - PC ) (levar em conta o Kf)		a magnitude do determinante direto
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Coeficiente de Filtração		1.  	Área de superfície glomerular (devido ao 
Kf					relaxamento das células mesangiais glomerulares)
					Resultado:  TFG
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PHG				1. 	Pressão arterial renal
				2. 	Resistência da arteríola aferente (dilatação aferente)
				3. 	Resistência da arteríola eferente (constrição eferente)
					Resultado:  TFG
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PHC				1. 	Pressão intratubular devido à obstrução do 
					túbulo ou do sistema urinário externo
					Resultado:  TFG
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
PC				1. 	Pressão oncótica do plasma sistêmico 
					Resultado:  TFG
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TFG, taxa de filtração glomerular; Kf , coeficiente de filtração; PHG , pressão hidráulica no capilar glomerular; PHC , pressão hidráulica na cápsula de Bowman; PC , pressão coloidosmótica no capilar glomerular. Inversões nas setas também geram resultados contrários.
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Filtração Glomerular
Causas das modificações:
Kf:
 Danos nos glomérulos, drogas e controle fisiológico;
PHG:
 Pressão arterial, pressões nas arteríolas (controle fisiológico);
PHC:
 Obstrução no túbulo ou no sistema urinário;
PC:
 Concentração de proteínas no plasma.
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Filtração Glomerular
 trabalho cardíaco - força que impulsiona esse processo
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Clearance (Depuração)
Clearance: remoção de uma substância do corpo.
	Geral (qualquer mecanismo) = taxa de depuração 	metabólica
	Renal = taxa de depuração renal
 Unidade: volume de plasma por tempo
 volume de plasma necessário por unidade de tempo para que uma substância X seja completamente eliminada pelos rins.
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 Plasma [X] = 1 mg/dL
Cada dL de plasma carrega 1 mg de X, então 50 mL de plasma contém 0,5 mg de X
Taxa de excreção = 0,5 mg/min (0,5 mg são removidos do plasma por minuto)
Então a depuração de X = 50 mL/min
Isto é, precisa-se de 50 mL de plasma para que a substância X seja depurada.
Clearance (Depuração)
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Medições
 TFG: 
 depuração da inulina: livremente filtrada, não é secretada nem reabsorvida. Depuração (quantidade de plasma necessário para remover toda inulina por unidade de tempo) é igual a TFG.
 depuração da creatinina: produção constante e não é reabsorvida, depuração próxima da TFG.
 FSR:
 depuração do PAH (ácido para-aminohipúrico): livremente filtrado, mais secretado. Praticamente tudo que chega no glomérulo é excretado.
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Mecanismos de Transportes
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Mecanismos de Transportes
Rota Transcelular:
1. Transporte ativo do Na na membrana basolateral;
2. Transporte do Na pelo gradiente de concentração acoplado com outras substâncias e água, na membrana luminal;
3. Transporte das substâncias pela membrana basolateral;
4. Transporte das substâncias para os capilares peritubulares.
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Função Tubular
 O processo de transporte de uma substância do lúmen do túbulo para o sangue que envolve o túbulo é chamado de reabsorção tubular.
 Já o processo pelo qual as substâncias chegam ao túbulo, inverso à reabsorção, chama-se secreção tubular.
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Função Tubular
 Reabsorção tubular:
 H2O;
 substâncias inorgânicas (Na+, Cl-, K+, Mg2+, Ca2+, etc.);
 substâncias orgânicas (glicose, aas, uréia, proteínas, etc.);
 Secreção tubular:
 produtos metabólicos endógenos (sulfatos, ác. úrico, etc.);
 substâncias exógenas (penicilina, diuréticos, etc.);
 Íons H+ e HCO3-;
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Função Tubular
Tipos de transportes tubulares:
1. Reabsorção ativa
2,3. Reabsorção passiva (com ou sem modificações na molécula)
4. Secreção transcelular ativa
5. Secreção celular passiva
6. Secreção celular ativa
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Função Tubular
Localização geral dos sistemas de transportes tubulares:
1. Reabsorção ativa
2 e 3. Reabsorção passiva
4. Secreção transcelular ativa
5. Secreção celular passiva
6. Secreção celular ativa
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Função Tubular
Reabsorção de Na+: 
 ocorre em todos os segmentos do túbulo e no ducto coletor;
 o Na+ é ativamente bombeado para o interstício pela Na+-K+ ATPase.
Reabsorção de Cl-: 
 ocorre principalmente via paracelular obedecendo ao seu gradiente químico;
 sai das células passivamente por canais de Cl- basolaterais, ativados por ADH.
Reabsorção de água:
 ocorre por osmose, secundária à reabsorção de solutos, por ação do ADH
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Função Tubular
 TCP
 Na+: 
 a) antiporte Na+/H+;
 b) simportes de Na+ (glicose,aas);
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Função Tubular
 Alça de Henle
 Na+ e Cl-: 
 simporte
 Na+-2Cl--K+;
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Função Tubular
TCD
 Na+ e Cl-: simporte Na+-Cl-;
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Função Tubular
Ducto Coletor
Na+: canais de Na+, ativados por ADH e aldosterona, e inibidos por prostaglandinas.
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Função Tubular
Mecanismos pelos quais o sódio impulsiona a reabsorção de outras substâncias no TCP:
 Gera um diferença na osmolalidade transtubular, que favorece a reabsorção de água por osmose; por outro lado, a reabsorção de água concentra muitos solutos na luz (p. ex., cloreto e uréia), desse modo favorecendo suas reabsorções por difusão.
 Realiza a reabsorção de muitos nutrientes orgânicos, fosfato, e sulfato pelo co-transporte através da membrana luminal.
 Realiza a secreção do íon hidrogênio pelo contra-transporte através da membrana luminal(eq. Ácido-básico);
 Realiza a reabsorção de cloreto pelo co-transporte indireto através da membrana luminal (contra-transportes paralelos de Na/H e Cl/base).
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Função Tubular
Reabsorção de água: 
 TCP (permeável): reabsorção devido ao efeito osmótico, via paracelular ou via canais de água;
 ramo descendente da alça de Henle: aumento da osmolaridade em direção da papila leva ao efluxo de água dos túbulos e posterior remoção pelos vasos retos;
 ramo ascendente: impermeável à água;
 TCD: semelhante ao TCP, acompanhando o NaCl;
 Ducto coletor: sob influência do ADH, retirando a água da urina à medida que segue através da medula renal, progressivamente hipertônica.
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Função Tubular
Manejo da água
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Função Tubular
Multiplicador contracorrente
1. A alça de Henle funciona como um multiplicador contracorrente para o estabelecimento do gradiente de concentração na medula renal;
2. O segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle bombeia NaCl para o interstício, mas a água não passa já que essa região é impermeável à água. Esse bombeamento aumenta o gradiente de concentração da medula renal;
3. O aumento da concentração de NaCl no interstício causa absorção osmótica de água no segmento descendente, concentrando assim o fluido tubular que entra no segmento ascendente;
4. A urina que entra no ducto coletor é menos concentrada do que o interstício, e à medida que ela passa pelo ducto coletor, perde água para o interstício e torna-se cada vez mais concentrada;
5. A água reabsorvida no ramo descendente e no ducto coletor deixa a medula para os vasos retos; 
6. O ducto coletor inferior é permeável à uréia, que chega nessa região muito concentrada, difundindo-se para o interstício, aumentando o gradiente de concentração da medula e consequentemente a efetividade do sistema. 
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Função Tubular
Manejo do K+: 
 quantidade muito bem regulada: papel do K+ na excitabilidade dos músculos e nervos;
 98 % intracelular e 2% extracelular.
 a quantidade de K+ excretada (reabsorvido ou secretado) será determinada no túbulo de conexão e no ducto coletor, conforme a necessidade e a dieta;
 essa regulação está diretamente ligada ao Na+ (geração de um potencial elétrico, bomba Na+-K+ ATPase e a aldosterona). 
 Aldosterona: aumenta a secreção de K+;
EXERCÍCIO: pequeno deslocamento de K para fora das células  aumento moderado da [K+] sanguínea
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Função Tubular
TCP e alça de Henle
 reabsorvido de maneira passiva paracelular;
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Função Tubular
Ducto Coletor
 secreção sob efeito da aldosterona;
 reabsorção pela bomba H+- K+ ATPase.
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Função Tubular
Reabsorção de glicose e aminoácidos: 
 ocorre no TCP; 
 reabsorvidos por um mecanismo dependente de Na+ (simporte Na+-glicose, simporte Na+-aas).
 praticamente toda a glicose é reabsorvida e é proporcional à quantidade filtrada, mas o sistema é saturável, havendo um limiar renal para essa substância. Quando excede esse limiar, aparece glicose na urina.
 TmG= 300 mg/dL (limiar renal)
 glicemia normal em torno de 90 mg/dL
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Função Tubular
Reabsorção de glicose
Reabsorção de substâncias orgânicas
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Função Tubular
Papel da uréia: 
 tem um papel importante na concentração da urina;
 parte da uréia é reabsorvida passivamente no TCP;
 a alça de Henle, TCD e início do ducto coletor são pouco permeáveis à uréia, o que a torna concentrada nesses segmentos;
 no restante do ducto coletor a reabsorção de uréia é dependente de ADH, e esta vai para o interstício, sendo grande responsável pela osmolaridade.
 Recirculação de uréia. 
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Função Tubular
Manejo da uréia
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Função Tubular
 fosfato: no TCP, através de simporte Na+ - Pi;
 cálcio e magnésio: TCP e alça de Henle, de modo passivo paracelular. No TCD: influxo passivo e efluxo ativo por meio de um ATPase de Ca2+ ou de Mg2+ e um antiporte 3Na+/1Ca2+ (transporte ativo secundário);
Reabsorção de fosfato, Ca2+ e Mg2+:
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Função Tubular
Secreção Tubular: 
 o TCP possui mecanismos de transporte ativo para a secreção de produtos de excreção ou substâncias exógenas;
 a secreção é mediada por carreadores e é saturável;
 ânions orgânicos: oxalato, urato, PAH (ácido para-aminohipúrico), vermelho fenol, penicilina G, barbitúricos,diuréticos, sulfato e glutationa;
 cátions orgânicos: adrenalina, colina, histamina, serotonina, atropina e morfina.
 Íons H+ e HCO3-;
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 Controle da filtração
 Células mesangiais controlam o fluxo nos capilares; 
 Dependente das pressões;
 Em condições normais não variam:
 a PC
 a PHC
Mecanismos de regulação
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Aparelho Justaglomerular:
Mácula Densa: sensores
Células Justaglomerulares: secretoras
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Mecanismos de regulação
Feedback Tubuloglomerular: 
 células da mácula densa detectam o conteúdo, a osmolaridade e o fluxo do filtrado;
 são ordenadas reações parácrinas de vasodilatação e vasoconstrição das AA e AE para regular a TFG e o FSR;
 atua no mesmo néfron.
 SRA : estratégias para regular o volume / pressão
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Mecanismos de regulação
Renina
 Ação no próprio glomérulo;
 Ação sistêmica:
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 Angiotensina II:
Reabsorção renal de Na+ e água;
Vasoconstrição geral;
Liberação de aldosterona;
ADH, sede e apetite por sal;
No rim: contrai mais a AE e menos a AA, para aumentar a PHG e assim manter a TFG
Mecanismos de regulação
(SRA: estratégias para normalizar a pressão/volume)
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Mecanismos de regulação
 Mecanismo intrínseco que mantém a TFG constante;
- Teoria Miogênica: resposta vascular a variações na PA, contrações diferenciais nas AA e AE;
- Teoria Justaglomerular: secreção de Renina em resposta a uma baixa PA, hipoperfusão renal ou depleção de volume. Produção de prostaglandinas = relaxamento local.
Auto-regulação Renal
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Mecanismos de regulação
Secreção de Renina
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 ADH
 papel chave no controle da concentração da urina, aumentando a reabsorção de água no ducto coletor;
 ANP
 aumenta a excreção de Na+ e consequentemente o volume de urina;
 ALDOSTERONA:
 regula a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ ( reabsorção de Na+ e H2O e  secreção de K+);
 PTH
 aumenta a reabsorção de cálcio. 
Ação de outros hormônios
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Mecanismos de regulação
H2O
NaCl
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Mecanismos de regulação
Regulação Nervosa:
 AA e AE inervadas pelo SN Simpático;
 ativação causa vasoconstrição da AA e diminui a filtração;
 induz a liberação de renina (SRA).
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Regulação da Pressão Sanguínea
Três domínios temporais:
 Curto prazo: reflexo barorreceptor que regula a performance cardíaca e a resistência vascular;
 Intermediário: sensores renais de pressão sanguínea, levando à produção de agentes químicos (SRA), levando à modificações na resistência vascular;
 Longo prazo: regulação renal da eliminação de sal e água, controlando o volume do sangue.
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Regulação da Pressão Sanguínea
Contribuição renal para a regulação à médio prazo:
 Sensores: células granulares reconhecem a pressão, e esta influencia a secreção de renina (SRA);
Contribuição renal para a regulação à longo prazo:
 Através da excreção renal de sal e água, os rins efetivamente controlam o volume do LEC a um nível apropriado para a rede vascular;
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Regulação da Pressão Sanguínea
Diurese pressórica e Natriurese pressórica
 Aumento na excreção de água e de sódio devido diretamente ao aumento na pressão sanguínea;
 Aumenta a pressão  aumenta a excreção de sal e água  diminui o volume de sangue  normaliza a pressão.
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