CICLO CELULAR

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CICLO CELULAR
Milena Gava - CITO - AULA DIA 30/04 - 07/05
· É a sequência de eventos nos quais a célula duplica seu conteúdo e se divide
· As células se reproduzem pela divisão do seu conteúdo
· 2 FASES
· FASE M - quando a célula se divide
· Mitose até a citocinese 
· INTÉRFASE - quando a célula não se divide
· G1 - growth 
· S - síntese
· se divide ou morre 
· DNA é replicado
· G2 - growth 
· Controle dos principais processos do ciclo celular
· Ligação de sinais químicos aos seus receptores 
· Pontos de checagem
· Proteínas cinases ativadas ciclicamente: Cdks
· cinase - capacidade de fosforilar e desfosforilar as proteínas 
· controlam a ação de outra proteína
· Cdks são ativadas por ciclinas
· Ciclinas são proteínas que controlam a passagem da célula de um ponto do ciclo celular para outro 
· Célula produz a ciclina → que ativa a cdk → que fosforila as proteínas
· Regulação da concentração de ciclinas
· O aumento da concentração de ciclinas é o resultado da transcrição aumentada dos genes de ciclina
· Degradação das ciclinas: ubiquinação
· complexo promotor de anáfase (apc)
· Degradação da ciclina ajuda a promover a transcrição de uma fase do ciclo celular para a próxima
· Fosforilação e desfosforilação de complexos ciclina-cdk
· Proteínas-cinase e as fosfatases regulam a atividade de complexos ciclina-cdk
· Cinase inibidora regula a progressão do ciclo celular também
· Proteínas inibidoras de Cck
· sua função é bloquear a formação ou a atividade de certos complexos ciclina-Cdk
· por exemplo: podem manter os complexos ciclina-Cdk inativos durante a fase S
· O sistema de controle do ciclo celular utiliza vários mecanismos para pausar o ciclo em pontos específicos
· inibição da Cdc-25 bloqueia o início da mitose
· inibição da apc retarda a finalização da mitose
· inibidores da cdk bloqueiam o início da fase S
FASE G1
✽ Transição de G1 para a fase S
· Com base nos sinais intracelulares e extracelulares a célula pode
· pausar a célula de forma transitória em G1
· entrar em um estado não proliferativo prolongado → G0
· célula tem a maquinaria para divisão mas está “desligada”
· a célula fica fazendo seu papel fisiológico → se necessário, a maquinaria é ativada → se divide
· entrar na fase S de outro ciclo celular - estado de diferenciação terminal
· maquinaria de divisão é desmantelada → não possuem mais capacidade de divisão, uma vez que não possuem proteínas necessárias para divisão;
· as células chegam em seu estado mais diferenciado → que é o estado de diferenciação terminal;
· exemplo: neurônio 
· Uma vez que a célula passa de G1 para S, a célula costuma prosseguir para o resto do ciclo celular rapidamente
· a transição de G1 para S ás vezes é chamada de START(início), representando um comprometimento da célula para completar o ciclo celular
· se passar de G1 e entrar em S a divisão obrigatoriamente acontece;
✽ Cdks são inativadas de forma estável em G1
· eliminação de ciclinas livres
· inibição da síntese de ciclinas
· proteínas inibidoras de cdk
· a inativação reajusta o sistema de controle do ciclo celular e gera uma fase G1 estável
· a célula pode crescer e monitora seu meio antes do próximo ciclo de divisão
✽ Estímulo para proliferação celular
· Mitógenos - sinais extracelulares para a proliferação celular
· agem ativando as vias de sinalização intracelular que estimulam a prod de ciclina
· Proteína Retinoblastoma (Rb)
· se liga a reguladores de transcrição, e impedem a ativação de genes necessários para a proliferação celular
· Mitógenos acionam complexos ciclinas-cdk que fosforilam Rb, de modo que ela se dissocia de reguladores de transcrição
· Tais reguladores ativam genes necessários para a proliferação celular
· Pode causar câncer
· com a proteína Rb mutada está sempre inativa → estimula a proliferação celular mesmo sem mitógenos;
✽ Danos no DNA impedem a entrada em S
· Danos no DNA aumentam a concentração e atividade da P53
· P53 ativa a transcrição da P21
· P21 se liga a complexos ciclinas-Cdk e impede que a célula entre em S
· p53 → estimulada quando o DNA apresentar algum dano;
· se a célula conseguir reparar o DNA → diminui a produção de p53;
· se ela não conseguir → apoptose
· p21 → inibe o complexo ciclinas-Cdk para que não ocorra a duplicação;
· Célula pode reparar o DNA antes de sua duplicação
· Se o dano no DNA for muito grande a célula entra em Apoptose
· Falhas na P53 são comuns em células cancerosas.
✽ As células podem interromper o ciclo celular de maneira temporária ou permanente
· Diferenciação terminal: células param de se dividir permanentemente quando se diferenciam.
· O sistema de controle do ciclo celular é desmantelado.
· Os genes que codificam ciclinase Cdks são inativados de modo irreversível.
· Ex: células musculares, neurônios.
· As células podem entrar em um estado de repouso chamado G0.
· Ex.: Células hepáticas
· Mantém a capacidade de reativar rapidamente o controle do ciclo celular e se dividir outra vez.
FASE S
· Fase de síntese
· Entrou em S → obrigatoriamente a célula se divide
✽ S-Cdk inicia a replicação do DNA e impede a repetição do processo
· S-Cdks → promovem a entrada em S;
· Origens de replicação: locais de ligação para as proteínas e os complexos proteicos que controlam e realizam a síntese de DNA.
· ORC: complexo de reconhecimento de origem →é um complexo de proteínas
· ORC recruta Cdc6 e juntas se ligam a DNA helicase: abertura da dupla hélice
· impede que o processo de replicação aconteça mais de uma vez no mesmo local → mantém a integridade do DNA
· S-Cdk ativa a DNA helicase e promove a formação da forquilha de replicação
· S-Cdk fosforila Cdc6 e impede que o processo de replicação seja iniciado duas vezes no mesmo ciclo.
✽ A replicação incompleta pode pausar o ciclo celular em G2
· A atividade do complexo M-Cdk é inibida pela fosforilação em determinados sítios.
· Proteína-fosfatase ativadora denominada Cdc25.
· erro na fase S → Cdc25 não é produzida → impede a iniciação da fase M
· Se a replicação não foi completa a Cdc25 é inibida, impedindo a retirada de grupos fosfatos inibidores: não há iniciação da fase M.
· Se todo DNA for corretamente replicado a Cdc25 ativa M-Cdk e a célula entra na próxima fase M do ciclo celular.
· Se a célula não entrar em M → sofre apoptose
FASE M
✽ M-Cdk promove a entrada na fase M e na mitose
· Os complexos M-Cdk se acumulam durante G2.
· Os complexos M-Cdk podem ativar Cdc25 que ativam mais complexos MCdk
· Inibe a cinase inibidora Weel
· Assim: Quando M-Cdk é ativada ela promove um grande aumento em sua própria atividade fazendo com que a célula entre em M.
· Em G2 → esperando o sinal
· Cdc25 é ativada e a Weel é inibida→ estimula a M-Cdk → ativação → início da mitose → M-Cdk ativa as condensinas → início da condensação dos cromossomos 
✽ Coesinas e condensinas
· Condensinas: ajudam a promover a condensação dos cromossomos.
· Facilitam a segregação dos cromossomos no pequeno volume da célula em divisão.
· Condensinas são ativadas por M-Cdk
· Coesinas: mantém as cromátides irmãs unidas.
· Defeitos nas coesinas levam a erros de segregação, como na síndrome de Down
✽ Diferentes associações de estruturas do citoesqueleto realizam a mitose e a citocinese
· microtúbulos → formam o fuso mitótico
· filamentos de actina → formam o anel contrátil
 
✽ A fase M ocorre em estágios
· Prófase
· cromossomos já estão duplicados e estão se enovelando 
· M-cdks já ativaram a condensinas e as coesinas → cromátides unidas
· centrossomos duplicados → migram para polos opostos das células
· envelope nuclear intacto 
· Pró-metáfase
· fragmentacãp do envelope nuclear
· microtúbulos se ligam aos cromossomos → ao cinetocoro 
· Metáfase
· cromossomos organizados no fuso mitótico
· Anáfase
· separação dos cromossomos homólogos → microtúbulos se encurtam
· Telófase
· reorganização do envelope nuclear após a separação cromossômica
· citoplasma começa a se dividir 
· Citocinese 
· anel contrátil de actina → estrangulamento no polo equatorial em torno da célula toda → até a separaçãodas duas células;
· formação das 2 células filhas;
	
✽ Duplicação do centrossomo 
· A duplicação do centrossomo inicia-se ao mesmo tempo em que a replicação do DNA.
· Mesmas Cdks que iniciam a replicação do DNA.
· Ambas as cópias do centrossomo permanecem unidas como um único complexo ao lado do núcleo - em G2
· Quando a mitose se inicia os centrossomos se separam.
· Formação de um arranjo radial de microtúbulos chamado de áster.
· Ásteres se movem para os polos opostos do núcleo para formar os dois polos do fuso mitótico
✽ O fuso mitótico começa a se formar na prófase
· No início da mitose, a estabilidade dos microtúbulos diminui.
· M-Cdk fosforila as proteínas associadas aos microtúbulos → ajudam na instabilidade
· Microtúbulos se encurtamento se estendem em todas as direções explorando o interior da célula → para achar os centrossomos
· Alguns dos microtúbulos crescentes de um centrossomo interagem com os microtúbulos do outro centrossomo, estabilizando-os e construindo a estrutura básica do fuso mitótico → microtúbulos interpolares
✽ Os cromossomos se ligam ao fuso mitótico na prometáfase
· Dissociação do envelope nuclear.
· As M-Cdks → fazem a fosforilação e dissociação das proteínas do poro nuclear e proteínas do filamento intermediário da lâmina nuclear.
· Os microtúbulos do fuso passam a ter acesso aos cromossomos duplicados e se ligam a eles, em seus cinetócoros.
· Os cinetocoros das cromátides-irmãs estão voltados para direções opostas e tendem a se ligar aos microtúbulos de polos opostos do fuso: biorientação.
✽ Três classes de microtúbulos compõem o fuso mitótico
· microtúbulos interpolares → ligados uns aos outros
· microtúbulos dos ásteres
· microtúbulos do cinetocoro → organizam o cromossomo na região central da célula
✽ Os cromossomos se alinham no equador do fuso durante a metáfase
· Os cromossomos se alinham no equador do fuso, a uma distância equivalente entre os dois polos, formando a placa metafásica.
· Crescimento e encurtamento dos microtúbulos e a ação das proteínas motoras → ajudam a localizar os cromossomos na região central da célula
· Os cromossomos no fuso metafásico oscilam para frente e para trás.
· Continuando o “cabo de guerra” entre os microtúbulos ligados aos polos opostos do fuso → microtubulos crescem e diminuem
· Checam se todos os cromossomos foram alinhados e foram divididos corretamente → Garantem a integridade dos cromossomos antes da separação
✽ A proteólise desencadeia a separação das cromátides-irmãs na anáfase
· APC → complexo promotor da anáfase
· estimulada no final da metáfase
· ativa a separase
· A anáfase se inicia com o rompimento das ligações de coesinaque mantêmas cromátides-irmãs unidas.
· Separase
· quebra a ligação entre as cromátides irmãs → separa as cromátides irmãs
· Cada cromátide (agora cromossomo) é puxada para o polo do fuso ao qual está ligada
· microtúbulo é encurtado e leva as cromátides para cada polo oposto
✽ Segregação cromossômica 
· Diferença de mitose e meiose
· Mitose → célula produz célula idêntica
· Meiose → produz gameta; produz uma célula com a metade dos cromossomos que a célula original têm;
· 1º etapa da meiose → separação dos cromossomos homólogos
· 2º etapa da meiose → divide-se as cromátides irmãs
✽ Um cromossomo não ligado impede a separação das cromátides-irmãs
· Cromossomos não ligados a um microtúbulo ou que não estejam íntegros → enviam um sinal de parada para o sistema de controle do ciclo celular.
· bloqueio da ativação do APC → mitose não vai continuar
· É um ponto de verificação que controla o início da anáfase, assim como o término da mitose.
✽ O envelope nuclear se forma novamente durante a telófase
· As vesículas da membrana nuclear se agrupam ao redor dos cromossomos individuais e se fusionam para formar o novo envelope nuclear.
· Proteínas do poro e as laminas nucleares são desfosforiladas
· O envelope foi desfeito porque as proteínas foram fosforilados 
· Para reorganizar o envelope → as proteínas são, então, desfosforiladas 
✽ O fuso mitótico determina o plano da clivagem citoplasmática
 ✽ O anel contrátil das células animais é composto por filamentos de actina e miosina
· contração da actina até que promove o estrangulamento dividindo a célula em duas
 
CONTROLE DO NÚMERO E DO TAMANHO DAS CÉLULAS
✽ Apoptose
· O número de células é fortemente regulado, não apenas pelo controle da velocidade da divisão celular, mas também pelo controle da morte celular.
· Morte celular programada: Apoptose é o tipo mais comum.
 
✽ Apoptose x Necrose
· As células em apoptose se condensa. O citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se fragmenta, e o DNA do núcleo se quebra em fragmentos e ela atrai células fagocíticas.
✽ O papel das Caspases na apoptose
 
✽ Apoptose: via intrínseca
· Proteínas que regulam a ativação das caspases: família Bcl2
· Bax e Bak: são ativadas em resposta ao dano de DNA ou outras lesões.
· Liberação do citocromo C no citosol
✽ Apoptose induzida por sinais extracelulares
· Sinais podem ativar membros da família Bcl2
· Receptores de morte celular: Fas
 
✽ A célula precisa de:
· Fatores de sobrevivência promovem a sobrevivência celular, sobretudo pela supressão da apoptose.
· Mitógenos estimulam a divisão celular, principalmente pelo fato de rever-terem os mecanismos intracelulares que bloqueiam a progressão do ciclo celular.
· Fatores de crescimento estimulam o crescimento celular (um aumento no tamanho e na massa celular) promovendo a síntese e inibição de degradação de proteínase outras macromoléculas.
 
· Os fatores de sobrevivência suprimem a apoptose 
· As células que recebem fatores de sobrevivência suficientes vivem.
· Fatores de sobrevivência suprimem a apoptose. 
· Mitógenos e fatores de crescimento
· Quando ativados pela ligação do mitógeno, receptores ativam varias vias de sinalização intracelular que estimulam a divisão celular.
· Fatores de crescimento estimulam a síntese proteica.