Farmacologia - P1

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Farmacologia - P1
Ciência que estuda os efeitos das drogas sobre os organismos vivos. 
Drogas: substância química de estrutura definida que, quando administrado a organismos vivos, produz efeitos biológicos. Qualquer substância (natural, sintética ou semissintética) que perturbe ou que cause alterações nos sistemas biológicos é considerado uma droga. 
Medicamento: preparação que contém uma ou mais drogas (bases medicamentosas ou princípios ativos) e que é administrado com a intenção de produzir um efeito terapêutico. Os medicamentos geralmente contêm outras substâncias, além das drogas, as quais possibilitam a administração das mesmas, mas não possuem ação medicamentosa. São os excipientes (preparações sólidas/semissólidas) ou veículos (preparações líquidas). 
Exemplos de excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, etc. Podem ser adsorventes, tensoativos, superdesintegrantes. Podem mascarar cor, odor, facilitar a dissolução, a mistura de pós, dar volume e proteção gastro entérica a princípios ativos em pH ácido. 
Fármaco: princípio ativo do medicamento.
Medicamento magistral: aquele prescrito e manipulado para cada paciente de acordo a sua necessidade.
Remédio: qualquer dispositivo ou meio utilizado para tratar um paciente.
Medicamento oficinal, farmacopeico ou oficial: formulação fixa que se prepara na farmácia de acordo com as normas e doses estabelecidas por farmacopeias, formulários ou compêndios. 
Especialidade farmacêutica: medicamento de fórmula conhecida e ação terapêutica comprovada, em forma farmacêutica estável, embalado de modo uniforme e comercializado com um nome fantasia, como novalgina, e quando não possui nome é denominado genérico. 
Forma farmacêutica: preparação medicamentosa; forma de apresentação do medicamento. Por exemplo, capsula, comprimido, xarope, pomada, etc.
Medicamentos fitoterápicos: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. As plantas utilizadas geralmente são reconhecidas pela cultura popular, são estudadas para definir se tem propriedades medicinais.
Para a produção do medicamento a planta pode ser utilizada em todas as suas partes ou as partes que o uso popular indica. Folhas podem ser usadas em sua forma normal ou secas, passando por um processo de desidratação. As folhas podem ser trituradas a pó e serem denominadas droga vegetal. A partir da droga vegetal obtém-se um derivado de droga vegetal, como extrato, tintura, óleo. Por exemplo, o pó de derivado vegetal ser colocado em água para solubilizar as substancias hidrossolúveis presentes ali. Após isso do derivado de droga vegetal é retirado a substancia aquosa de dissolução para que fique somente a substancia que foi dissolvida (liofilização), o princípio ativo do medicamento para, enfim, produzir o fitoterápico. Para isso podem ser adicionados excipientes e/ou veículos. Não há isolamento de princípios ativos nesse processo.
Não são considerados fitoterápicos medicamentos que incluam em sua composição substancia ativas isoladas, mesmo que tenham sua origem vegetal. Não são fitoterápicos registrados os chás, própolis (produto de origem animal), homeopáticos e florais, plantas, partes de plantas, pós de plantas. 
Placebo: efeito placebo refere-se à ação do medicamento que não é decorrente da atividade do princípio ativo presente naquele medicamento. O fato do paciente saber que está recebendo um medicamento para analgesia, por exemplo, faz com que ele sinta menos dor. O efeito placebo ativa as vias opiodérgicas endógenas, que levam a síntese de opióides, fisiologicamente mediadores que atuam em receptores próprios que inibem vias ascendentes que levam estímulos de dor ao sistema nervoso central, que resulta na maior produção de opióides endógenos.
· Em animais: relato de condicionamento aos efeitos da morfina em animais: alguns animais apresentavam sinais de sonolência (sedação) enquanto estavam sendo preparados para o experimento, antes de receberem a medicação. O efeito placebo pode estar relacionado também a alterações no comportamento do proprietário dos animais. 
É principalmente usado em controles de ensaios clínicos, possibilitando avaliar o efeito farmacológico de drogas, e como instrumento psicológico no controle de sintomas/sinais de origem emocional. Algumas vezes o medicamento placebo apresenta efeito, o qual é denominado efeito placebo. 
Nomenclatura de medicamentos
No remédio, o nome químico é grande, o que se vê é a denominação genérica. Denominação genérica não é a mesma coisa que medicamento genérico, que é sem marca, só vai com o nome genérico. 
Medicamento referência: criado, testado e estudado. 
Medicamento similar: cópia do medicamento referência, mas com formas farmacêuticas iguais, exercendo mesmo efeito que o de referência, com marca. 
Medicamento genérico: cópia do medicamento referência; mesmos efeitos, pode mudar a forma, mas não a forma farmacêutica, sem marca. 
Farmacodinâmica
Interação dos fármacos com os sistemas vivos; o local, o mecanismo de ação das drogas e os efeitos biológicos. 
Interação droga – receptor
Os constituintes celulares específicos, com os quais um fármaco interage, são sofridos como “alvos farmacológicos” ou como receptores. As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.
· Alvo Farmacológico: qualquer molécula com a qual uma droga interage para produzir um efeito biológico, como canais iônico voltagem-dependentes, ácido nucleicos (DNA), receptores membranosos e nucleares, enzimas.
· Receptor: qualquer molécula com a qual a droga interaja para produzir um efeito. São moléculas alvo, geralmente proteicas, expressas fisiologicamente no organismo para reconhecer e responder a mediadores endógenos solúveis (hormônios, neurotransmissores, mediadores inflamatórios, citocinas). Liga um sinal químico que chega na célula à uma resposta biológica. Todo receptor é um alvo farmacológico, mas nem todo alvo é um receptor, desde que consiga responder à droga.
Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou científico, ele precisa agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos, ou seja, precisa exibir um alto grau de especificidade pelo sítio de ligação, que é o local onde o fármaco liga-se ao receptor/alvo farmacológico. 
A ligação entre o fármaco e o receptor resulta de múltiplas interações químicas: 
· Interações de Van der Waals
· Pontes de hidrogênio
· Interações eletrostáticas ou iônicas
· Interações hidrofóbicas (moléculas apolares)
· Ligações covalentes: formam ligações irreversíveis, que induzem a produção de mais receptores pela célula.
Características: 
· As estruturas moleculares de um fármaco e do receptor determinam: 
· As propriedades físicas e químicas que contribuem para a ligação específica entre fármaco e receptor.
· Afinidade: Força de ligação da droga – receptor/alvo farmacológico. Quanto maior o número de ligações, mais forte a interação/ligação e maior a afinidade.
· A estrutura molecular do receptor determina:
· A localização do receptor em relação aos limites celulares
· Seletividade: parâmetro dependente da concentração do fármaco e está relacionada à distribuição dos alvos farmacológicos/receptores no organismo. Quanto mais restrita a distribuição para tal fármaco, maior a probabilidade do fármaco ser seletivo. Quanto menor a seletividade de uma droga maior o número de efeitos adversos que ela pode causar: quanto maior a concentração do fármaco, menor será a seletividade pois haverá ligações inespecíficas, gerando efeitos colaterais.
Especificidade: em um determinado tecido/órgão-alvo uma droga pode atuar sobre uma classe de receptores específicos. É o mais alto grau de seletividade.
Sensibilidade: depende da resposta do tecido-alvo à droga em determinada quantidade. Quantomenor a quantidade de fármaco necessária para obter um efeito, mais sensível o organismo é ao fármaco.
Características da interação droga-receptor
Como as estruturas moleculares do fármaco e do receptor interferem com a interação entre ambos? As estruturas moleculares de um fármaco e do receptor determinam a afinidade de ligação para os fármacos e ligantes endógenos. 
Relação gradual entre a dose/concentração e o efeito produzido por uma droga
A relação entre a dose/concentração da droga e o efeito biológico (% da resposta) é representada graficamente por uma hipérbole, o efeito varia de acordo a concentração da dose do fármaco. A hipérbole representa o aumento da concentração do fármaco até chegar ao efeito máximo no tecido alvo. Chega um momento que, mesmo aumentando a concetração, não aumenta a resposta pois já chegou na resposta máxima (sturação dos receptores).
CADERNO 1
Parâmetros avaliados em uma curva dose-efeito 
*NÃO se quantifica afinidade nesse tipo de gráfico.
Se a droga usada produz o efeito máximo no tecido e se o tecido consegue responder em nível máximo. Se a droga consegue evocar uma resposta máxima do tecido, mesmo que atue em sua maior capacidade.
Eficácia de efeito (e) (0 < e ≤ 100%): resposta máxima (Emáx) que o fármaco é capaz de produzir em um tecido. 
Sensibilidade e potência: concentração para produzir determinado nível de efeito (usaremos o nível de 50% da resposta máxima). Comparando-se 2 drogas, a que produzir o Ec50 com menor quantidade, quer dizer que o tecido é mais sensível à essa droga. Também será mais potente, já que consegue evocar metade do seu potencial máximo com menor quantidade (efeito submáximo). 
*Eficácia de efeito e potência não estão relacionados, nem sempre uma droga com alta eficácia de efeito vai ser mais potente. Os valores de EC50 em comparação que determinam a eficácia de efeito. Um fármaco pode ser extremamente potente, porém ter pouca eficácia de efeito ou pode ser muito eficaz e pouco potente.
Eficácia terapêutica: Nível de efeito desejado do ponto de vista clinico. Duas drogas que atingem a eficácia desejada, sempre se escolhe a mais potente, já que pode ser aplicada em menores concentrações, para que haja menos efeitos colaterais no paciente. 
Como ocorre a interação droga-receptor?
Teoria da ocupação: definida a partir de experimentos de Goddum e Clark, observando o efeito de diferentes drogas em diferentes tecidos.
Experimentos
· Goddun: efeito da adrenalina em útero isolado de coelha. Usou várias concentrações gerando contração do tecido. Diferente efeito em diferentes concentrações da droga (curva dose-efeito).
· Clark: efeito da Ach no coração e músculo reto abdominal de rã. Gerou duas curvas sigmoides (dose-efeito) semelhantes. Conclusão receptor diretamente proporcional ao efeito. 
Efeito máximo: saturação dos receptores, todos estão ocupados. 
Lei da Ação das Massas: a velocidade de uma reação química, realizada em uma temperatura constante, é diretamente proporcional ao produto das concentrações molares dos reagentes, elevados aos respectivos coeficientes estequiométricos. CADERNO 2
A relação entre receptores ocupados em função da concentração de uma droga também é representada graficamente por uma hipérbole. Portanto, uma droga produz seu efeito máximo quando ocorre ocupação de 100% dos receptores.
Fármacos Agonistas e Antagonistas
Quando um fármaco se liga a um receptor, de acordo com o efeito exercido sobre ele, pode ser antagonista ou agonista. O receptor, inicialmente, se encontra inativo no seu estado normal. Quando uma agonista se liga por ligações fracas e reversíveis, altera o estado conformacional do receptor e ativa-o, resultando em eventos intracelulares que produzem um efeito biológico. Já os antagonistas são substancias que reduzem a ação de outras drogas.
· Antagonista Competitivo Reversível: quando se liga ao receptor inativo, a interação não altera a estrutura conformacional do receptor, ou seja, o receptor continua inativo. Agonistas e antagonistas se ligam no mesmo receptor, mas há competição entre os dois, vencendo quem tiver em maior quantidade. O antagonista diminui o efeito do agonista. Na presença de um antagonista no organismo, a eficácia do efeito desse é mantida, mas a potência do agonista é reduzida, deslocando as curvas do gráfico para direita.
· Antagonista Competitivo Irreversível: se dissociam muito lentamente, ou mesmo não se dissociam dos receptores, por realizarem ligações covalentes, impedindo a ligação do agonista.
· Antagonista não Competitivo: os antagonistas interferem em algum ponto na cadeia de eventos envolvida na instalação do efeito em resposta a um agonista. Não atua nos receptores, não compete com agonistas. Quando o agonista se liga gera uma série de eventos até gerar um efeito. Esse antagonista bloqueia algum desses eventos, diminuindo o efeito do agonista. Mesmo aumentando o agonista, não altera o efeito desse antagonista. Por exemplo, em células parietais gástricas secretoras de HCl a histamina atua no receptor como agonista, estimulando a produção de H+ dentro da célula para ser liberado depois por uma bomba de H+, onde um antagonista não competitivo, como o omeprazol no exemplo, atua inibindo essa bomba. Com isso, o último evento, que é a liberação de H+, não vai ocorrer. 
· Antagonista Fisiológico: dois agonistas ligam-se a receptores distintos e levam a efeitos biológicos opostos que tendem a se anular mutuamente no organismo. Ex: insulina e glicocorticoides, ADR e ACH. 
· Antagonista Clínico: duas drogas se ligam em solução de modo que uma delas perde a capacidade de se ligar ao receptor/alvo farmacológico. Uma substancia se liga no agonista e esse não consegue se ligar ao receptor. Pode ser uma ligação reversível. Ex: anticorpos anti-TNF-alfa (infliximabe; forma imunocomplexo), agentes quelantes, protamina vs heparina. 
· Antagonista Farmacocinético: uma droga que interfere na farmacocinética de outra droga (absorção, distribuição, velocidade, biotransformação e excreção) reduzindo a concentração de outro fármaco ativo em seu sítio de ação. Ex: o antibiótico tetraciclina tem afinidade ao íon cálcio. Quando ingerido juntamente ao leite se liga ao cálcio presente e tem sua absorção diminuída. 
· Moduladores alostéricos: ligam-se a sítios alostéricos do receptor e, induzindo alteração sua conformacional, podem aumentar (facilitador alostérico) ou diminuir (antagonismo alostérico) a capacidade do agonista em se ligar ao receptor e/ou sua capacidade de ativá-lo.
· Agonistas parciais: são drogas que evocam resposta menos que 100%, uma resposta submáxima. Quando um grupo de fármacos agonistas quimicamente relacionados, que atuam sobre o mesmo receptor, é testado sobre o mesmo sistema biológico, observa-se com frequência que a resposta máxima difere de um fármaco para outro. Várias drogas, no mesmo tecido mas apresentam efeitos diferentes, pois apresentam diferentes capacidades de ativação dos receptores, mas os dois ativam. Alguns compostos são capazes de produzir uma resposta máxima, enquanto outros produzem apenas uma resposta submáxima. 
· Agonistas plenos: são drogas que evocam 100% de efeito no tecido, ou seja, uma resposta máxima. 
CADERNO 3
*A diferença entre plenos e parciais reside na relação existente entre a ocupação dos receptores e a resposta biológica. 
Agonistas parciais e atividade intrínseca: se para obter o efeito máximo precisamos de 100% de ocupação dos receptores, como é possível drogas que atuam em um mesmo receptor produzirem efeitos máximos tão diferentes?
· Atividade Intrínseca (α): propriedade que um agonista possui de produzir um efeito por unidade de complexo droga-receptor formado. É uma constante intrínseca a cada droga. 
CADERNO 4
Receptores de Reserva: aumentam a sensibilidade dos tecidos aos agonistas, já que há uma quantidade maior de receptores disponíveis comparado ao necessário. Com o tecido mais sensível, necessita de menor concentração do fármaco para produzir 100% do efeito, economizando mediadores. 
Kd > Ec50 – significa que, atingindo 50%dos receptores, já conseguiu evocar 100% de resposta (não precisa ocupar mais que isso). Por que isso acontece? – Alguns tecidos possuem receptores de reserva. 
*Kd: concentração do fármaco na qual 50% dos receptores estão ocupados.
Ex: na célula tem 10 receptores iguais, porém apenas 4 já evocam 100% de efeito (os 6 estão de reserva).
Descoberto por Nickerson: Histamina (agonista) e antagonista competitivo irreversível da histamina → diminuiu a potência da histamina mas não sua eficácia de efeito, pois, no caso, tinha receptores de reserva, dá para superar o antagonista aumentando a concentração de histamina, deslocando a curva para direita (com receptores de reserva disponíveis). 
Se forem colocados agonistas parciais e plenos, o primeiro ainda evoca 100%, mas o pleno desloca a curva para a esquerda, aumentando a potência já que Ec50 diminuiu. 
Eficácia Intrínseca/farmacológica: capacidade da droga, uma vez ligada a um receptor, dar início a alterações que provocam efeitos, capacidade de produzir estímulos (nível de ativação)	
· Estímulo: formação do estado ativado do receptor
· Resposta biológica: etapa final dos eventos desencadeados pelo estímulo
É qualquer valor maior ou igual a 0:
· e > 0: agonistas parciais e plenos 
· e = 0: antagonistas (não ativa receptores, só tem afinidade)
CADERNO 5
Interação Droga-Receptor
A ligação de um fármaco ao seu receptor pode ser representada pela equação: D + R ↔ DR → efeito
A ocupação de um receptor pelo fármaco é controlada pela afinidade entre eles. A ativação de um receptor por um fármaco é controlada por sua eficácia.
Agonistas Inversos: reduzem a atividade do receptor (e < 0); pode haver uma superexpressão de receptores constitutivamente ativos, podendo haver esses agonistas que levam uma inatividade do receptor. 
· Modelo dos dois estados do receptor (ativado e inativado): explica o efeito de agonistas inversos em sistemas onde há receptores constitutivamente ativos. O agonista parcial e o pleno possuem maior afinidade pelo receptor ativo do que pelo inativo. Porém a afinidade do pleno é maior do que do parcial. O inverso pode até se ligar ao receptor ativo, mas possui maior afinidade pelo inativo, fazendo com que o equilíbrio se desloque para esquerda, aumentando a população de receptores inativos, e o agonista inverso terá ação de diminuir a atividade do receptor e o efeito. O antagonista se liga à ambos os receptores de forma igual, pois não tem preferência por nenhum, assim ele não muda o estado de atividade do receptor.
CADERNO 6
Relação de Dose – Resposta Quantal
Relação entre a dose e a quantidade de indivíduos de uma amostra que respondem a ela. As relações descrevem as concentrações de um fármaco que produzem determinado efeito em uma população. 
Características:
· Resposta do tipo tudo ou nada
· A construção da curva dose – resposta quantal exige a obtenção de dados de muitos indivíduos.
Exemplo: Grupo de 10 animais cada.
· G1: 1mg/Kg – 5%
· G2: 5mg/Kg – 10%
· G3: 8mg/Kg – 15%
· G4: 10mg/Kg – 20%
· G5: 13mg/Kg – 30%
· G6: 15mg/Kg – 20%
No grupo 4 do gráfico de dados acumulados encontra-se o DL50, que seria a dose letal que mata 50% dos indivíduos. Já o DE50 representa a dose eficaz que produz efeito desejado em 50% dos indivíduos, e DT50 representa a dose tóxica, porém não letal (hepatotóxica). 
Para uma concentração de uma droga que produz efeito letal e eficaz, desloca a curva para a direita, já que o efeito letal está em maior concentração. Para uma mesma concentração tem-se efeito letal e desejado. Exemplo: concentração x > 99% dos indivíduos tem efeito letal e 1% tem efeito eficaz.
Índice terapêutico: margem de segurança variável; ou . 
Quanto maior a distância entre a dose letal e eficaz maior o índice terapêutico, sendo maior a segurança. 
Considerações finais
O agonista parcial é um antagonista do agonista pleno, diminui a eficácia do efeito do pleno.
Os Receptores
De acordo com a estrutura molecular e o mecanismo de transdução de sinal desencadeado, podemos distinguir 4 tipos de receptores ou superfamílias:
· R. Ionotrópicos ou Canais Iônicos Operados por Ligantes: nicotínicos
· R. Metabotrópicos ou Acoplados a Proteína G: muscarínicos, Ach
· R. com Atividade Enzimática
· R. Nucleares
1) Receptores iônicos controlados por ligantes	
Nicotínicos
· Tipo muscular: junção neuromuscular esquelética, principalmente pós-sinápticos, resposta excitatória, aumento da permeabilidade à cátions. 
· Tipo ganglionar: gânglios autônomo; medula suprarrenal, principalmente pós-sinápticos, resposta excitatória, aumento da permeabilidade à cátions.
· Tipo do SNC: muitas regiões cerebrais, pré e pós sinápticos, resposta excitatória, aumento da permeabilidade à cátions. 
Exemplos de drogas que atuam em receptores nicotínicos: 
· Bloqueadores da junção neuromuscular: são adjuvantes de anestésicos, causam efeito de relaxamento muscular mediante ação em receptores nicotínicos. 
Outros canais iônicos controlados por ligante:
· Receptor de glutamato: aumento de permeabilidade à cátions.
· Receptor de glicina: aumento da permeabilidade à ânions. 
· Receptor de GABA: aumento da permeabilidade à ânions. 
2) Receptores acoplados à proteína G
Uma única cadeia polipeptídica com 7 alças transmembranicas (α-hélices), um domínio N-terminal extracelular e um domínio C-terminal intracelular. Também podem estar presentes em membranas de organelas. 
· Ligandos: neurotransmissores (Ach, epinefrina/norepinefrina, opióides, hormônios peptídicos e outros).
· Primeiro receptor totalmente caracterizado: β-adrenérgicos, acoplam-se a proteína G.
Proteínas G: ligantes de nucleotídeos de guanina (GDP ou GTP), heterotrimétricas (subunidades α, β e γ). Se ligam nas subunidades α, para se ativar ou inativar:
· α-GDP: proteína G inativa
· α-GTP: proteína G ativa 
As subunidades formam 4 famílias de proteínas. A sinalização mediada pelas subunidades α das 4 famílias está estabelecida: 
· Gs: ativa sempre adenilato ciclase.
· Gi/Go: pode inibir algumas isoformas da adenilato ciclase.
· Gq/G11: ativa todas as isoformas da fosfolipase C-β.
Sistema Efetor: adenilato ciclase
A adenilato ciclase é uma enzima ligada à membrana que catalisa a conversão de ATP em AMPcíclico. É ativada pela subunidade α da proteína Gs e inibida pela subunidade α da proteína Gi.
· Fosfodiesterases (PDE) são enzimas que hidrolisam AMPcíclico, que ativa a proteína quinase PKA dependente de AMPcíclico. A PKA é responsável por fosforilar proteínas-alvo, alterando sua conformação e atividade, deixando-a ativa ou inativa. Esse fosfato colocado na proteína-alvo pode ser retirado por uma fosfatase. 
· Proteína quinase: transfere o fosfato terminal do ATP para a proteína.
· Proteína fosfatase: catalisa a remoção do fosfato da proteína por meio de uma reação de hidrólise.
Proteínas Gs e modulação de atividade enzimática
· Musculo liso – adrenalina: a ativação da proteína Gs ativa a adenilato ciclase, que catalisa a formação de AMPc e ativa a proteína quinase PKA. Essa tem ação sobre quinase da cadeia leve de miosina, fosforilando e inibindo, proporcionando o relaxamento muscular, já que a QCLM não irá fosforilar a miosina (salbutanol). 
Proteínas Gi e Go e subunidades βγ na modulação de canais iônicos
· Coração (átrios) – acetilcolina: a ativação das proteínas Gi/Go inibe a adenilato ciclase, diminuindo níveis de AMPc, que reduzem a atividade da PKA, resultando na diminuição do influxo de cálcio e sódio. Ao mesmo tempo os canais de potássio estão abertos, liberando potássio intracelular e deixando a célula hiperpolarizada. Com isso, os canais VD se fecham, inclusive os de cálcio, diminuindo o influxo do íon e gerando efeito cronotrópico negativo. Haverá diminuição dos potenciais de ação, diminuindo força de contração e frequência cardíaca - efeitos cronotrópico e ionotrópico negativos.
Inibição da adenilato ciclase: ↓AMPc, ↓PKA, ↓Ca2+, ↓Na+, ↓frequência cardíaca, ↓força de contração.
Corrente Hiperpolarizante: efluxo do potássio, devido a estimulação da βγ sobre os canais, gera essa corrente que contribui para o fechamentodos outros canais. Isso faz com que a célula seja mais dificilmente excitada. A βγ também vai inibir canais de Ca+.
Sistema efetor: fosfolipase C-β
É ativado quando há ativação de receptores metabotrópicos acoplados a proteína G, Gq ou G11. O receptor é ativado, ativando também a proteína G. Subunidade α ativa complexo enzimático fosfolipase C-β, que hidrolisa fosfolipídios membranosos. Essa fosfolipase C-β possui como substrato o fosfolipídio fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), que, quando o quebra, degrada em inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que se solta da membrana e se solubiliza no citoplasma, e diacilglicerol (DAG), hidrofóbico portanto permanece na membrana.
O inositol que foi para o citoplasma será reconhecido por receptores no retículo endoplasmático liso. Forma-se um canal iônico, já que o receptor é ionotrópico, fazendo com que saia cálcio do retículo e vá para o citoplasma, aumentando o nível de cálcio intracelular. 
O diacilglicerol estará na membrana e uma quinase, PKC, se liga a ele. O cálcio que foi para o citoplasma anteriormente se liga à PKC e a ativa, que irá ativar proteínas-alvo. O cálcio que sai para o citoplasma se liga à calmodulina, formando o complexo cálcio-calmodulina, que ativa a quinase da cadeia leve de miosina e essa fosforila miosina, gerando contração muscular (metacolina). 
Proteínas Gq/G11 e modulação de atividades enzimáticas
· Músculo liso vascular: receptores α1 metabotrópicos são associados à proteína G, e sofrem interação com agonista, adrenalina ou noradrenalina. O receptor é ativado e ativa a proteína, que desprende as subunidades α da βγ. A primeira ativa fosfolipase C-β, que hidrolisa fosfatidil 4,5 bifosfato e gera os dois produtos. O diacilglicerol, um dos produtos, e o cálcio se ligam à PKC, que, quando ativada, ativa proteínas-alvo. 
O cálcio se liga à calmodulina (complexo cálcio-calmodulina), que ativa a quinase de cadeia leve de miosina. Essa fosforila a miosina e causa contração muscular. A PKC também fosforila um inibidor (CPI-17) que inibe a miosina fosfatase, e não deixa o musculo relaxar, favorecendo a contração. 
3) Receptores com atividade enzimática
Receptores ligados à quinases e receptores correlatos: quando ativados terão atividade enzimática de quinase (fosforilação), podendo até fosforilar porções do próprio receptor (auto fosforilação). 
· Receptores associados à guanilil ciclase: porção intracelular enzimática – guanilil ciclase. Estimulam a formação de GMPc. Possuem atividade enzimática, mas não de quinase.
Sistema efetor: guanilato-ciclase
Atua sobre nucleotídeos de guanosina, sendo que a base nitrogenada é guanina. A guanilato ciclase é a enzima que catalisa a conversão de GTP em GMPc. Esse ativa a PKG, que fosforila proteínas-alvo. Alguns receptores de membrana apresentam atividade da guanilato ciclase, que constitui a porção intracelular do receptor. Essa guanilato-ciclase do receptor possui como agonista o ANP, e a guanilato-ciclase solúvel no citoplasma faz o mesmo processo, porem seu agonista é o óxido nítrico (NO), sintetizado no endotélio.
PKG:
· Ativa bomba NaK da membrana do reticulo endoplasmático liso, armazenando cálcio. Esse também é mandado para fora da célula, diminuindo a concentração intracelular de cálcio.
· Fosforila e ativa os canais de potássio, que se abrem e liberam o íon para fora da célula, deixando-a hiperpolarizada. Os canais de cálcio voltagem dependentes se fecham, o musculo relaxa.
· Fosforila e ativa a miosina fosfatase, que retira o fosfato da cadeia leve de miosina.
· Fosforila e inativa a quinase da cadeia leve de miosina, relaxamento muscular.
Com todos esse eventos, a guanilato ciclase causa vasodilatação. 
Acumulando dados 
% de animais mortos	1	2	3	4	5	6	5	15	30	50	80	100	
Hipérbole
% de animais mortos	1	2	3	4	5	6	5	10	15	20	30	20