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O sistema urinário remove da corrente sanguínea os produtos tóxicos do metabolismo e elimina a urina do corpo. Estas ações são realizadas por dois rins, que não apenas removem as toxinas da corrente sanguínea, mas conservam também sais, glicose, proteínas e água. A urina é liberada dos rins para o interior de dois ureteres, daí passando para um órgão de armazenamento, a bexiga urinária. FUNÇÕES ✓ Manutenção da Homeostasia, ✓ Excreta os produtos tóxicos do metabolismo: ureia, álcool, etc. ✓ Regula precisamente as concentrações corpóreas de água e sal. ✓ Mantém o volume, equilíbrio acidobásico e a composição eletrolítica dos líquidos corporais, ✓ Secretam hormônios: eritropoietina, renina e prostaglandinas, ✓ Ativação da vitamina D3. VOLUMES ✓ 2000 l de sangue por dia passa pelos os rins. ✓ 160 l de filtrados são formados por dia. ✓ 1.500 ml urina/24h (reabsorção de 98% água). ✓ 125 ml filtrado/min. RINS Os rins são órgãos grandes, avermelhados, em forma de feijão, situados retroperitonealmente na parede abdominal posterior. Por causa do posicionamento do fígado, o rim direito é, aproximadamente, 1 a 2 cm mais baixo que o esquerdo. O rim, envolto em gordura perirrenal, posiciona sua borda convexa lateralmente e seu hilo côncavo está colocado medialmente. O hilo renal é o local onde ramos da veia e artéria renal, vasos linfáticos e ureter penetram no órgão. Nesta região, o ureter é dilatado, formando a pelve renal. O seio renal representa uma extensão do hilo renal preenchida de gordura (tecido adiposo), situada dentro do rim. O rim é revestido por uma fina cápsula, frouxamente aderida, constituída principalmente de tecido conjuntivo colagenoso, denso e irregular, com fibras elásticas. A pelve renal, ao adentrar no seio renal, divide-se em cerca de três a quatro cálices maiores, que por sua vez, divide- se em cerca de três a quatro cálices menores. A observação de um rim cortado coronalmente mostra que ele está separado em córtex e medula. A zona cortical (altamente vascularizada para realização da filtração glomerular) apresenta-se marrom-escura e granular, enquanto a zona medular (relacionada diretamente com a excreção da urina) contém discretas regiões estriadas, pálidas e em forma de pirâmide, as pirâmides renais, cujo ápice (papila renal), orientado em direção ao hilo renal, está voltado justamente para os cálices menores. Logo, as pirâmides medulares (ou de Malpighi, cerca de 10 a 18), que são marcadas pelos raios medulares (estriações que determinam a localização de capilares renais e ductos coletores de urina), têm seu ápice representado pelas papilas (10 a 25 orifícios área crivosa). O ápice é perfurado por 20 ou mais aberturas dos ductos de Bellini, continuação dos ductos coletores que atravessam ao longo dos raios medulares nas pirâmides renais. A região medular é considerada até o limite das bases dessas pirâmides. A região cortical é extremamente vascularizada devido ao fato de a filtração glomerular ocorrer nessa zona Elucidar as estruturas que compõem o sistema urinário A unidade morfofuncional dos rins é denominada de néfron, sendo eles os responsáveis pela filtração do sangue e elaboração da urina. Os componentes do néfron são: Glomérulo, Túbulo contorcido proximal, Alça Renal (de Henle), Túbulo contorcido distal, Túbulo coletor. NÉFRON Na realidade, a unidade funcional do rim é o túbulo urinífero, estrutura contorcida que modifica o fluido que passa através dele para formar urina como produto final. Este túbulo é constituído por duas partes: o néfron e o túbulo coletor. O néfron, portanto, é uma estrutura microscópica capaz de eliminar resíduos do metabolismo do sangue, manter o equilíbrio hidroelectrolítico e ácido-básico do corpo humano, controlar a quantidade de líquidos no organismo, regular a pressão arterial e secretar hormônios, além de produzir a urina. Por esse motivo dizemos que o nefron é a unidade funcional do rim, pois apenas um nefrónio é capaz de realizar todas as funções renais. Existe cerca de 1 a 4 milhões de néfrons por rim. O néfron é formado pelo corpúsculo renal (ou corpúsculo de Malpighi = glomérulo + cápsula de Bowman), túbulo contorcido proximal, alça de Henle (parte delgada e espessa), túbulo contorcido distal e túbulo colector. OBS4: A parede das artéríolas é formada por T.E.R. Simples Pavimentoso com células musculares ocasionais. Porém, ao adentrar no corpúsculo, as arteríolas são desprovidas de células musculares para facilitar a filtração do sangue. TIPOS DE NÉFRON Existem dois tipos de néfrons que podemos destacar: os néfrons corticais (85%), cujas alças de Henle não alcançam nada mais que o limite externo da medula renal, sendo eles os maiores responsáveis pela função regulatória e excretora; e os néfrons justaglomerulares (15%), cujas alças delgadas alcançam áreas mais internas da medula renal, sendo eles mais associados com a manutenção da concentração e da diluição da urina. CÁPSULA DE BOWMAN A cápsula de Bowman é dotada de dois polos (poros) distintos: o polo vascular (orifício que dá acesso às artériolas aferentes e eferentes) e o polo urinário (orifício que dá início efetivo aos túbulos contorcidos). O glomérulo é suprido pela curta e retilínea arteríola glomerular aferente e drenado pela arteríola glomerular eferente. A cápsula de Bowman é constituida de dois folhetos de T.E.R. Simples Pavimentoso: o folheto visceral e o folheto parietal, e entre eles, o espaço glomerular. O glomérulo está em íntimo contato com a camada visceral da cápsula de Bowman, a qual apresentanta também células epiteliais modificadas denominadas podócitos que interferem na filtração glomerular. A parede externa que circunda o espaço do Bowman (glomerular), compostas por células epiteliais pavimentosas (que repousam numa fina lâmina basal), constitui-se na camada parietal. Os podócitos apresentam dois tipos de ramificações: as primárias (maiores, que são formadas primeiramente) e as secundárias, continuação das primárias, que abraçam todo o capilar. Isso é importante para o processo de filtração glomerular pois o espaço entre essas ramificações secundárias, denominadas fendas de filtração renal, interferem diretamente no extravasamento do ultrafiltrado glomerular. OBS5: Com isso, o filtrado (fluxo sanguíneo: 1L sangue/min) que sai do glomerulo entra no espaço de Bowman através de uma complexa barreira de filtração, na seguinte ordem: [ARTERÍOLA] → Membrana Endotelial → Diafragma capilar → Memb. Basal (lâmina rara interna + lâmina densa + lâmina rara externa) → Fenda Renal (Espaço entre os prolongamentos dos podócitos) → Camada Visceral → [ESPAÇO] CÉLULAS MESANGIAIS O componente conjuntivo da arteríola aferente não penetra na cápsula de Bowman e as células normais do tecido conjuntivo são substituídas por um tipo celular especializado conhecido como células mesangiais. Existem dois grupos de células mesangiais: as células mesangiais extraglomerulares (localizadas no polo vascular e que lembram os pericitos) e as células mesangiais intraglomerulares (situadas dentro do corpúsculo renal). Ambos os tipos dão suporte estrutural ao glomérulo. As células mesangiais intraglomerulares são provavelmente fagocíticas e atuam na reabsorção da lâmina basal. Células mesangiais podem ser também contráteis porque possuem receptores para vasoconstrictores, como a angiotensina II, reduzindo o fluxo sanguíneo através do glomérulo. Podemos destacar outras funções, tais como: ✓ Sintetizam a matriz extracelular ✓ Fagocitam e digerem substâncias normais e patológicas retidas pela barreira de filtração ✓ Produzem moléculas biologicamente ativas, como prostaglandinas e endotelinas, substâncias vasodilatadoras que atuam no processo de inflamação. TÚBULO CONTORCIDO PROXIMAL → (T.E.R. Simples Cúbico com microvilosidades) O maior processo de filtração acontece nesse túbulo (tanto de água quanto de eletrólitos). O espaço do Bowman drenapara o interior do túbulo proximal no pólo urinário. Nesta região de junção, algumas vezes chamada de colo do túbulo proximal, o epitélio simples pavimentoso da camada parietal da cápsula de Bowman junta-se com o epitélio cúbico simples do túbulo. O túbulo consiste em um uma região altamente tortuosa, a parte convoluta (pars convoluta), localizada perto dos corpúsculos renais e uma porção mais retilínea, a parte reta (pars recta), que desce nos raios medulares dentro do córtex e, na medula, torna-se contínua com a alça de Henle. Seu epitélio cúbico apresenta microvilos que aumentam a sua área de absorção, garantindo uma eficaz reabsorção de metabólitos. Apresentam grande quantidade de mitocôndrias para atender a demandas energéticas e são circundados por muitos capilares sanguíneos. Absorve a totalidade de glicose e dos aminoácidos, 85% da água e do cloreto de sódio, os íons cálcio e fosfato. Secreta creatinina e substâncias estranhas ao organismo. ALÇA DE HENLE → (T.E.R. Simples Pavimentoso) A parte reta do túbulo proximal continua como ramo descendente delgado (fino) da alça de Henle. A região que se segue como uma curva fechada é a alça de Henle e a região que conecta a alça de Henle à parte reta do túbulo distal é conhecida como ramo ascendente delgado da alça de Henle. Suas células exibem poucos e curtos microvilos em suas superfícies luminais e poucas mitocôndrias no citoplasma. O ramo descendente delgado é altamente permeável à água e razoavelmente permeável à ureia, sódio, cloreto e outros íons. Sua principal função, portanto, é a retenção de água. TÚBULO CONTORCIDO DISTAL → (T.E.R. Simples Cúbico sem microvilosidades) O túbulo distal está subdividido em parte reta (pars recta), a qual, sendo a continuação do ramo delgado ascendente da alça de Henle (também conhecido como ramo ascendente espesso da alça de Henle) e parte contorcida do túbulo contorcido distal. Não tem borda estriada e possuem menor quantidade de mitocôndrias. Em resposta ao hormônio aldosterona, há uma reabsorção ativa do sódio da luz do túbulo para o interstício renal. Além disso, íons potássio, hidrogênio e amônia são ativamente secretados para dentro da luz, controlando assim, o nível de sódio do fluido corporal extracelular e a acidez da urina, respectivamente. Normalmente, não há reabsorção de água. Porém, quando sofre ação do hormônio antidiurético (ADH), reabsorve água. Com a porção ascendente espessa da alça de Henle passa perto do seu próprio corpúsculo renal, ela situa-se entre as arteríolas glomerulares aferente e eferente. Esta região do túbulo distal é chamada de mácula densa (caracterizada pela mudança específica do epitélio cuboide do cubo para cilíndrico). Essa região além de ser sensível ao conteúdo iônico e ao volume de água no fluido tubular, produz moléculas sinalizadoras para liberação de renina (produzida pelas células justaglomerulares). TÚBULOS COLETORES → (Início: T.E.R. Simples Cúbico; Fim: Simples Colunar) Os túbulos coletores não fazem parte do néfron. Eles possuem origens embriológicas diferentes e somente mais tarde, no desenvolvimento, encontram o néfron e juntam-se a ele para formar uma estrutura contínua. O ultrafiltrado glomerular que entra no túbulo coletor deverá ser modificado e transportado para as papilares medulares (no ápice das pirâmides renais). Os túbulos coletores corticais estão localizados nos raios medulares e são compostos por dois tipos de células cúbicas (células principais e células intercaladas). As células principais, que possuem membranas basais com numerosas invaginações, são células epiteliais especiais com receptores para o ADH. Enquanto as células intercaladas exibem numerosas vesículas apicais, com membranas celulares apicais e uma abundância de mitocôndrias, e são responsáveis por transportar ativamente e secretar íons hidrogênio contra altos gradientes de concentração, modulando, assim, o balanço ácido-base do corpo. Os túbulos coletores medulares têm calibre maior por serem formados pela união de vários túbulos coletores corticais. Aqueles localizados na região externa da medula exibem ambas as células principais e intercaladas, enquanto os túbulos da região interna da medula possuem apenas células principais. Os túbulos coletores papilares (ductos de Bellini) são formados cada um pela confluência de vários túbulos coletores medulares. Eles abrem-se na área crivosa do cálice menor do rim. Esses ductos são revestidos apenas por células principais colunares altas. OBS6: Os túbulos coletores são impermeáveis a água. Entretanto, na presença do ADH, tornam-se permeáveis à água (e ate certo ponto, ureia). Assim, na ausência do ADH, a urina é copiosa e hipotônica e na presença do ADH o volume da urina é baixo e concentrado. CÉLULAS JUSTAGLOMERULARES As células justaglomerulares (células JG) são células musculares lisas modificadas localizadas na túnica média das arteríolas glomerulares aferentes, próximas ao corpúsculo de Malpighi e a mácula. Células JG contem grânulos específicos que contém a enzima proteolítica renina (secretado a partir de sinalizações enviadas pelas células da mácula densa). Além disso, enzima de conversão, angiotensina I e angiotensina II têm sido observadas nestas células. APARELHO JUSTAGLOMERULAR O aparelho JG é constituído pela mácula densa (sinaliza a secreção de renina) do túbulo distal, as células JG (secretam renina e exercem contração) da arteríola glomerular aferente adjacente (e, ocasionalmente, eferente) e as células mesangiais extraglomerulares (exercem contração). É um aparelho relacionado diretamente com o controle de pressão arterial e filtração renal. As células da mácula densa provavelmente monitoram o volume do filtrado e a concentração de sódio (Na+). Se esses níveis excederem um limiar específico, as células da macula densa instruem as células JG a liberarem a enzima renina na circulação. A renina converte o angiotensinogênio, normalmente presente na corrente sanguínea, no decapeptídeo angiotensina I um vasoconstritor moderado. Nos capilares dos pulmões, mas também em menor extensão nos do rim e outros órgãos do corpo, uma enzima de conversão (enzima conversora de angiotensina – ACE) converte a angiotensina I em angiotensina II, um hormônio octapeptídeo com numerosos efeitos biológicos: ✓ Vasoconstrição potente: aumento da pressão arterial ✓ Facilita a síntese e a liberação da aldosterona: reabsorção de sódio e cloreto da luz do túbulo contorcido distal (em troca de potássio) ✓ Facilita a liberação do ADH: reabsorção de água da luz do túbulo coletor ✓ Aumento da sede: aumento do volume tissular ✓ Inibe a liberação da renina: inibição por feedback Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II reduz o diâmetro luminal dos vasos sanguíneos, aumentando, assim, a pressão sanguínea sistêmica. A angiotensina II também influencia o córtex da adrenal a liberar aldosterona, um hormônio que age principalmente nas células do túbulo contorcido distal, aumentando a reabsorção de sódio e íons cloreto. HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) O principal agente regulador do equilíbrio hídrico no corpo humano é o hormônio ADH (antidiurético), produzido no hipotálamo e armazenado na hipófise. A concentração do plasma sanguíneo é detectada por receptores osmóticos localizados no hipotálamo. Havendo aumento na concentração do plasma (pouca água), esses osmorreguladores estimulam a produção de ADH. Esse hormônio passa para o sangue, indo atuar sobre os túbulos distais e sobre os túbulos coletores do néfron, tornando as células desses tubos mais permeáveis à água. Dessa forma, ocorre maior reabsorção de água para o plasma e a urina fica mais concentrada. Quando a concentração do plasma é baixa (muita água), há inibição da produção do ADH e, consequentemente, menor absorção de água nos túbulos distais e coletores, possibilitando a excreção do excesso de água, o que torna a urina mais diluída. ✓ Ingestão pouca água = ADH → reabsorção H2O dos túbulos p/ sangue → volume da urina → urina concentrada ✓ Ingestão muita água = ADH → reabsorção H2O dos túbulos p/ sangue → volume da urina → urina diluída OBS7: O álcool inibe secreção de ADH, aumentado, assim a diurese. INTERSTÍCIO RENAL O rim é revestido por cápsula de tecido conjuntivo colágeno, denso e irregular, com algumas fibras elásticas interpostas entre os feixes de colágeno. Essa cápsula não é aderida firmemente ao córtex subjacente. Os dois componentes celulares do tecido conjuntivo cortical são fibroblastos (produtoras de fibras colágenas) e células que são provavelmente macrófagos. O componente conjuntivo intersticial medular é mais extenso que o encontrado no córtex. A população celular desse tecido conjuntivo consiste em três tipos celulares: fibroblastos, macrófagos e células intersticiais. Estas parecem estar situadas como degraus de uma escada, uma acima da outra, e são numerosas entre os ductos coletores estreitos e entre os ductos de Bellini. As células intersticiais possuem núcleos alongados e numerosas gotículas de lipídios. Acredita-se que essas células sintetizem a medulipina I, uma substancia que é convertida no fígado a medulipina II, um potente vasodilatador que diminui a pressão sanguínea. Revisando os principais componentes das regiões renais, temos: • Córtex Renal: Corpúsculos Renais, Túbulos Contorcidos Proximais, Túbulos Contorcidos Distais e Mácula Densa. • Medula: Ramo descendente da alça de Henle, Ramo ascendente da alça de Henle, Túbulos Coletores e Papila renal com a área crivosa (local por onde passam os ductos coletores ou de Bellini). PELVE RENAL (CÁLICES MENORES E CÁLICES MAIORES) Porção final em que se originam os cálices, onde o tecido dos túbulos começa a mudar: deixam de ser simples colunares passando a ser tecido epitelial de revestimento urinário – tecido epitelial de revestimento de transição na camada mucosa. Tem-se também tecido conjuntivo frouxo na submucosa; Camada Muscular (Longitudinal interna e Circular externa) e uma Camada Adventícia. OBS8: A pelve renal realiza também operações de resgate. Quando o sangue chega nos néfrons, parte é filtrada nos túbulos, nessa hora entra em ação o serviço de resgate para recuperar substâncias que ainda podem ser aproveitadas pelo organismo. A papila renal de cada pirâmide encaixa-se dentro do cálice menor, uma câmara em forma de funil que recolhe a urina que deixa os ductos de Belline na área crivosa. A porção do ápice da pirâmide que se projeta para dentro do cálice menor é revestida por epitélio de transição, que atua como barreira, separando a urina da lâmina própria de tecido conjuntivo subjacente. Existe uma camada muscular abaixo da lâmina própria que propele a urina para dentro do cálice maior, uma das três maiores câmaras em forma de funil, cada uma das quais coletando a urina de dois a quatro cálices menores. Os cálices maiores são similares em estrutura aos cálices menores assim como na região proximal dilatada dos ureteres, a pélvis renal. URETER Cada ureter possui em torno de 3 a 4 mm de diâmetro (de luz estrelada) e tem, aproximadamente, 25 a 30 cm de comprimento e penetra na base da bexiga urinária, exercendo assim a sua principal função: transportar continuamente urina dos rins até a bexiga. Os ureteres são tubos ocos, cilíndricos, constituídos por uma mucosa, que reveste o lúmen, uma camada muscular e uma adventícia de tecido conjuntivo fibroso. A mucosa do ureter apresenta várias pregas que desaparecem quando está distendido. O revestimento epitelial estratificado transicional, com espessura de três a cinco camadas celulares, se sobrepõe e uma camada de tecido conjuntivo denso irregular e fibroelastico, que constitui a lâmina própria. A camada muscular do ureter é formada inicialmente por duas camadas inseparáveis de células musculares lisas, dispostas de modo oposto ao encontrado no trato digestivo, pois a camada externa é arranjada circularmente e a camada interna é longitudinal. No terço inferior do ureter, incluindo sua porção que adentra na bexiga, tem-se três camadas musculares: uma longitudinal externa, circular média e longitudinal inter BEXIGA A bexiga urinária é essencialmente um órgão de armazenamento de urina até que a pressão se torne suficientemente grande para induzir a urgência da micção ou esvaziamento. Sua mucosa também atua como barreia osmótica entre a urina e a lâmina própria. Assim como os ureteres, a mucosa da bexiga é composta por epitélio de transição, cuja lâmina própria apresenta glândulas mucosas e pode ser dividida em duas camadas: uma mais superficial, de TC colagenoso, denso e irregular, e uma camada mais profunda de TC frouxo composto por uma mistura de fibras colágenas e elásticas. A camada muscular da bexiga urinária é composta por três camadas intercaladas de músculo liso: longitudinal interna; circular média (forma o esfíncter muscular interno em volta do orifício interno da uretra) e longitudinal externa. OBS9: O trígono da bexiga (região triangular da bexiga cujos ápices são os orifícios dos dois ureteres e da uretra) possui uma mucosa sempre lisa e nunca é projetada em pregas. A origem embrionária do trígono difere do restante da bexiga. URETRA FEMININA A uretra feminina tem em torno de 4 a 5 cm de comprimento e 5 a 6 mm de diâmetro. Ela se estende da bexiga urinária ao orifício externo imediatamente acima e anterior a abertura da vagina. Apresenta epitélio de transição na sua porção próxima à bexiga e por um epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado. A mucosa é arranjada em pregas alongadas por causa da organização da lâmina própria fibroelástica. Ao longo do comprimento total da uretra existem numerosas e claras glândulas secretoras de muco que hidratam o epitélio da uretra, as glândulas de Littre. A camada muscular volta a ser apenas composta por duas porções: longitudinal interna e circular externa. URETRA MASCULINA A uretra masculina possui 15 a 20 cm de comprimento e suas três regiões são denominadas de acordo com as estruturas através das quais ela passa: • Uretra prostática: com 3 a 4 cm de comprimento, é revestida por epitélio de transição e recebe as aberturas de numerosos ductos diminutos da próstata, o utrículo prostático (homólogo rudimentar do útero) e um par de ductos ejaculatórios. • Uretra membranosa: correndo ao longo da membrana perineal (diafragma urogenital), é revestida por epitélio colunar estratificado, intercalado com trechos de epitélio colunar pseudo-estratificado. • Uretra esponjosa (uretra peniana): atravessa ao longo do pênis, terminando na ponta da glande no orifício uretral externo. É revestida por epitélio colunar pseudo-estratificado e epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado. A porção terminal dilatada da uretra na glande peniana é conhecida como fossa navicular (epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado). A lâmina própria das três regiões é composta por tecido conjuntivo frouxo fibroelastico com um rico suprimento vascular. Ela contém numerosas glândulas de Littre, cuja secreção mucosa lubrifica o revestimento epitelial da uretra. OBS: Os processos renais básicos são os seguintes: filtração glomerular; reabsorção tubular; e secreção tubular. Ao produto remanescente de todo este processo, dar-se o nome de urina. FILTRAÇÃO GLOMERULAR (GFR) A GFR é controlada basicamente pelo diâmetro das arteríolas. O SN simpático exerce influência direta por vasoconstrição, ao passo em que o sistema renina- angiotensia-aldosterona (RAAS) e hormônio antidiurético (ADH) desempenham papel direto no controle da GFR. A filtração glomerular se dá por meio das fenestrações e os prolongamentos dos podócitos. Mas o que faz com que ocorra efetivamente a filtração é a diferença existente entre a pressão hidrostáticae a pressão oncótica: a pressão hidrostática exercida pelos capilares do glomérulo faz com que o líquido e pequenos metabólitos tendam a passar pelas fenestrações ao passo em que as proteínas são mantidas nos vasos pela pressão oncótica de sentido contrário às fenestrações, mantendo o máximo possível de proteínas na luz dos vasos. A autorregulação mantém o suprimento sanguíneo e a GFR, o que previne de um aumento da pressão renal. A alta pressão hidrostática nos capilares glomerulares é devido às arteríolas aferentes serem largas e curtas e as arteríolas eferentes serem estreitas e longas. Formado então o filtrado, devido à dificuldade imposta pela pressão oncótica, muitos metabólitos não conseguem retornar ao vaso sanguíneo. Daí a importância da reabsorção tubular, que faz com que, em nível dos túbulos renais, alguns metabólitos e uma parte da água sejam ativamente “trazidos de volta” para o sangue. Caso esta reabsorção tubular não aconteça, o paciente vai a óbito facilmente. A taxa de filtração glomerular (TFG) representa exatamente a função do néfron, que corresponde ao ato de deixar passar de maneira seletiva metabólitos para a excreção. Isso remete ao fato em que se podem ter pacientes com um débito urinário muito alto, mas com uma taxa de filtração relativamente normal ou pequena (como o que ocorre no diabetes insipidus). A GFR depende do diâmetro das arteríolas aferentes e eferentes: ✓ A dilatação da arteríola aferente (promovida por prostaglandinas) e a constrição da arteríola eferente (promovida por angiotensina II em baixas doses) fazem com que o fluxo sanguíneo no glomérulo renal seja intensificado. Isso faz com que haja um aumento na taxa de filtração glomerular. Este fato mostra o porquê que os inibidores de COX, como os AINEs, podem causar insuficiência renal ao diminuírem a produção de prostaglandinas e a TFG. ✓ A constrição da arteríola aferente (promovida por angiotensina II em altas doses e noradrenalina) e Caracterizar o mecanismo de composição, formação e influência da urina a dilatação da arteríola eferente (promovida por inibidor de ECA e da angiotensina II) fazem com que o fluxo no glomérulo seja diminuído, diminuindo, ao mesmo tempo, a taxa de filtração. OBS3: Anti-hipertensivos com terminação pril (como o Captopril e Enalapril), no geral, são inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), e fazem, portanto, vasodilatação eferente. Anti-hipertensivos com terminação tan (como o Losartan, Carsatan), no geral, são antagonistas de receptores da angiotensina II, agindo também como um vasodilatador periférico. OBS4: Composição do plasma, filtrado glomerular e urina: OBS5: A osmolaridade plasmática é algo em torno de 295 mOsm/L. Já a osmolaridade urinária varia entre 30 (hipo- osmolar) e 1200 mOsm/L (hiperosmolar). OBS6: A substância que realmente fornece concentração à urina é a ureia. Já a substancia que fornece uma avaliação da função de filtração glomerular renal é a creatinina (como veremos logo adiante). Portanto, para se avaliar a função renal de um paciente, pede- se exame de ureia e creatinina. FLUXO PLASMÁTICO RENAL EFETIVO O fluxo plasmático renal é igual à quantidade de uma substância excretada por unidade de tempo, dividida pela diferença arteriovenosa renal. Ou seja, a diferença entre a quantidade de uma determinada substancia no plasma arterial e a quantidade desta mesma substancia no plasma venoso, sendo essas quantidades medidas em função de uma unidade de tempo, tem-se o valor do fluxo sanguíneo renal (FSR). O fluxo plasmático renal pode ser medido pela infusão do ácido p-amino-hipúrico e sua determinação na urina e no plasma. Uma vez calculado que o fluxo plasmático renal é de 700 ml/min, pode-se calcular o fluxo sanguíneo renal: ✓ FSR = 700 x 1/1 - Hematócrito ✓ Hct 45%; FSR = 700 x 1/0,55; FSR = 1273 ml/min x 1440 min = 1833120 ml/dia. Em condições normais, aproximadamente 80% do FSR se distribuem pelo córtex renal externo, 10% pelo córtex interno e 10% pela medula (o fato de apenas 10% do fluxo sanguíneo está mais próximo da região da pelve renal, serve como uma barreira contra septicemias que viriam a ser desencadeadas em casos de infecções urinárias ascendentes). O baixo fluxo sanguíneo medular é devido em parte à resistência relativamente elevada dos vasos retos, que tem um papel importante nos mecanismos de contracorrente e concentração da urina. • TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR (TFG) A taxa de filtração glomerular é o volume de plasma que fica livre de uma determinada substância por minuto, ou seja, em outras palavras, a TFG indica o quanto e quão eficiente o rim está filtrando. TFG costuma ser expresso para a superfície corpórea padrão de 1,73m2. Os valores normais são em média de 109 – 124 ml/min/1,73m2 (ou 80 – 125, como relatam alguns autores). A substância ideal deve apresentar as seguintes características: ✓ Ser fisiologicamente inerte; ✓ Não ligar a proteínas plasmáticas; ✓ Deve ser 100% filtrada; não ser reabsorvida, nem secretada pelos túbulos; ✓ Não ser metabolizada ou armazenada pelos rins; ✓ Ser facilmente determinada no plasma e urina. No nosso organismo, a única substancia que atende de maneira ideal todas essas características é, de fato, a creatinina. A depuração de creatinina (ou clearance de creatinina) é a remoção da creatinina do corpo. Na fisiologia renal, a depuração de creatinina (CCr) é o volume de plasma sanguíneo que é depurado de creatinina por unidade de tempo. Clinicamente, a depuração de creatinina é uma medida útil para estimar a taxa de filtração glomerular dos rins. O músculo estoca a creatinafosfato para realização da contração. Esta sofre uma desidratação espontânea e forma a creatinina, para exercer uma função fundamental na avaliação de pacientes renais. A depuração (clearence ou CCr) da creatinina é dada a partir da divisão da dosagem da creatinina da urina (Cu, de 24h) pela dosagem da creatinina no sangue. Do resultado, multiplica-se pela divisão do volume urinário (de 24 horas) por 1440 (que é o número de minutos de um dia). Deste resultado, divide pela superfície corporal padrão. O valor normal do clearence de creatinina é igual ao valor normal da taxa de filtração (uma vez que a creatinina é a substancia padrão para se avaliar esta taxa): 80 – 125 ml/min/1,73m2. CCr = Cu/Cs x Vu/1440 x 1,73 de superfície corporal Estabeleceu-se o padrão que clearence de creatinina abaixo de 70 ou 50 ml/min/1,73m2 já é considerado compatível para diálise, representando que o paciente já não filtra mais nada. Por este motivo, utilizar creatinina como anabolizante pode levar a uma insuficiência renal, uma vez que, ao elevar as quantidades de creatinina no sangue, mas a função renal é forçada. OBS7: Função renal no recém-nascido (RN). Com relação à imaturidade orgânica do RN, se faz importante comentar sobre a função renal do RN, que apresenta taxa de filtração glomerular mais baixa, quando em comparação a crianças maiores ou adultos. Em números, a taxa de filtração glomerular em adultos, medida pelo clearance de creatinina, é de, aproximadamente, 80 a 125 ml/min/1,73m2 de superfície corporal. No RN, esta taxa de filtração glomerular é de cerca de 25% apenas (alguns autores afirmam que no prematuro, a taxa de filtração glomerular é de, em média, 34 ml/min). Tais números demonstram que é necessário ter uma certa cautela no momento da infusão de líquidos ou na administração de fármacos no RN. Além disso, limiar de reabsorção tubular também é muito baixo. Sabe-se que, no adulto, quando os níveis de glicose ultrapassam o limiar de 180 mg/ml, ele começa a apresentar glicosúria. Já o RN apresentar glicosúria com índices bem mais baixos. Partindo deste pressuposto, é necessário cautela diante caso haja indicações de administrar glicose hipertônica em RN, sendo necessário avaliar, constantemente, a eventual presença de glicosúria. REABSORÇÃO PERITUBULAR A reabsorção peritubular é de fundamental importância para a nossa sobrevivência. É mais relevante ainda quando observamos que a quantidade de líquido filtrada pelos rins é de cerca de 180L/dia, mas só excretamos cerca de 2 http://pt.wikipedia.org/wiki/Creatinina http://pt.wikipedia.org/wiki/Fisiologia_renal http://pt.wikipedia.org/wiki/Fisiologia_renal http://pt.wikipedia.org/wiki/Taxa_de_filtra%C3%A7%C3%A3o_glomerular http://pt.wikipedia.org/wiki/Rins L/dia, o que significa que, cerca de 178 L são reabsorvidos por dia pelos túbulos renais. Reabsorvemos 99% de água filtrada, 100% de glicose, 50% da ureia e 99,5% do sódio. A maioria deste processo ocorre nos túbulos contorcidos proximais. Os capilares peritubulares fornecem nutrientes para o epitélio tubular e captam os fluídos reabsorvidos por eles. A pressão oncótica é maior do que a pressão hidrostática, portanto ocorre reabsorção e não filtração. SISTEMAS DE TRANSPORTE RENAL Existem várias proteínas de transporte localizadas na membrana luminal e na membrana basolateral para as mais diversas substâncias e íons. Estas proteínas transportadoras apresentam limiar de saturação. Concentração no filtrado acima deste valor, a substância passa a ser encontrada na urina e pode ser sinal de patologia renal ou sistêmica. Os sistemas de transporte de aminoácidos têm alto limiar devido a importância destas biomoléculas ao organismo. ✓ TRANSPORTE DE SÓDIO A reabsorção de sódio é mais intensa no túbulo contorcido proximal (65%), ao passo em que no ducto coletor medular, há uma mínima reabsorção (1%). O “grosso” da reabsorção de sódio ocorre, portanto, na alça de Henle e no túbulo proximal. Veremos agora, com mais detalhes, como ocorre a reabsorção do sódio em nível de cada segmento do néfron, de modo a ressaltar seus principais transportadores. Vale ressaltar que qualquer medicamento que iniba algum dos fatores responsáveis pela reabsorção do sódio, serve como diurético graças ao efeito osmótico que esta droga apresenta na luz do túbulo, aumentando o volume de água a ser excretado. • REABSORÇÃO DE SÓDIO NO TÚBULO PROXIMAL É nessa região que acontece o maior processo de reabsorção do Na+. O processo ocorre de modo quase isotônico. A reabsorção de sódio está associada com a reabsorção de glicose e aminoácidos, e dos íons fosfato e bicarbonato. Na membrana luminal desses túbulos, existem proteínas carreadoras denominadas de transportadores orgânico- sódio, que são proteínas de membrana que fazem o transporte (simporte) de proteínas orgânicas junto ao sódio. Esse transportador pode fazer a reabsorção de glicose ou de aminoácidos que por ventura caíram na luz tubular e ao mesmo tempo, reabsorver sódio. O sódio recém reabsorvido é lançado para a luz do vaso peritubular por meio da bomba sódio-potássio- ATPase, presente na membrana baso-lateral dessas células tubulares. O que acontece é o seguinte: o filtrado, localizado na luz do túbulo renal, apresenta bicarbonato de sódio, glicose e aminoácido. Na membrana luminal das células tubulares, existe um co-transportador de sódio e de substância orgânica (que pode ser glicose ou aminoácidos), que joga uma dessas substâncias orgânicas para o citoplasma celular junto ao Na+. Na membrana baso-lateral desta mesma célula, encontramos a Na+-K+-ATPase, que joga então o Na+ presente no citoplasma para a luz dos vasos sanguíneos. Portanto, os 65% de reabsorção de sódio pelos túbulos proximais depende diretamente do funcionamento da bomba de sódio-potássio (daí a importância de uma boa produção de ATP, assim como a expressão de T3 e T4, necessários para o funcionamento desta proteína). O CO2, produto do metabolismo da célula, reage com uma molécula de água do citoplasma formando, por meio do auxílio da anidrase carbônica, H2CO3 (ácido carbônico). Este se dissocia em bicarbonato e H+. Este, por sua vez, é trocado por mais Na+, sendo este papel desempenhado por uma outra proteína co-transportadora da membrana luminal, aumentando ainda mais a reabsorção de sódio. Desta forma, diz-se que o paciente tem acidose tubular renal quando ele tem dificuldade de secretar íons H+ (não confunda: a acidose é no sangue, e é causada por uma disfunção da secreção de íons H+ pelos túbulos). Vale lembrar ainda que as células tubulares apresentam duas isoenzimas da anidrase carbônica: uma A.C. citosólica e uma A.C. de membrana. Esta converte bicarbonato e H+ presente na luz do tubo renal e os transformam em ácido carbônico, e este, se dissocia em CO2 e H2O. Note ainda que a ação da anidrase carbônica dentro da célula tubular, além do H+ que será trocado por Na+, rendeu um bicarbonato que será lançado na corrente sanguínea e participará na regulação ácido-base (que veremos no próximo capítulo). Existe ainda, alta permeabilidade à água através das camadas tubulares proximais. OBS8: Este mecanismo é tão real que, para cada próton H+ que os túbulos secretam, ele reabsorve um bicarbonato, sendo um fato altamente relevante: quando se quer alcalinizar a urina de um paciente (eficaz quando se quer que o paciente excrete drogas ácidas), administra-se a droga Acetazolamida, fármaco que inibe a anidrase carbônica renal, fazendo com que haja produção de bicarbonato apenas na luz tubular, o que alcaliniza a urina e dificulta a reabsorção de sódio. A acetazolamida tem ainda um papel diurético bastante relevante, uma vez que, ao diminuir a reabsorção de sódio, faz com que este íon se acumule na luz tubular e, osmoticamente, atraia muito mais água para ser excretada. REABSORÇÃO DE SÓDIO NA ALÇA DE HENLE A outra região em que há intensa reabsorção de Na+ nos túbulos renais é no ramo ascendente da alça de Henle. O epitélio desta região é absolutamente impermeável à água. Na membrana luminal do espesso ramo ascendente da alça de Henle, existe um transportador triplo que transporta Na+, K+, 2 Cl-, Mg++ e Ca++. Desta forma, o organismo reabsorve sódio, potássio e cloreto simultaneamente. OBS9: Uma das classes de diuréticos mais utilizados na clínica médica atual é classificada como diuréticos de alça, responsáveis por bloquear este transportador triplo. Dentre eles, temos a furosemida (Lasix®). O uso constante de Lasix® pode gerar, portanto, quadros de hipocalcemia (baixas nas taxas de cálcio), hipocalemia (baixas nas taxas de potássio) e hiponatremia (baixa nas taxas de sódio). Ao bloquear o transportador de sódio e aumentar a concentração deste íon na luz do túbulo, entende-se o papel deste medicamento para aumentar a diurese, uma vez que, como já sabido, o sódio, por ser altamente osmótico, traz a água para dentro da luz do túbulo e, daí, será excretada. Por este motivo, ao fazer uso de Lasix®, o profissional deve associar a administração de cloreto de potássio por via oral, para repor as perdas destes íons. A furosemida é utilizada ainda como anti-hipertensivo devido à excreção do sódio e a forte diurese. É importante saber ainda que a furosemida sofre muito com o efeito de primeira passagem pelo fígado. Esse fato faz com que a administração oral desta droga seja, por muitas vezes, inapropriado. É necessário, então, o uso endovenoso (via pela qual a biodisponibilidade da droga chega próximo de 100%) para que o efeito seja quase que imediato. ✓ PARTE INICIAL DOS TÚBULOS DISTAIS Na membrana luminal desta região, há uma proteína de membrana que bombeia o sódio juntamente com o cloreto para dentro da célula, porém como pouco movimento efetivo do potássio. A permeabilidade á água é muito baixa em todas as condições. Um componente adicional do cálcio filtrado é reabsorvido. OBS10: O transporte de sódio nessa região é inibido pelos Tiazídicos (como a metalazona e a hidroclorotiazida). De fato, todos os tiazídicos inibem a bomba de sódio e cloreto. É, portanto, uma boa droga de escolha uma vez que o paciente não perde grandes quantidades de íons (uma vez que eles sãomais absorvidos em outras regiões), sendo muitas vezes a droga substituta da furosemida. ✓ TÚBULO COLETOR CORTICAL Nos túbulos coletores corticais e nos túbulos coletores mais distais, é observada a ação da aldosterona (hormônio hidrofóbico que aumenta a transcrição da bomba de Na+-K+-ATPase e dos canais de sódio). Neste local, ocorre reabsorção da carga de sódio filtrado, secreção de potássio e secreção de ácido. A permeabilidade da água neste local é estimulada pelo ADH. REABSORÇÃO DA GLICOSE A maior parte da reabsorção da glicose ocorre nos túbulos proximais, dependendo diretamente do gradiente de sódio: na membrana basal, a glicose é transportada de volta para as células juntamente aos íons sódio por um transportador orgânico-sódio. Na membrana basolateral, temos ainda o GLUT Na+ independente. O problema deste transportador é a sua saturação: quando a glicemia está acima de 180mg/ml, ela deixa ser reabsorvida e passa a se apresentar, cada vez mais, na urina. Consequentemente, a glicose passa a se acumular na luz tubular, aumentando a osmolaridade na luz deste túbulo e absorvendo mais água, deixando a urina mais saturada de glicose (glicosúria) e mais volumosa (causando poliúria e polaciúria). É este mecanismo que justifica a necessidade frequente que o paciente diabético tem de urinar. Vale lembrar que, enquanto que no plasma as concentrações de glicose são de, aproximadamente, 100mg/dl, na urina é praticamente zero em condições normais. REABSORÇÃO DE AMINOÁCIDOS A finalidade deste processo é a preservação máxima destes nutrientes essenciais. Para cada classe de aminoácidos, há um tipo de transportador específico. Há doenças caracterizadas por mutações nestes transportadores, fazendo com que o paciente desenvolva quadros de aminoacidúria e, concomitantemente, uma aminoacidopatia. Existem transportadores de aminoácido por simporte bem como transportadores independentes, tanto na membrana luminal como na membrana basolateral. TRANSPORTE DO POTÁSSIO O K+ é o principal cátion intracelular e seu metabolismo é fundamental para a manutenção da vida. A calemia é um dado extremamente relevante para aferir a saúde de um paciente devido às influências que o potássio tem, principalmente sobre todos os tecidos considerados excitáveis. Dentre estes, o principal influenciado pelo K+ é o miocárdio (músculo cardíaco). O controle da calemia é, portanto, fundamental para uma regulação perfeita do ritmo cardíaco. ✓ Valores acima de 5,5 mEq/L → hipercalemia → fibrilação ventricular → morte. ✓ Valores abaixo de 3,0 mEq/L → hipocalemia → arritmia e paralisia → morte. Quando o K+ é jogado na luz do túbulo, necessita ser reabsorvido de modo que a calemia mantenha valores regulares entre 3,0 e 5,5 mEq/L. O K+ é reabsorvido em nível dos túbulos proximais e no ramo espesso ascendente da alça de Henle (onde há o transportador triplo: que reabsorve sódio, potássio e cloreto), e é secretado nos túbulos distais e coletores corticais. O responsável pelo controle da calemia é a aldosterona: o excesso de potássio é excretado pelos túbulos renais por ação da aldosterona, uma vez que ela promove reabsorção do sódio em troca do potássio, de modo que ao longo das regiões mais proximais do néfron, há um processo de reabsorção de K+, ao passo em que na região mais distal do néfron há um processo de excreção controlado por este hormônio. ✓ O K+ é reabsorvido passivamente nos TCP e segue o movimento do Na+ ✓ O K+ é reabsorvido na alça pelo sistema triplo ✓ O K+ é secretado nos TCD (nas regiões mais distais do néfron) pelas células principais sob ação da aldosterona (e o Na+ é reabsorvido). OBS12: Devido a esse fato, qualquer patologia que comprometa a produção e liberação de aldosterona (como nas insuficiências adrenais) ou até mesmo durante o uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA), deve- se ter uma atenção especial sobre a calemia do paciente. OBS13: Fatores luminais e peritubulares que estimulam a secreção do potássio: ✓ Os fatores luminais que estimulam a secreção de potássio são: aumento do fluxo sanguíneo, aumento do sódio, diminuição do cloreto, aumento do bicarbonato e o uso de diuréticos. Os fatores luminais que inibem a secreção de potássio são: aumento do potássio, aumento do cloreto, aumento do cálcio e o uso de espironolactona (que, como vimos, é uma poupadora de potássio). ✓ Os fatores vasculares peritubulares que estimulam a secreção de potássio são: maior ingesta de potássio, aumento de vascular de potássio, aumento do pH, aldosterona e ADH. Os inibidores para a secreção do potássio são a diminuição do pH e a adrenalina. OBS14: A osmolaridade normal sanguínea é em torno de 300 mEq/ml, ao passo em que a natriúria é em torno de 150 mEq/ml. Na prática médica, a concentração de sódio da urina pode ser multiplicada por 2 para obter uma média da osmolaridade. FUNÇÕES ESPECÍFICAS DOS GLOMÉRULOS E DOS TÚBULOS RENAIS Conhecendo até aqui os mecanismos da filtração glomerular e os fundamentos fisiológicos dos sistemas de transporte renais, podemos revisar agora a função específica de cada porção do néfron, o que prova sua importância na presença de distúrbios específicos a cada segmento do mesmo. Como se sabe, o conteúdo filtrado em nível glomerular é pouco seletivo, pois, na formação do ultrafiltrado glomerular, existe uma grande quantidade de nutrientes e eletrólitos que não podem ser perdidos de tal forma na urina. É necessário, pois, que o conteúdo deste ultrafiltrado seja corrigido, devolvendo ao plasma sanguíneo as quantidades ideais dos principais eletrólitos. Perceba que, dos quase 140 litros/dia de filtrado que chegam ao sistema tubular, apenas 1 a 3 litros/dia de urina chegam aos cálices renais – desta forma, quase 99% de todo volume filtrado é reabsorvido pelo sistema tubular. Portanto, o processo de reabsorção tubular nada mais é que o mecanismo por meio do qual os rins “processam” ou “elaboram” a urina, eliminando a quantidade estritamente necessária de água, eletrólitos e demais substâncias, devolvendo ao plasma os fatores necessários para manter o equilíbrio hidroeletrolítico. Além do balanço entre filtração-reabsorção tubular, ainda existe um outro fenômeno que influi na formação da uina: a secreção tubular, de modo que alguns eletrólitos, como o potássio e o hidrogênio (H+), e certas substâncias, como o ácido úrico, passam diretemente dos capilares peritubulares para a luz dos túbulos renais – sem este processo, os rins não conseguiriam depurar tais elementos, o que levaria ao seu desastroso acúmulo no organismo. O sódio consiste no principal eletrólito reabsorvido pelos túbulos renais. A sua reabsorção tubular determina, direta ou indiretamente, a reabsorção da maioria dos outros eletrólitos e substâncias no sistema tubular. Na maioria das vezes, a reabsorção de sódio precisa ser acompanhada pela reabsorção de ânions, de forma a manter o equilíbrio eletroquímico na luz tubular. 3 3 De uma forma mais específica, veremos os fenômenos fisiológicos que ocorrem em cada porção do néfron, deste a formação do ultrafiltrado até a excreção da urina formada: • Corpúsculos de Malpighi e glomérulos renais: neste segmento do néfron, o filtrado glomerular é formado pela ação da alta pressão hidrostática no interior das alças capilares. O filtrado, entretanto, é pouco seletivo, composto por eletrólitos e substâncias essenciais ao equilíbrio hidroeletrolítico que devem retornar ao plasma. • Túbulos contorcidos proximais (TCP): os TCP são encarregados de reabsorver a maior parte do fluido tubular (cerca de 65% ou 2/3 do ultrafiltrado, o que equivale a 90L/dia), juntamente com seus eletrólitos e substâncias de importância fisiológica, tais como Glicose, Aminoácidos, Fosfato e Bicarbonato (HCO -). O sódio também é reabsorvido nesta porção tubular, juntamente com o HCO - (nas porções mais proximais doTCP) e com o Cl- (nas porções mais distais do TCP). A água é reabsorvida por osmose, e segue a reabsorção do sódio. O TCP é responsável também por secretar substâncias como o ácido úrico e a creatinina. Doenças que acometam o TCP podem provocar a perda urinária de várias substâncias e eletrólitos importantes, caracterizando, por exemplo, a síndrome de Fanconi (presença simultânea de glicosúria, aminoacidúria, bicarbonatúria, fosfatúria e uricosúria). • Alça de Henle: esta porção do néfron, que é totamente mergulhada na medula renal, é responsável pela reabsorção de 25% do sódio filtrado, sendo fundamental para o controle da osmolaridade urinária. Na realidade, na alça de Henle (mais especificamente, em sua porção ascendente), ocorre o que chamamos de concentração da medula renal, graças à reabsorção de vários solutos e à impermeabilidade à água deste segmento do néfron. O fato da alça de Henle ser capaz de reabsorver solutos, mas não trazer água ao mesmo tempo, faz com que a medula renal apresente uma osmolaridade elevada (“concentrada”), o que é importante no processo de reabsorção de água em nível dos ductos coletores distais por ação do ADH. Na alça de Henle, age um importante carreador Na+-K+-2Cl-, responsável por reabsorver NaCl em troca de K+. • Túbulo contorcido distal (TCD): neste segmento do néfron, ocorre reabsorção de sódio (Na+) ou de cálcio (Ca2+); entretanto, há uma preferência pela reabsorção de sódio. Tal preferência se torna importante em situações ou doenças que aumentam o aporte de sódio nesta porção do néfron, de modo que o TCD passa a reabsorver apenas o Na+ e negligenciar o Ca2+, o qual permanece na luz do túbulo e na urina, promovendo uma hipercalciúria (aumento do cálcio urinário) e, consequentemente, uma maior predisposição a formação de cálculos renais. Além de realizar estas funções reabsortivas, o TCD é importante também por conter a mácula densa, que forma, junto às células justaglomerulares da arteríola aferente, o aparelho justaglomerular, responsável por secretar Renina em resposta a baixos níveis pressóricos nesta arteríola. • Túbulo coletor: na porção final do néfron, existe o túbulo coletor, que pode ser dividido, didaticamente, em uma porção cortical e outra medular. ✓ Porção cortical do túbulo coletor: nesta região, ocorre a ação do hormônio conhecido como Aldosterona, responsável por reabsorver Na+ de uma forma especial: hora em troca de K+, hora em troca de H+. ✓ Porção medular do túbulo coletor: nesta região, ocorre a ação do hormônio antidiurético (ADH), responsável por abrir “portões” (ou canais) que permitem a livre passagem de água. Entretanto, a reabsorção de água neste segmento dependerá da concentração da medula (que ocorrera previamente, em nível da alça de Henle). Se este processo ocorreu normalmente, por ação do ADH, a água terá livre passagem para ser reabsorvida do túbulo em direção aos vasos, concentrando, desta forma, a urina. MECANISMO DE CONTRACORRENTE NA FORMAÇÃO DA URINA O mecanismo de contracorrente decorre de maneira simples, basta lembrar que o filtrado desce pela alça descendente e sobe pelo ramo ascendente. O efeito de contracorrente é fundamental à vida, sendo este mecanismo responsável por fazer com que a urina seja ora mais diluída, ora mais concentrada, a depender da ingestão hídrica do paciente. Dois fatores determinam a contracorrente: ✓ O ramo descendente é muito mais permeável à água do que a eletrólitos. Isso faz com que haja tendência da reabsorção de água na região proximal dos túbulos. Na região proximal dos túbulos, observa-se a osmolaridade tubular igual a do sangue (cerca de 300 mEq/ml). À medida que a água vai percorrendo a alça, ela vai sendo reabsorvida e, consequentemente, a osmolaridade intratubular vai aumentando (podendo alcançar 1400 mEq/ml). ✓ Já no ramo espesso, acontece o contrário: há uma maior reabsorção de íons do que água. Como nessa região a reabsorção de eletrólitos predomina, esta osmolaridade começa a cair novamente (chegando a valores inferiores ao da osmolaridade do sangue). A concentração da urina depende, portanto, da dieta hídrica e da ingestão de eletrólitos. O principal íon que é determinante para este mecanismo é o sódio. PAPEL DA UREIA NA CONCENTRAÇÃO DA URINA Quanto maior for a dieta proteica, maior é a concentração de ureia, tornando a urina mais concentrada. A ureia (produzida no fígado a partir da amônia para que esta, na forma de ureia, seja excretada), produto da inativação das proteínas, não tem um papel relevante para o organismo, sendo, portanto, necessária a sua excreção. Com isso, a ureia servirá, para a prática médica, como prova da função renal. A ureia é filtrada, parte é reabsorvida e parte e secretada (por este motivo, a creatinina é muito mais fiel para o cálculo da taxa de filtração glomerular, uma vez que ela não é reabsorvida, servindo ainda como melhor prova de função renal). A excreção da ureia aumenta com o aumento do fluxo urinário. A ureia é tóxica em altas concentrações, mais útil em baixa concentração, pois devido sua reabsorção e secreção, cria- se um aumento de concentração na medula interna que ajuda a criar um gradiente osmótico na alça de Henle o que implica em maior reabsorção de água. Dos 100% de remanescente de ureia, 50% é reabsorvido nos túbulos proximais. Porém, quase tudo que foi reabsorvido volta a ser secretado em porções mais adiante, ajudando para o efeito de contracorrente. Deste segundo total, novamente com 100% de ureia na luz dos túbulos, 30% é novamente reabsorvido. Porém, no túbulo coletor, dos 70% remanescentes, cerca de 55% é reabsorvido, de modo que é excretado apenas 15% de ureia. Ou seja, por outro ponto de vista, dos 100% de ureia que é jogada na luz dos túbulos, apenas 15% é excretado, enquanto que o restante (85%) retorna à circulação. O fato de que a ureia é secretada e absorvida várias vezes em segmentos distintos do néfron justifica a sua incapacidade de fornecer valores fiéis da taxa de filtração glomerular; mas é um bom avaliador da função renal, demonstrando a capacidade do rim em secretar e reabsorver ureia (e de possíveis outros eletrólitos). É por isso que os exames bioquímicos ideais para avaliar a função renal de um paciente são as taxas de creatinina (para avaliar a TFG) e a ureia (para avaliar a função nefrótica propriamente dita) PAPEL DO ADH NA CONCENTRAÇÃO DA URINA O hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina), como já foi visto, é um hormônio produzido pelos neurônios magnocelulares dos núcleos supraventriculares e supra-ópticos do hipotálamo medial e que, por meio do trato hipotálamo-hipofisário, chega a neurohipófise para ser, enfim, secretado na corrente sanguínea. O principal estímulo para a secreção do ADH é a osmolaridade: quando a osmolaridade aumenta (tendo como principal fator o aumento do sódio), osmorreceptores periféricos (proteínas de membrana sensíveis a concentração de sódio) e células especializadas do hipotálamo captam esta variação. Os receptores específicos para o ADH estão presentes nos túbulos corticais e, ao interagirem com o ADH, sofrem uma mudança conformacional e produzem AMPc, que ativa uma transcrição gênica. Esta transcrição está envolvida com a produção de uma proteína denominada aquaporina, que serve como um poro de passagem de água livre (isenta de íons), localizado na membrana luminal das células tubulares. Baixos índices da secreção do ADH leva a uma poliúria “insossa”, ou seja, muito diluída e pouco concentrada (diferentemente da poliúria do diabético, o qual apresenta uma urina altamente concentrada). Para este quadro, diz- se que o paciente tem diabetes insipidus. Esta patologia pode ser classificada de duas formas: (1) diabetes insipidus central (neurogênico), em que há uma deficiência na síntese de ADH; (2) e o diabetes insipidus nefrogênico, em que há uma resposta renal inapropriada à ação do ADH, ou seja, alterações nos receptores V2 do ADHneste nível. Geralmente, o diabetes insipidus nefrogênico é causado por excesso de lítio (droga utilizada nos distúrbios bipolares da depressão psicológica, sendo extremamente tóxica por ter um índice terapêutico baixíssimo), em que a explicação para a poliúria insossa é pertinente a distúrbios nos receptores para o ADH nos túbulos renais. Desta forma, a aldosterona e o ADH são os dois hormônios responsáveis por controlar, de maneira direta e em conjunto, a natremia e a volemia. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA OU RAAS) Quando há uma diminuição do volume circulante (hipovolemia), a hipoperfusão renal estimula o aparelho justaglomerular a secretar renina, responsável por converter angiotensinogênio (produzido pelo fígado) em angiotensina I. Esta sofre ação de uma enzima produzida pelos pulmões denominada de enzima conversora de angiotensina (ECA, ou no inglês, ACE), convertendo-se em angiotensina II. A angiotensina II será responsável por exercer três ações: (1) estimular o centro da sede no hipotálamo (área lateral do mesmo) para tentar aumentar a volemia; (2) em nível renal, diminuir a excreção de sódio e de água, na tentativa de aumentar a pressão sanguínea e a volemia; (3) estimular a adrenal a sintetizar e secretar a aldosterona, também responsável por diminuir a excreção de sódio e água (estimulando a reabsorção dos dois). Portanto, o eixo renina-angiotensina-aldosterona é responsável por promover uma hipertensão fisiológica, e é ativado em condições de hipovolemia. Conclui-se então o porquê que fármacos inibidores da ECA têm como um de seus efeitos a diminuição na volemia, servindo como uma opção terapêutica para o tratamento da hipertensão arterial. ANGIOTENSINA II As principais funções fisiológicas da angiotensina II são: ✓ Estimular a liberação da aldosterona; ✓ Vasoconstrição renal e em outros vasos sistêmicos; ✓ Aumenta o controle túbulo-glomérulo – Torna a mácula densa mais sensível; ✓ Aumenta a função dos canais de sódio e do trocador sódio- hidrogênio para promover reabsorção do sódio; ✓ Induz hipertrofia renal; ✓ Estimula a sede e liberação de ADH por ação direta nos núcleos hipotalâmicos. PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL (ANP) O ANP é outro peptídeo ativo que influencia diretamente na volemia. O ANP é sintetizado pelos miócitos atriais e liberados em resposta ao estímulo de distensão, sendo responsável por promover a natridiurese, ou seja, estimula a excreção de sódio. Sua principal ação é realizar uma vasodilatação renal, que aumenta o fluxo sanguíneo e aumenta a GFR (taxa de fluxo glomerular), portanto mais sódio alcança a mácula densa e mais sódio é excretado. Sua ação é dada pela inibição da liberação da renina e se opõe à ação da angiotensina. CONTROLE DA VOLEMIA De acordo com o esquema ao lado, quando há diminuição do volume circulante efetivo, o organismo lança mão de alguns mecanismos com o intuito de reverter este quadro. ✓ Em nível renal, barorreceptores glomerulares ativam o aparelho justaglomerular, promovendo a produção da renina, enzima que, como vimos anteriormente, converte o angiotensinogênio (produzido pelo fígado) em angiotensina I, dando início à ativação do sistema renina-angiotensina, cujo efeito final é a estimulação da produção de aldosterona. ✓ Barorreceptores localizados no arco aórtico, no seio carotídeo, no sistema nervoso central e em outras áreas do corpo estimulam centros regulares da pressão no encéfalo que ativam o sistema nervoso autonômico simpático (promovendo, como um de seus efeitos, a vasoconstricção) e a hipófise posterior a secretar hormônio antidiurético (ADH), o qual diminui a eliminação de água pelos rins. 3 3 ✓ Miócitos atriais especiais reconhecem a condição de hipovolemia e inibem a produção do peptídeo natriurétrico atrial. Como podemos observar, todos estes mecanismos, em conjunto, alteram o funcionamento renal com o intuito de diminuir a excreção de sódio e anular os efeitos da hipovolemia. O esquema ao lado mostra, de maneira objetiva, a influência da diminuição do volume circulante, da diminuição da pressão arterial e do aumento da osmolaridade sobre o aparelho justaglomerular, sobre o seio carotídeo e sobre os centros da sede no hipotálamo. Em resumo, como resultado final, observa- se a ativação do SRAA, do centro da sede e da produção do ADH. Como resultado final, há um aumento da ingestão de água e de sódio, associados a uma diminuição da excreção de água em nível renal, aumentando a quantidade de água livre, anulando a hiperosmolaridade e recuperando a hipovolemia. MICÇÃO O fluído tubular é drenado pelo sistema coletor para a pelve renal onde é lançado nos ureteres; Por movimentos peristálticos, a urina é conduzida para a bexiga; A musculatura da bexiga mantém a urina e, por contração, expele para a uretra, que conduz a urina para o meio externo. Na pelve renal, existem as células marca-passo elétricas, que iniciam as ondas peristálticas (3 cm/s) na musculatura lisa dos ureteres. Estas células marca-passo (que assim como os marca-passos do coração, são excitáveis pelo potássio) são estimuladas pela distensão do preenchimento da pelve pela urina (Reflexo de estiramento). Estas ondas peristálticas impulsionam a urina pelos ureteres até a bexiga. Os movimentos peristálticos são nervos- independentes (ou seja, dependem apenas do reflexo de estiramento da pelve), mas a ação da inervação autônoma pode modificar a força e a frequência dos movimentos peristálticos. A interrupção do fluxo urinário pode causar um aumento da pressão, que pode retornar o fluído do ureter para a pelve que pode levar a um aumento da pressão hidrostática do néfron e subcapsular, podendo causar um fluxo reverso. Esta condição é conhecida como hidronefrose, na qual a medula é danificada, podendo danificar todo o rim. A presença de terminações sensitivas dolorosa nos ureteres explica a dor aguda dos cálculos renais. A bexiga e seus esfíncteres possuem inervação simpática, parassimpática e somática. A parede da bexiga é composta por 3 camadas musculares chamada de músculo detrusor (de inervação simpática), responsável por realizar a micção. Já o músculo responsável por conter a micção, o músculo esfíncter da bexiga, tem uma inervação parassimpática. Uma membrana localizada no trígono da bexiga (na porção mais inferior deste órgão) impede o refluxo de urina da bexiga para os ureteres. OBS20: Inervação da bexiga: ✓ Inervação simpática: gânglios pré- vertebrais, como o mesentérico inferior, enviam fibras pós- ganglionares para inervar o corpo e a região do trígono da bexiga (M. esfíncter da bexiga), tendo, portanto, uma função de armazenar a urina. ✓ Inervação parassimpática: por meio dos segmentos medulares de S2 a S3, formando o plexo pélvico, inervam o músculo detrusor da bexiga e a uretra proximal, apresentando um papel importante na micção. ✓ Inervação somática: inerva, por meio do nervo pudendo, o esfíncter externo da bexiga (responsável pelo controle voluntário da micção). A tonicidade da bexiga é dada pelo aumento a pressão vesical que desencadeia o reflexo da micção, que é basicamente medular, que é desencadeado por receptores de estiramento presentes na uretra posterior (proximal). O reflexo é auto-regenerativo, a contração inicial ativa mais receptores ocasionando aumento ainda maior dos impulsos sensitivos da bexiga. Cerca de minutos depois o reflexo entra em fadiga e ocorre uma redução na contração da bexiga. O ciclo mictório consiste, portanto, na sucessão dos seguintes eventos: elevação da pressão, pressão mantida e retorno a pressão basal. Impulsos eferentes suprimem o reflexo até uma decisão voluntária de relaxamento do esfíncter externo por nervo somático até que ocorra o esvaziamento da bexiga. Os centros superiores de controle da micção incluem: núcleos facilitadores e inibidores no tronco cerebral; núcleos inibidores corticais. Porém, diz-se que o reflexo da micção é um evento essencialmentemedular. Na micção voluntária, os núcleos corticais podem facilitar os núcleos sacros da micção ou inibir o esfíncter externo para que possa ocorrer a micção. Esta micção voluntária segue: contração dos músculos abdominais; aumento da pressão da urina na bexiga; reflexo de estiramento da uretra posterior; estimulação do reflexo medular; inibição do esfíncter externo. REGULAÇÃO RENAL DO EQUILÍBRIO ACIDOBÁSICO Os rins, por meio de um aumento da excreção urinária de ácidos ou de bases, tornando a urina ácida ou básica, são capazes de regular as concentrações de ácidos e bases no plasma. ✓ Os néfrons filtram grande quantidade de íons HCO - que é destinado à excreção urinária e, se não houver reabsorção, haverá uma redução das bases do sangue. Ou seja: Como o sistema renal está influenciando o equilíbrio ácido-base 3 3 3 3 3 4 Filtração (excreção) de HCO3 - - > Secreção de H+ perda renal de bases. ✓ A secreção de H+ pelos rins, do mesmo modo como pré-citado, gera uma diminuição de ácidos do sangue. Ou seja: Secreção de H+ > filtração (reabsorção) de HCO3- perda renal de ácidos OBS4: Ácidos não-voláteis, produzidos pelo organismo (metabolismo das proteínas) são excretados pelos rins. OBS5: Os rins reabsorvem quase todo o bicarbonato filtrado: [H+] no LEC (alcalose) rins não conseguem reabsorver todo o HCO - filtrado excreção de HCO - [H+] [H+] no LEC (acidose) rins reabsorvem todo o HCO3 - filtrado + produção de HCO3 - [H+] Com o aumento da acidose no sangue, a enzima anidrase carbônica das células tubulares é ativada a reagir com o CO2 e a H2O, produzindo H2CO3 e, a partir deste, HCO3- e H+. O primeiro é reabsorvido (na tentativa de diminuir esta acidose), ao passo em que o segundo é excretado em troca de um Na+, de modo que, para cada molécula de HCO - reabsorvida nos rins, há a reabsorção de um íon Na+ e a excreção de H+. Os íons HCO3- filtrados difundem-se lentamente através das membranas epiteliais tubulares e não são reabsorvidos diretamente. Quando há excesso de HCO3- em relação aos íons H+ na urina (alcalose metabólica), este excesso não pode ser reabsorvido, sendo então destinado à excreção. Na acidose, os níveis de H+ estão mais altos em relação ao HCO -, fazendo acontecer a reabsorção completa do HCO - e excreção do excesso de H+. Os íons H+ são então tamponados pelo fosfato e pela amônia, sendo excretados como sais. Nas células mais distais túbulos renais, há duas reações de extrema importância: ✓ (1) Por meio da ação da enzima glutaminase, estas células convertem glutamina em ácido glutâmico a amônia (NH3) e esta excretada neste nível em troca de sódio. Esta amônia, responsável fornecer o odor amoniacal da urina, tem ainda um par de elétrons não compartilhado, e pode estabelecer uma ligação dativa com um H+, formando amônio (NH4+), o qual é capaz ainda de ligar ao cloreto, para formar NH4 Cl, desempenhando uma importante função de realizar um tampão na urina, sendo responsável pela acidez da mesma. ✓ (2) O ácido fosfórico (HPO4 =) pode se ligar a íons H+ secretados ativamente pelas células intercalares dos túbulos renais. A concentração deste ácido fosfórico com a de amônia é a responsável pela acidez da urina (acidez titular da urina) A aldosterona, neste nível, é responsável por aumentar a atividade da secreção do H+ e dos demais prótons (como o K+). Se o paciente secreta menos prótons para a formação da urina, geralmente por uma disfunção na secreção da aldosterona, diz-se que ele vai desenvolver uma acidose hipercalêmica. Já no hiperaldosteronismo, há uma a alcalose hipocalêmica devido a estes mesmos fatores. Conclui-se, então: ✓ Na acidose, deve haver uma maior excreção de ácidos e de NH4 + + ácido titulável (NaH2PO4 ), sendo trocado por HCO3 - , o qual será adicionado para o sangue. ✓ A alcalose ocorre devido a um aumento da secreção tubular de H+ e uma diminuição da excreção de HCO3 -. A excreção de NH4+ + ácido titulável (NaH PO ) é muito baixa.
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