TEMAS 1 A 6 -TOXICOLOGIA E SAÚDE AMBIENTAL

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DESCRIÇÃO
Definição da Toxicologia e sua importância no contexto da saúde. Classificação dos agentes
tóxicos e seus efeitos, bem como a interação entre esses agentes. Análise de eventos
epidemiológicos associados à Toxicologia.
PROPÓSITO
Reconhecer os agentes potencialmente tóxicos e suas categorias, compreender seus efeitos
mais comuns e a forma como tais agentes interagem propiciando eventos clinicamente
relevantes para saúde ambiental e dos seres vivos. A partir dessas informações, o profissional
estará mais preparado para agir de forma imediata em casos de intoxicação, tomando as
providências adequadas.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Compreender o conceito de Toxicologia, sua história e as principais características dessa
ciência
MÓDULO 2
Identificar os agentes tóxicos, as intoxicações e seus efeitos indesejáveis
MÓDULO 3
Reconhecer os efeitos tóxicos principais e a importância da Toxicologia no contexto da
Epidemiologia
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, definiremos e compreenderemos a Toxicologia como uma área de
conhecimento em que exploramos os mecanismos pelos quais substâncias químicas produzem
efeitos adversos nos sistemas biológicos.
Por meio do estudo da Toxicologia é possível:
Planejar o uso de substâncias terapêuticas prevendo de forma mais acertada os riscos.

Evitar o contato com entidades químicas prejudiciais à saúde humana, à saúde animal e ao
meio ambiente.

E, sendo necessário esse contato, fazê-lo de forma segura.
Além disso, cabe à Toxicologia estudar métodos e ou antídotos que reparem eventuais danos
causados pela exposição a esses agentes.
Discutiremos também a definição e a classificação de agentes tóxicos, assim como a
identificação de suas ações mais conhecidas. Ainda, entenderemos conceitos importantes que
definem a capacidade de atuação dos agentes por diferentes vias e em diferentes locais do
nosso organismo.
Serão apresentadas as principais áreas da Toxicologia e, ao longo do estudo, você
compreenderá os limites de tolerância e as vias de absorção — conceitos importantes para
entender os fatores de risco.
MÓDULO 1
 Compreender o conceito de Toxicologia, sua história e as principais características
dessa ciência
HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA
A Toxicologia por definição é uma ciência. Muito antes do desenvolvimento da escrita, o
conhecimento dos venenos de animais e extratos vegetais era atributo importante para ter
sucesso na caça e na guerra. Foi o registro de tais venenos e seus efeitos que determinou o
início da Toxicologia.
A história mostra que cerca de 1500 a.C, o Papiro de Ebers apresentava informações a
respeito de 800 ingredientes ativos, entre eles cicuta, acônito, ópio, chumbo e antimônio.
 Papiro de Ebers.
 A morte de Sócrates, por Jacques-Louis David, 1787.
A menção a flechas envenenadas (O livro de Jó, 1400 a.C.) e a condenação à morte de
Sócrates por ingestão de veneno (extrato de cicuta) (470 a 399 a.C.) também foram
episódios bem conhecidos na história.
Para obter comprovação, experiências toxicológicas foram iniciadas provavelmente por
Mitridates (133 a 63 a.C.). Por medo de ser envenenado, ele testava em seus escravos
diferentes venenos na tentativa de obter seus antídotos. Desses experimentos surgiu
Mithridaticum, uma mistura de gordura de víbora e enxofre, utilizada como tônico e
poderoso antídoto. Ela era eficaz pois a gordura da víbora possuía uma ação protetora,
impedindo que o animal se intoxicasse com seu próprio veneno. A mistura permaneceu em uso
até a Idade Média.
No período medieval, os escritos de Maimônides (1135–1204) relatavam tratamento de
intoxicação por insetos, cobras e cachorros loucos. O leite, a manteiga e o creme de leite foram
descritos como agentes retardantes da absorção intestinal.
DURANTE A PRECARIEDADE CIENTÍFICA DA IDADE
MÉDIA ATÉ O INÍCIO DO RENASCIMENTO, O
ENVENENAMENTO ERA ACEITO NA SOCIEDADE
COMO UM RISCO NORMAL.
Envenenadores na Itália tornaram rotineiro o uso de venenos com propósito criminal. Em
Florença, nota-se a presença de registros de contratos com nomes das vítimas e preços
referentes aos serviços de envenenamento.
Uma mulher em destaque nesse ramo foi madame Toffana — a mais famosa envenenadora na
época do Renascimento. A partir da Acqua Toffana, cosmético a base de arsênio, mulheres
envenenavam seus maridos ricos.
Paracelsus (1493–1541), médico-alquimista, se propôs a dar um outro tom ao uso rotineiro dos
venenos. Pelo seu ponto de vista revolucionário, estabeleceu os agentes tóxicos como
entidades químicas e sua experimentação como essencial para análise de respostas.
 Retrato presumido do médico Paracelsus (1493–1541), de Quentin Metsys, 1466–1530.
Além disso, defendeu a necessidade de se fazer a distinção entre propriedades tóxicas e
terapêuticas, formulando o conceito da relação dose-resposta:
TODAS AS SUBSTÂNCIAS SÃO VENENOS, NÃO HÁ
NENHUMA QUE NÃO SEJA. A DOSE CORRETA
DIFERENCIA O VENENO DO REMÉDIO.
Paracelsus (1493–1541).
A toxicologia moderna foi marcada pelos estudos de Fontana (1720–1805), realizados com
veneno de serpente. Outros cientistas também se destacaram à época, principalmente por
seus métodos científicos e sistemáticos.
Nesse contexto, temos:
Mathieu Orfila (1787–1853), toxicologista e químico espanhol considerado o “pai da
Toxicologia”. Foi o primeiro toxicologista a usar material de autópsia como prova de
envenenamento.
François Magendie (1783–1855), neurologista e fisiologista francês, introduziu a estricnina, o
iodeto, o brometo e o ópio na Medicina.
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Claude Bernard (1813–1878), médico e fisiologista francês, foi discípulo de Magendie e, por
meio do estudo do curare, permitiu o esclarecimento do mecanismo de ação sobre a placa
terminal em músculo estriado.
Oswald Schmiedeberg (1838–1921), farmacologista alemão, inseriu mais de 120
pesquisadores no estudo da Toxicologia em laboratórios renomados.
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Louis Lewin (1850–1929), farmacologista alemão, garantiu grande contribuição ao estudar
sobre clorofórmio, metanol e acroleína.
CURARE
Chama-se de curares as misturas de ervas produzidas pelos indígenas da Amazônia e
utilizadas por eles nas pontas de lanças e flechas na caça, na pesca e na defesa pessoal, pelo
intenso e letal efeito paralisante. Os curares são provenientes de diferentes espécies de
plantas, principalmente aquelas pertencentes às famílias Loganiaceae e Menispermáceas. Na
Medicina, as substâncias que atuam de maneira semelhante aos curares (as substâncias
curarizantes), são empregadas como relaxantes musculares.
A toxicologia moderna como conhecemos foi, portanto, derivada de uma evolução na forma
como a humanidade e os cientistas olharam para as entidades químicas e seus efeitos. A
aplicabilidade focada na terapêutica dessas entidades foi bem estabelecida a partir de 1850,
quando começaram a ser usadas como anestésicos, juntamente com diversos eventos de
intoxicação por essas substâncias.
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Por isso, no início dos anos 1900, os estudos em animais se estabeleceram, principalmente
nos EUA. Em 1930, foi criado o National Institute of Health (NIH) ou Instituto Nacional de
Saúde, uma agência de pesquisa médica parte do Departamento de Saúde e Serviços
Humanos dos Estados Unidos.
Anos depois, alguns projetos de lei foram criados envolvendo a atuação do Food and Drug
Administration (FDA), a Administração de Alimentos e Medicamentos, principalmente
impulsionado pelo evento trágico da sulfanilamida, um antibacteriano que, por ser pouco
hidrossolúvel, foi dissolvido em dietilenoglicol, uma substância de sabor doce comumente
utilizada na indústria de alimentos, entretanto, muito tóxica.
 SAIBA MAIS
O elixir de sulfanilamida foi responsável pela morte de mais de 100 crianças na década de 30.
Os estudos de segurança e eficácia tornaram-se mais importantes e vários aditivos foram
adicionados à Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos.
Na década de50, foi fundada a Sociedade de Toxicologia dos EUA. Na década de 60, outro
evento trágico acomete a humanidade: o incidente da talidomida.
RISCOS POTENCIAIS DA TALIDOMIDA
A talidomida é potencialmente teratogênica aos fetos, principalmente nos primeiros meses do
desenvolvimento. Nessa época, o uso em mulheres no período gestacional provocou o
nascimento de milhares de crianças com defeitos congênitos.
Apesar de trágico, esse episódio culminou na criação de novas legislações que visam garantir
a segurança dos produtos químicos nos embriões, nos fetos e no meio ambiente.
MUITAS REVISTAS CIENTÍFICAS FORAM FUNDADAS
COM O OBJETIVO DE PROPAGAR INFORMAÇÕES
ACERCA DA TOXICOLOGIA CELULAR E MOLECULAR,
DESSA FORMA, O QUE VEMOS HOJE É A ÊNFASE DA
TOXICOLOGIA VOLTADA À AVALIAÇÃO DE
SEGURANÇA E RISCO NA UTILIZAÇÃO DE
SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS, BEM COMO CONTROLE
REGULATÓRIO DE SEU USO EM ALIMENTOS E EM
LOCAIS DE TRABALHO.
Em conjunto com os acontecimentos relatados, é preciso considerar que a época (Segunda
Guerra Mundial) também contribuiu de forma importante para a história da Toxicologia.
Autoridades governamentais de vários países tornaram obrigatórios os testes de toxicidade de
medicamentos e seus registros junto a órgãos competentes. Houve fortalecimento do FDA no
EUA e no Brasil iniciou-se um movimento que culminou, anos depois, na Resolução 1/88 do
Conselho Nacional de Saúde estabelecendo normas para os ensaios pré-clínicos e clínicos. 
CONCEITOS BÁSICOS DA TOXICOLOGIA
A Toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos oriundos da exposição a agentes no
organismo e no meio ambiente. O toxicologista é o profissional capacitado para avaliar a
probabilidade de sua ocorrência.
É atribuição dessa ciência a investigação experimental da natureza dos agentes, dos
mecanismos pelos quais eles atuam e os fatores de risco de efeitos nocivos. De uma forma
geral, os efeitos provocados por agentes de qualquer natureza, ainda que farmacológicos,
serão considerados nocivos quando:
01
Em uma exposição prolongada, resultem em transtornos da capacidade funcional.
02
Reduzam a capacidade de manutenção da homeostasia (de forma reversível ou não).
03
Aumentem a vulnerabilidade a efeitos deletérios de outros fatores (físicos, ambientais,
químicos, biológicos ou sociais).
HOMEOSTASIA
É o estado de estabilidade das diversas variáveis do organismo, tais como temperatura, pH,
pressão arterial e concentração de íons, estado no qual o organismo pode funcionar de forma
adequada.
Descrevemos como agente tóxico ou toxicante a entidade capaz de causar dano ao sistema
biológico e, dessa forma, alterar sua função. Para entender o conceito de toxicante, precisamos
avaliá-lo de forma qualitativa e quantitativa:
Quantitativo
Um agente tóxico no aspecto quantitativo é assim definido quando é perigoso em certas doses
e desprovido de perigo em doses muito baixas.

Qualitativo
No aspecto qualitativo, o agente será tóxico quando nocivo para uma linhagem, ou seja, para
uma espécie de ser vivo, e desprovido de perigo para outra linhagem.
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ALÉM DISSO, A MANIFESTAÇÃO DO EFEITO NOCIVO
TAMBÉM ESTÁ RELACIONADA À EXPOSIÇÃO.
DEPENDERÁ, PORTANTO, DA VIA DE INTRODUÇÃO,
DA DURAÇÃO DA EXPOSIÇÃO E DA FREQUÊNCIA DE
EXPOSIÇÃO.
Na sequência, vamos compreender melhor as definições e diferenças dos:
ANTÍDOTOS

TOXINA

TOXICIDADE
Para alguns toxicantes, é possível antagonizar os efeitos nocivos por meio da administração de
antídotos, que são substâncias ou misturas que agem no organismo revertendo o efeito do
toxicante, neutralizando-o quimicamente. 
Comumente confundida com toxicante, temos o termo toxina, que é definida como substâncias
tóxicas estritamente produzidas por sistemas biológicos como plantas, animais, fungos e
bactérias. As toxinas são, portanto, um grupo de toxicantes. 
Outro conceito importante em Toxicologia é a toxicidade. A toxicidade é uma característica
inerente ao agente tóxico que causa danos em um organismo vivo. Ela pode ser aguda ou
crônica, e sua intensidade varia de acordo com órgão, idade do indivíduo, genética e estado de
saúde. Em animais, estudos de Toxicologia estimam a toxicidade aguda de agentes pela dose
letal 50, ou DL50.
A medida indica a dose necessária para promover letalidade em 50% da amostra exposta ao
agente. A intoxicação é dependente da dose. Quanto menor a dose necessária para gerar
letalidade, maior será a toxicidade do agente.
O contato com agentes que possuem toxicidade muitas vezes é inevitável. Seja porque a
manipulação é necessária nas atividades laborais, seja porque estão presentes em alimentos
como conservantes, por exemplo. 
Dessa forma, em Toxicologia há a preocupação de se prever o risco das substâncias. O risco é
a probabilidade de aparecer um efeito nocivo quando há exposição a um agente tóxico,
considerando as condições da exposição (dose, via de exposição, características físico-
químicas do agente, entre outros). 
INTOXICAÇÃO É DEFINIDA COMO A MANIFESTAÇÃO
DOS EFEITOS TÓXICOS. É O PROCESSO PATOLÓGICO
EFETIVAMENTE EVIDENCIADO PELOS SINAIS E
SINTOMAS E PELOS EXAMES LABORATORIAIS. O
MECANISMO PELO QUAL A INTOXICAÇÃO SE
ESTABELECE É DEFINIDO COMO AÇÃO TÓXICA. A
AÇÃO TÓXICA É A MANEIRA PELA QUAL O AGENTE
TÓXICO ATUA NOS TECIDOS E ÓRGÃOS. DESCREVE-
SE NA AÇÃO TÓXICA AS ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS,
CELULARES E MOLECULARES.
É ainda importante conceituar os termos xenobiótico e drogas:
XENOBIÓTICO
DROGA
XENOBIÓTICO
É o termo utilizado para definir substâncias estranhas ao organismo. Ainda que de ocorrência
endógena, serão também consideradas xenobióticas substâncias em quantidades elevadas,
acima do normal, que por esse motivo podem provocar intoxicação.
DROGA
É um termo genérico usado para definir toda e qualquer substância capaz de modificar o
sistema fisiológico ou patológico, definição essa na qual os fármacos estão incluídos.
Importante notar, como descrito, que mesmo fármacos, drogas com intenção benéfica, podem
causar intoxicação dependendo da dose utilizada.
Agora que nós vimos os principais termos utilizados em Toxicologia, vamos conceituar e
entender como o processo de intoxicação acontece. 
A manifestação dos sinais e sintomas da intoxicação é derivada de uma cascata de eventos
que se iniciam com a exposição ao agente tóxico. Podemos dividir esses eventos em quatro
fases:
1ª - FASE DE EXPOSIÇÃO
Momento em que o organismo entra em contato com o toxicante, interna ou externamente. É
determinante para a intoxicação, pois a depender da dose, da concentração do agente, da
frequência e da duração da exposição, das características individuais e da via de introdução,
pode-se observar uma probabilidade maior ou menor de o agente gerar seu efeito nocivo.
A seguir, ilustram-se diferentes vias de introdução possíveis para agentes tóxicos:
A - ORAL
B - PULMONAR
C - CUTÂNEA
D - MUCOSAS
2ª - FASE TOXICOCINÉTICA
Fase em que estão agrupados todos os processos entre a absorção do agente até sua
eliminação do organismo. Também estão sob estudo nessa fase a capacidade de distribuição e
acúmulo dos agentes em tecidos particulares, bem como o comportamento do organismo no
processo de biotransformação.
Podemos citar quatro processos principais que são objetivo dessa fase: absorção (saída do
agente do local de contato para a circulação sistêmica), distribuição (saída da circulação
sistêmica para os diferentes tecidos), biotransformação (transformação sofrida pela molécula
do agente, principalmente ao passar pelo fígado) e eliminação dos agentes (saída do agente
do organismo).
3ª – FASE TOXICODINÂMICA
Abrange o entendimento dos mecanismos da ação tóxica dos agentes. É a fase em que a
interação entre o toxicante e os sítios de ligação celulares ou teciduais são analisados. A
descrição dos mecanismos é importante para entendermos as alterações funcionais sofridas
por órgãos e sistemas e, assim, atuarmos com propósito de contençãodos danos.
4ª – FASE CLÍNICA
Momento em que os sinais e sintomas são evidenciados. Todas as alterações promovidas
pelos agentes repercutem em desequilíbrio e as disfunções orgânicas se tornam aparentes.
As áreas de atuação da Toxicologia podem ser bem amplas, principalmente no decorrer do
tempo e dos experimentos. Acompanhe no próximo tópico.
ÁREAS DE ESTUDO E DE ATUAÇÃO DA
TOXICOLOGIA
A ciência Toxicologia tornou-se muito praticada com o passar do tempo. Para tanto, foi
necessário separá-la de modo a garantir que profissionais atuantes na área pudessem explorar
minuciosamente todos os aspectos importantes no estudo dos agentes tóxicos.
Vamos conhecer algumas delas?
A Toxicologia Mecanicista é a área de atuação que se ocupa da identificação dos
mecanismos bioquímicos, celulares e moleculares pelos quais os agentes exercem seus
efeitos. Por meio dos dados obtidos nesses estudos, tornamos mais seguro o contato com
substâncias potencialmente nocivas. Ainda, torna-se possível identificar ou desenvolver
antídotos que antagonizem a ação dos agentes tóxicos. É uma área importante para a
avaliação de risco. 
A Toxicogenômica é a área que visa compreender como as características individuais e
genéticas afetam nossa resposta a um determinado agente tóxico, utilizando como base os
dados obtidos pelos toxicologistas mecanicistas. A partir desses estudos, é possível proteger
indivíduos geneticamente suscetíveis e personalizar terapias farmacológicas, evitando
respostas adversas ou tóxicas desnecessárias.
Uma outra área de estudo da Toxicologia é a Toxicologia Descritiva, que compreende os
testes de toxicidade, tão importantes para avaliação de segurança. Tais testes, realizados em
animais de laboratório, produzem informações úteis na avaliação de risco tanto para os seres
humanos quanto para o meio ambiente. A partir dos ensaios executados, é possível deliberar a
respeito de medicamentos ou outros produtos químicos, atestando se possuem risco baixo o
suficiente para serem comercializados. Além disso, é a área que se encarrega de definir a
quantidade desses agentes permitida em alimentos, medicamentos, ar, água e atmosfera
industrial.
A Toxicologia Forense se ocupa da aplicação da química analítica, das análises clínicas e
outras áreas nos aspectos médico-legais. Essa área busca evidenciar a presença de agentes
tóxicos com finalidade criminal, seja por danos à saúde e ao patrimônio, seja como causa de
óbito. 
Quando um indivíduo está sob efeito de um agente tóxico, seus sinais e sintomas são ainda
motivo de investigação da Toxicologia Clínica. Essa área se preocupa com a doença causada
ou associada ao agente tóxico.
Por fim, temos a Toxicologia do Desenvolvimento, que estuda os efeitos dos agentes sobre
os embriões e fetos, dada a exposição dos pais antes da concepção e no período pré-natal,
assim como possíveis efeitos após nascimento, durante o desenvolvimento infantil.
Os diferentes ramos da Toxicologia se preocupam em identificar o risco a que todos os seres
vivos e o meio ambiente estarão submetidos uma vez expostos à agentes tóxicos. Em relação
aos diferentes ramos de atuação da Toxicologia, podemos estabelecer a seguinte subdivisão:
TOXICOLOGIA AMBIENTAL
É responsabilidade dessa área avaliar os impactos dos poluentes químicos no ambiente, no
organismo humano, mas em especial em organismos não humanos como peixes, aves e
plantas.
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
Dedica-se a estudar efeitos nocivos dos agentes a que os trabalhadores são expostos nas
suas funções laborais.
TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS
Estuda os efeitos nocivos de agentes químicos presentes nos alimentos, definindo as
condições de consumo desses agentes.
TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTO E COSMÉTICOS
É uma das áreas de atuação mais fortes da Toxicologia, na qual se estudam os efeitos nocivos
provenientes das interações de medicamentos e cosméticos com o organismo.
TOXICOLOGIA SOCIAL
Nessa área, as substâncias de uso não médico são foco. Seus efeitos nocivos e mecanismos
são avaliados, bem como os danos causados à saúde dos indivíduos.
Podemos observar que a atuação nas diferentes áreas da Toxicologia exige grande
conhecimento das Ciências Biomédicas e Biológicas, assim como de assuntos que competem
às áreas criminais, de exatas e humanas. Em face dessa complexidade, o campo da
Toxicologia exige trabalho multiprofissional na resolução dos problemas abordados na área.
A IMPORTÂNCIA DA TOXICOLOGIA NA
HISTÓRIA DA SOCIEDADE
A especialista Cristiane Paiva nos apresenta uma linha do tempo com os principais marcos da
história da Toxicologia e a importância dessa ciência para a sociedade:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 2
 Identificar os agentes tóxicos, as intoxicações e seus efeitos indesejáveis
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
E ESPECTRO DE EFEITOS INDESEJÁVEIS
Os agentes tóxicos são classificados dependendo das informações necessárias acerca deles.
A classificação, portanto, varia de acordo com a intenção do classificador.
Assim, de uma forma geral, os agentes tóxicos podem ser subdivididos em grupos de acordo
com a informação de interesse, como demonstrado a seguir:
Informação de
interesse
Exemplos
Origem
– Natural: vegetal (glicosídeos cianogênicos); animal (vitamina
A); mineral (chumbo)
– Artificial (fenobarbital)
Órgão alvo
– Pulmão (paraquat)
– Sistema hematopoiético (benzeno)
Uso – Solventes (tolueno)
– Praguicidas (glifosato)
– Aditivos alimentares (nitritos)
Efeito
– Mutagênico (aflatoxina)
– Teratogênico (isotretinoína)
Estado físico
– Sólido (aldicarb)
– Líquido (formaldeído)
– Gasoso (monóxido de carbono)
Classe química
– Aminas aromáticas (anilina)
– Hidrocarbonetos aromáticos (tolueno)
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Quadro: Classificação dos agentes tóxicos de acordo com a informação de interesse. 
Elaborado por: Luiza Villarinho Pereira Mendes.
OS AGENTES TÓXICOS POSSUEM AMPLO
ESPECTRO DE EFEITOS INDESEJÁVEIS.
REAÇÕES ALÉRGICAS
As reações alérgicas são observadas quando há sensibilização prévia ao agente ou a
moléculas com estrutura semelhante. É resultado de reação imunológica. Termos equivalentes
como sensibilização e hipersensibilidade podem ser usados para caracterizar esse tipo de
efeito indesejável. Elas podem ocorrer mesmo em doses baixas, caso o indivíduo já tenha
estabelecido contato com o agente previamente.
A exposição subsequente pode resultar em interação antígeno-anticorpo e provocar desde
manifestação alérgica leve como a urticária (irritação cutânea) à manifestação grave como o
choque anafilático (manifestação de sintomas mais graves como dificuldade respiratória e
choque hemorrágico). Em muitos casos, reações alérgicas são graves e podem levar a óbito.
REAÇÕES IDIOSSINCRÁTICAS
São respostas que ocorrem em indivíduos com determinada característica genética. A
qualidade da resposta em geral não difere, mas a sensibilidade sim. Alguns indivíduos
manifestam sensibilidade a doses muito baixas, ou são insensíveis mesmo em doses muito
altas.
TOLERÂNCIA
Há ainda indivíduos que não respondem ao efeito tóxico de agentes quando são expostos
previamente. É o espectro de efeito chamado Tolerância. Nessa situação, desenvolve-se a
capacidade de reduzir a quantidade da substância tóxica no local onde o efeito é produzido ou
reduzir a resposta do próprio tecido.
Os efeitos tóxicos, quando ocorrem, podem ser reversíveis ou irreversíveis. O quadro vai
depender da capacidade de regeneração do tecido exposto ao agente e da lesão patológica
produzida. Lesões no sistema nervoso central são, em maioria, irreversíveis, enquanto lesões
do tecido hepático podem ser reversíveis devido a sua capacidade de regeneração.
SÍTIO DE AÇÃO
Outra característica importante para definir a gravidade das lesões após exposição é o sítio de
ação. Efeitos locais ocorrem no sítio do primeiro contato. Agentes que, mesmo não sendo
absorvidos sistemicamente, gerem danos no local de exposiçãosão caracterizados por terem
toxicidade local. Os efeitos sistêmicos dependem de absorção e distribuição da substância a
partir do seu ponto de entrada para outro local onde produzirão efeitos nocivos. A maioria dos
agentes tóxicos, se absorvidos, produzem efeitos sistêmicos. Quando isso ocorre, são
caracterizados por terem toxicidade sistêmica.
Ainda nesse contexto, no caso de medicamentos, que são substâncias potencialmente tóxicas,
é preciso ressaltar os conceitos de reações adversas e intoxicação. As reações adversas são
provocadas com doses terapêuticas do medicamento e ocorrem pois nem sempre há
seletividade para um único alvo. Quando há apenas um único alvo que sofre interferência do
agente, dizemos que a toxicidade é seletiva. Um exemplo comum de reação adversa é a que
observamos quando o paciente alérgico a penicilina faz uso do medicamento sem saber.
Apesar de utilizar dose adequada para seu peso corporal e sua faixa etária, o paciente alérgico
poderá manifestar urticária, edema, chiado no peito e até mesmo choque anafilático.
A INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS É
DECORRENTE DE DOSES EXCESSIVAS, SEJA
ACIDENTAL OU INTENCIONAL. A INTOXICAÇÃO ESTÁ,
ENTÃO, RELACIONADA A DOSES ACIMA DAS
ADEQUADAS, COMO OBSERVADO NA INTOXICAÇÃO
CAUSADA PELO USO DE PARACETAMOL. A
ADMINISTRAÇÃO DE DOSES EXCESSIVAS GERA
GASTROENTERITE HORAS APÓS A INGESTÃO E
HEPATOTOXICIDADE EM 1 A 3 DIAS, E O DESFECHO
PODE SER LETAL SE A INTOXICAÇÃO NÃO FOR
REVERTIDA.
CLASSIFICAÇÃO DAS INTOXICAÇÕES
Nos estudos de Toxicologia, as intoxicações que são investigadas em modelos animais
podem ser divididas em aguda ou crônica, e isso dependerá do tempo de exposição e da
frequência.
– A INTOXICAÇÃO AGUDA
É decorrente da exposição única a uma substância química por menos de 24 horas ou
exposições repetidas a substâncias praticamente não tóxicas no mesmo período. Os efeitos
surgem de imediato ou no máximo em duas semanas. A avaliação da toxicidade aguda é
realizada experimentalmente em animais que, após a administração da dose, são observados
quanto os sinais de intoxicação e letalidade.
OS PARÂMETROS MAIS UTILIZADOS SÃO A DL50, JÁ
MENCIONADA ANTERIORMENTE, E A DL10, QUE
CORRESPONDE À DOSE RESPONSÁVEL PELA
MORTE DE 10% DA AMOSTRA DE ANIMAIS
EXPERIMENTAIS. ALÉM DAS DOSES LETAIS, PODEM
SER DETERMINADAS AS DOSES EFICAZES, 50% E
90% (DE50 E DE90), QUE CORRESPONDEM ÀS DOSES
QUE PRODUZEM RESPOSTA ESPERADA EM 50% E
90% DOS ANIMAIS SUBMETIDOS AOS ENSAIOS.
A partir dos dados descritos, é possível determinar o índice terapêutico (IT) (Equação 1) e a
margem de segurança (MS) (Equação 2) de agentes farmacológicos, prevendo o risco de
promoverem intoxicação. Quanto maior o índice terapêutico ou a margem de segurança, menor
será o risco de intoxicação.
Equação 1
 Atenção! Para visualização completa da equação utilize a rolagem horizontal
Equação 2
 Atenção! Para visualização completa da equação utilize a rolagem horizontal
Para compreendermos melhor, vejamos a comparação entre duas substâncias utilizadas como
princípio ativo de medicamentos:
Diclofenaco de sódio
Em ratazanas, possui DL50 de 53mg/kg pela via oral.

Ibuprofeno
Em ratazanas, possui DL50 de 636mg/kg também pela via oral.
Prezado aluno: O conteúdo on-line é produzido para que você possa acessá-lo como desejar,
pelo computador, pelo smartphone, por suportes de diferentes tamanhos. Assim, usamos uma
tecnologia para atender a todos. Em nosso material, unidades de medida e números são
escritos juntos (ex.: 25km). No entanto, o Inmetro estabelece que deve existir um espaço entre
o número e a unidade (ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por
você devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das unidades.
IT = DL50 ÷DE50
MS = [(DL10 −DE90) ÷DE90] × 100
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ATIVIDADE DE REFLEXÃO COMPLETAR
FRASES
Complete as frases selecionando a palavra correta.
– A INTOXICAÇÃO CRÔNICA
É derivada de exposições repetidas ao agente tóxico em períodos prolongados podendo ser
meses ou até anos. A exposição repetida possui três categorias:
EXPOSIÇÃO SUBAGUDA:
exposição repetida a um agente durante 1 mês ou menos.
EXPOSIÇÃO SUBCRÔNICA:
exposição repetida a um agente de 1 a 3 meses.
EXPOSIÇÃO CRÔNICA:
exposição repetida a um agente por mais de 3 meses.
 ATENÇÃO
Importante ressaltar que muitos agentes manifestam efeitos distintos dependendo da
exposição.
Os efeitos tóxicos observados após uma única exposição, por exemplo, a agentes rapidamente
absorvidos podem ser imediatos. Outros agentes podem não manifestar efeitos após exposição
única, entretanto, quando a exposição é repetida, podem promover efeitos lentos e graves
como mutagenicidade e carcinogenicidade.
 EXEMPLO
Temos o chumbinho como exemplo de um agente que é rapidamente absorvido e gera efeitos
tóxicos imediatos. As manifestações são observadas logo após o contato, iniciando com dor
abdominal, sudorese, vômito, evoluindo para sintomas mais graves como redução da pressão
arterial e da frequência cardíaca.
A intoxicação por mercúrio acontece ao contrário, ela pode manifestar seus primeiros sinais
meses após o início do contato.
O consumo de água ou peixes contaminados, principalmente por populações ribeirinhas de
locais de garimpo, pode gerar intoxicação crônica, com manifestações de fraqueza e cansaço
frequente, emagrecimento, úlceras no estômago, dentes quebradiços e alterações renais.
 SAIBA MAIS
Os elementos contidos no cigarro como arsênio, níquel e cádmio, além do benzopireno,
também exercem, com o decorrer do tempo de exposição, intoxicação crônica com ação
cancerígena.
A exposição a agentes tóxicos ocorre por diferentes formas:
FÁBRICAS E AGRICULTURA
A exposição a metais, herbicidas, inseticidas é observada de forma prolongada em
trabalhadores da indústria e da agricultura.
GRANDES CIDADES
Pelo meio ambiente, é possível ocorrer exposição a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e
monóxido de carbono, principalmente em grandes cidades.
MEDICAMENTOS
Os medicamentos também são agentes aos quais indivíduos são expostos frequentemente e
são grandes causadores de intoxicação.
ALIMENTOS
A exposição a substâncias ativas contidas em alimentos e bebidas como etanol, flavorizantes,
corantes e conservantes são por vezes responsáveis por quadros de intoxicação.
Ainda no contexto da exposição, é importante atentar para as diferentes vias e locais possíveis
para que a exposição aconteça. Como vimos no módulo 1, as principais vias de acesso dos
agentes tóxicos ao organismo são:
A)
(A)
Gastrointestinal – por ingestão.
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B)
(B)
Pulmonar – por inalação.
C)
(C)
Cutânea – por ação tópica, percutânea ou cutânea.
D)
(D)
Vias parenterais – por injeção intravenosa, subcutânea e intramuscular.
Ainda que um agente tenha toxicidade, pode-se dizer que a probabilidade de uma intoxicação
sistêmica, por exemplo, está associada à forma como a exposição foi realizada, uma vez que a
absorção depende da via de administração. Um agente com ação no sistema nervoso central,
se bem metabolizado pelo fígado, teria risco menor de intoxicar quando administrado pela via
oral do que pela via inalatória.
O próprio efeito tóxico de uma forma geral é uma resposta em função da dose, da duração da
exposição, das propriedades do agente químico e da susceptibilidade do indivíduo. O risco do
efeito nocivo atribuído a um agente é proporcional à exposição e a sua toxicidade. Dessa
forma, entende-se que quanto maiores a exposição e a toxicidade do agente, maior o risco de
a intoxicação ocorrer. A análise desses fatores é descrita como avaliação de risco.
INTERAÇÃO ENTRE OS AGENTES TÓXICOS
Independentemente de serem agentes tóxicos, as substâncias químicas podem interagir por
meio de diferentes mecanismos. As interações ocorrem no processo de absorção, nas ligações
de proteínas presentes na circulação sistêmica, durante o momento de metabolismopelo
fígado ou durante a eliminação do organismo. Quando combinadas duas ou mais substâncias
tóxicas, os efeitos nocivos podem aumentar ou diminuir.
ATIVIDADE DE REFLEXÃO
Ao administrarmos duas substâncias químicas simultaneamente, uma possibilidade de
interação é a que chamamos de EFEITO ADITIVO. Nesse caso, que variação devemos ver nos
efeitos nocivos?
AUMENTO DIMINUIÇÃO
AUMENTO
Isso mesmo! O efeito aditivo é o somatório dos efeitos das substâncias individuais.
DIMINUIÇÃO
Não é bem assim! O efeito aditivo é o somatório dos efeitos das substâncias individuais.
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Suponhamos a substância A com efeito de 2 e a substância B com efeito de 3. Se
observássemos um efeito aditivo em uma administração conjunta, teríamos:
Um exemplo de tal interação é a que observamos quando há administração de ansiolíticos e
etanol, que culmina com depressão intensa do sistema nervoso central.
O efeito sinérgico ocorre quando os efeitos combinados dos dois agentes são muito mais
intensos do que a simples soma dos efeitos desses agentes. No exemplo apresentado
anteriormente, se observássemos efeito sinérgico, teríamos:
Para esse caso, podemos citar como exemplo a interação entre o etanol e o tetracloreto de
carbono, gerando altíssimo risco de hepatotoxicidade.
No grupo de interações com consequente aumento de efeito, temos ainda a POTENCIAÇÃO.
Essa interação ocorre quando uma substância sem efeito tóxico sobre um órgão ou sistema é
adicionada a outra substância tóxica, potencializando seu efeito. Utilizando ainda o exemplo
apresentado, nesse caso teríamos:
A interação entre o isoproterenol e o tetracloreto de carbono é do tipo potenciação. O
isopropanol não é hepatotóxico, o tetracloreto de carbono sim. Entretanto, quando
administrados em conjunto, o tetracloreto de carbono torna-se muito mais hepatotóxico do que
quando administrado isoladamente. 
Além das interações com aumento de efeito, diferentes agentes podem, quando administrados
em conjunto, produzir interações com redução de efeito. Esse tipo de interação é definido como
ANTAGONISMO. 
A (2)  +  B (3)  =  AB (5)
A (2)  +  B (3)  =  AB (20)
A (0)  +  B (3)  =  AB (10)
O antagonismo é dividido em quatro tipos:
ANTAGONISMO FUNCIONAL
Gerado quando duas substâncias produzem efeitos opostos sobre a mesma função fisiológica.
O uso excessivo de barbitúrico pode promover redução drástica da pressão arterial. Tal ação
pode ser antagonizada com o uso de adrenalina, por exemplo.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Ocorre quando uma reação entre dois agentes gera um produto final menos tóxico. Esse tipo
de interação é comum com agentes quelantes, como é o caso do ácido 2,3-mercaptosuccínico,
quelante dos íons chumbo e mercúrio reduzindo a toxicidade destes.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO OU
DISPOSICIONAL
Observado quando um agente altera algum processo toxicocinético como absorção,
biotransformação e eliminação do outro agente. Desse modo, a concentração do agente e sua
permanência no organismo são reduzidas. É a interação que o carvão ativado promove com
agentes tóxicos administrados pela via oral, por exemplo.
ANTAGONISMO FARMACODINÂMICO
Também descrito como antagonismo de receptores, ocorre quando dois agentes que se
ligam ao mesmo receptor produzem efeito menor quando comparado à somatória de seus
efeitos isolados.
Aproveitando ainda o exemplo trabalhado, seria como:
Algumas substâncias reduzem o efeito de outras a quase zero. São chamadas de
bloqueadoras. Dessa forma, poderíamos dizer que:
A (2)  +  B (3)  =  AB (4)
A (0)  +  B (3)  =  AB (1)
Podemos exemplificar essa interação citando a atuação da naloxona para reverter a depressão
respiratória provocada pela morfina.
A IMPORTÂNCIA DA TOXICOLOGIA NA
HISTÓRIA DA SOCIEDADE
A especialista Cristiane Paiva nos apresenta exemplos de intoxicações, associando-os aos
agentes tóxicos e demonstrando a aplicação e a classificação deles:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 3
 Reconhecer os efeitos tóxicos principais e a importância da Toxicologia no contexto
da Epidemiologia
EFEITOS TÓXICOS E MECANISMO DE
AÇÃO TÓXICA
Como observamos nos módulos anteriores, a toxicidade de um agente está relacionada a sua
interação com alvos moleculares nos diferentes tecidos.
ESSA INTERAÇÃO INICIA UM DESEQUILÍBRIO NA
ESTRUTURA CELULAR, EM PROCESSOS
BIOQUÍMICOS E, POR FIM, NA FUNÇÃO DO ÓRGÃO
OU SISTEMA. A FORMA COMO ESSAS ALTERAÇÕES
SE INICIAM E REPERCUTEM NA FUNÇÃO DAS
CÉLULAS DOS TECIDOS SOB AGRESSÃO DOS
AGENTES É DESCRITA PELO MECANISMO DE
TOXICIDADE.
A compreensão dos mecanismos de toxicidade e dos efeitos tóxicos fundamenta a
interpretação dos dados de toxicidade. Sabe-se que o processo se inicia com a exposição ao
agente e, posteriormente, é preciso que ele alcance seu alvo molecular.
A interação com o alvo molecular desencadeia uma série de eventos celulares que culminam
no efeito tóxico. Os mecanismos gerais mais conhecidos são descritos a seguir:
INTERAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM
RECEPTORES
Os receptores são estruturas sensíveis e ativáveis que coordenam funções nas células.
Podem estar no citoplasma, na membrana plasmática ou no núcleo das células. Diferentes
substâncias endógenas atuam como ligantes em receptores. Essa ligação produz uma
resposta fisiológica normal.
ALGUMAS SUBSTÂNCIAS EXÓGENAS, ENTRETANTO,
PODEM SE LIGAR A ESSES MESMOS RECEPTORES,
ATIVANDO-OS (AGONISTAS) OU BLOQUEANDO-OS
(ANTAGONISTA).
Essas substâncias podem, dependendo da ação desencadeada pela ligação e da intensidade
dessa ligação, gerar efeitos tóxicos.
 EXEMPLO
Como exemplos temos a atropina, um alcaloide naturalmente encontrado na planta Atropa
belladonna e matéria-prima de medicamentos antiespasmódicos, e a escopolamina, substância
extraída de plantas da família das Solanáceas, utilizada com mesmo propósito,
antiespasmódico.
 Ambas se ligam a receptores do tipo muscarínico nos sistemas nervosos central e periférico. O
hexametônio é um bloqueador de receptores do tipo nicotínicos dos gânglios e a d-tubocurarina
(alcaloide extraído de plantas) bloqueia os receptores nicotínicos na placa motora. 
Ao bloquearem esses receptores, todos inibem a ação da acetilcolina, um neurotransmissor
importante que desencadeia tanto ações a nível de sistema nervoso central quanto a nível
periférico. A acetilcolina estimula contração da musculatura lisa dos tratos gastrointestinal e
geniturinário, além de aumentar a produção de secreção de glândulas como a sudorípara e a
lacrimal.
INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES E MEMBRANAS
EXCITÁVEIS
Para que uma célula mantenha sua função, um dos principais requisitos é que suas
membranas plasmáticas estejam íntegras e estáveis. Agentes tóxicos podem modificar essa
estabilidade por alguns mecanismos.
O fluxo de íons através de um axônio neuronal pode ser bloqueado pela tetrodotoxina, por
exemplo. Essa substância é derivada das gônadas, fígado e pele de peixes da família
Tetrodontidae. No Brasil, há uma espécie de peixe que possui a tetrodotoxina, o chamado
baiacu.
Ao bloquear os canais de sódio, situados nas membranas axônicas, esse agente impede as
trocas iônicas e a liberação de acetilcolina pelos neurônios. A intoxicação é caracterizada por
acentuada fraqueza muscular que evolui para paralisia completa e morte.
Outro agente que atua por interferência nas funções de membranas excitáveis é a
batrocotoxina. Ela é encontrada na pele do anfíbio sul-americano, o Phyllobates aurotaenia,
membro de uma família de rãs encontradas em ambientes tropicais da América Central e
América do Sul.
Esse agente aumenta a permeabilidade das membranas em repouso aos íons sódio. Isso as
torna inicialmente hiperexcitáveis e, em seguida, despolarizadas e inexcitáveis. No coração,
observamos arritmias. 
A toxina botulínica produzida pelo Clostridium botulinum complexa-se irreversivelmente com a
região terminal do axônio dos neurônios colinérgicos, bloqueando a liberação da acetilcolina.
Alimentos enlatados contaminados com esse microrganismogeram intoxicação por paralisia
parassimpática e motora progressiva, turvação da visão e paralisia respiratória.
INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
A fosforilação oxidativa é uma das vias metabólicas da respiração celular aeróbica. É
caracterizada pelo transporte de elétrons. Realizada na mitocôndria, é a etapa final na qual a
energia proveniente da degradação das moléculas dos nutrientes, como a glicose, é utilizada
para produção de ATP.
Alguns agentes tóxicos interferem na capacidade das células em oxidar carboidratos e
sintetizar ATP. Os nitritos, por exemplo, interferem no fornecimento de oxigênio aos tecidos,
pois oxidam o ferro na hemoglobina formando a metemoglobina. A metemoglobina não
consegue transportar moléculas de oxigênio. O cianeto, o sulfeto e a azida inibem a
fosforilação oxidativa pois se ligam à enzima citocromo oxidase. A rotenona, uma substância
de origem natural encontrada em extratos de raízes e caules de algumas plantas, utilizada
como pesticida, se liga a enzimas específicas da cadeia transportadora de elétrons,
comprometendo a formação final de ATP.
COMPLEXAÇÃO COM BIOMOLÉCULAS
Esse mecanismo de ação tóxica é extensamente observado em uma grande quantidade de
agentes. É possível que um agente se complexe a componentes enzimáticos. Os inseticidas
organofosforados e o N-metilcarbamato atuam por esse mecanismo: eles inativam as enzimas
colinesterases, reduzindo a degradação da acetilcolina, que passa a acumular e estimular
excessivamente os nervos periféricos.
Muitos metais também inibem enzimas. O chumbo, o mercúrio e o arsênio se ligam aos
grupamentos sulfidrilas de proteínas, impedindo-as de funcionar. Além disso, o chumbo e o
mercúrio inibem as enzimas atuantes na síntese do grupamento heme, gerando intoxicação
com manifestações de porfiria, uma vez que há acúmulo excessivo dessa molécula (que auxilia
a proteína hemoglobina no transporte de oxigênio no sangue).
 Sulfeto de arsênio em formato mineral.
Outro agente tóxico que se complexa com enzimas é o monóxido de carbono, que pode
modular a enzima citocromo oxidase. Além disso, esse gás liberado na combustão de matérias
orgânicas se fixa à forma reduzida do ferro na hemoglobina, diminuindo o transporte de
oxigênio.
OUTROS GRUPOS DE BIOMOLÉCULAS SÃO
PASSÍVEIS DE INIBIÇÃO, COMO OS ÁCIDOS
NUCLEICOS E AS PROTEÍNAS. A AFLATOXINA B, UMA
TOXINA PRODUZIDA PELO ASPERGILLUS FLAVUS,
QUANDO METABOLIZADA HEPATICAMENTE, PRODUZ
UM METABÓLITO ATIVO, 2,3-EPÓXIDO, QUE TEM
MUITA AFINIDADE PELO DNA.
A 2-naftilamina, após ser metabolizada no fígado, produz um metabólito que, no momento da
eliminação renal, sofre ação de beta-glicuronidases na bexiga. O íon formado interage com
grupos nucleofílicos, gerando risco carcinogênico. Há muito tempo já se observou um maior
número de casos de câncer de bexiga em trabalhadores expostos ao solvente.
A COMPLEXAÇÃO COM PROTEÍNAS É
OBSERVADA COM O METABÓLITO DO
PARACETAMOL.
Apesar de ser um fármaco utilizado em larga escala, principalmente no Brasil, é preciso ter
cuidado com a sobredose, ou seja, o uso de doses excessivas, pois a sua eliminação depende
de duas reações hepáticas. Quando há saturação desse mecanismo, o metabólito tóxico se
acumula no interior da célula, ligando-se a proteínas intracelulares e gerando hepatotoxicidade.
PERTURBAÇÃO DA HOMEOSTASE DO CÁLCIO
Sabe-se que o cálcio é um sinalizador intracelular. Ele participa da ativação e inativação de
enzimas, da organização do citoesqueleto e da remoção de fosfolipídios peroxidados. Quando
a homeostase cálcica está alterada elevando o influxo de cálcio intracelular, há interferência em
todos esses processos. Os nitrofenóis, quinonas, peróxidos, alcanos e alcenos halogenados
são agentes tóxicos que alteram a homeostase cálcica e, por isso, são responsáveis por danos
celulares em diferentes tecidos.
EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES
A utilização de substâncias químicas é indispensável para a realização das atividades laborais,
para o diagnóstico, a prevenção e a cura de doenças, para a produção de alimentos em larga
escala e para o desenvolvimento das atividades industriais. Entretanto, é importante entender
que o uso inadequado e abusivo ou a exposição sem equipamentos de proteção individual
a algumas substâncias tóxicas, gera efeitos adversos à saúde humana e à integridade do meio
ambiente.
Nesse extenso grupo de substâncias tóxicas, os medicamentos são os principais agentes
envolvidos em intoxicações humanas. Acredita-se que, dentre os fatores envolvidos nessa
prevalência, estão:
COMERCIALIZAÇÃO
DIVULGAÇÃO
PRESCRIÇÃO MÉDICA
ACIDENTES
SUICÍDIO
COMERCIALIZAÇÃO
A venda indiscriminada de medicamentos em farmácias e drogarias, facilitando o acesso ao
medicamento.
DIVULGAÇÃO
As propagandas das indústrias farmacêuticas, principalmente nas mídias, induzindo o consumo
de medicamentos não necessários.
PRESCRIÇÃO MÉDICA
Erros de prescrição médica e de dispensação farmacêutica.
ACIDENTES
Os acidentes por descuido (principalmente em crianças).
SUICÍDIO
Tentativas de suicídio (principalmente em mulheres jovens) (NUNES et al., 2017).
No Brasil, o Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas (Sinitox) possui um
banco de dados estatísticos que registra intoxicações humanas ocorridas anualmente. Os
dados são obtidos nos Centros de Informação e Assistência Toxicológica (CIAT) presentes em
vários estados do Brasil que agrupam as notificações de intoxicação.
 SAIBA MAIS
Dados do Sinitox já mostraram em alguns estudos que os medicamentos são responsáveis por
34% das intoxicações no Brasil. Em um estudo realizado no estado do Ceará, de 214
intoxicações, 99 casos foram associados exclusivamente aos medicamentos. O Centro de
Assistência Toxicológica (CEATOX-CE) chegou a notificar 1.362 casos de intoxicação
medicamentosa em um período de 4 anos (CARVALHO et al., 2017).
As intoxicações, de maneira geral, são consideradas um grave problema de saúde pública em
todos os países do mundo. Segundo informações disponibilizadas pelo Centro de Informações
Antiveneno (CIAVE) da Secretaria da Saúde do Estado da Bahia (Sesab), a principal causa
apontada para esse problema é a grande quantidade de produtos químicos lançados
anualmente no mercado para consumo das populações.
EM PAÍSES DESENVOLVIDOS, O PERCENTUAL DE
INTOXICAÇÕES ANUAIS PODE ATINGIR 2% DA
POPULAÇÃO; EM PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO,
3%. NO BRASIL, AS ESTIMATIVAS GIRAM EM TORNO
DE 3 MILHÕES DE INTOXICAÇÕES ANUAIS, SEM
CONSIDERAR AS SITUAÇÕES SEM REGISTRO
DEVIDO À SUBNOTIFICAÇÃO E ÀS DIFICULDADES DE
DIAGNÓSTICO (CIAVE, 2009).
 ATENÇÃO
Importante notar que o perfil de intoxicação varia em função dos padrões culturais, sociais e
econômicos. De maneira geral, em países desenvolvidos, a ocorrência maior de intoxicações
está relacionada a produtos químicos e medicamentos. Em países em desenvolvimento, além
desses agentes, observamos envenenamento por animais peçonhentos, plantas venenosas e
pesticidas agrícolas.
Particularmente, por ter grandes polos industriais, o Brasil registra casos em excesso de
intoxicações por produtos químicos utilizados na fabricação, manipulação, transporte e
descarte. Além disso, o Brasil é grande consumidor de pesticidas, o que favorece intoxicações
por uso excessivo e indiscriminado desses produtos (CIAVE, 2009). 
A intoxicação por alimentos também é uma grande preocupação. Durante a elaboração, a
armazenagem, o preparo e o consumo do alimento, diversas etapas são cumpridas e os
produtos podem sofrer diversos tipos de contaminação. Isso pode levar a intoxicações
alimentares. Estudos realizados nos Estados Unidos já apontaram cerca de 6,5 milhões de
casos de infecções e 9 mil óbitos em consequência da contaminação de alimentos.
No Brasil, já contabilizamos 25.281 óbitos por doenças transmitidas por alimentos em um
período de 4 anos, com uma média de 6.320 óbitos/ano de acordo com o Sistema de
Informação sobre Mortalidade (SIM) (PERESI et al., 1998). Ainda no Brasil, cerca de1.400
casos por ano são atendidos e notificados com diagnóstico de intoxicação por acidentes com
animais peçonhentos e plantas tóxicas. Dentre esses casos, mais de 100 estão associados à
intoxicação alimentar (ALMEIDA et al., 2008).
 ATENÇÃO
Importante ressaltar que, no Brasil, é obrigatória a notificação de intoxicação confirmada ou
suspeita às autoridades de saúde. Deve ser realizada pelos médicos, profissionais de saúde ou
responsáveis pelos estabelecimentos de saúde, públicos ou privados, informando a ocorrência
de suspeita ou confirmação da doença, de agravo ou evento de saúde pública. A notificação é
realizada com o preenchimento da “Ficha de Investigação de Intoxicação Exógena”, no 
Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), uma plataforma de domínio do
Ministério da Saúde.
Diante do exposto, percebemos que a intoxicação, principalmente por medicamentos, é um
problema de saúde pública e, apesar de ter um agravo evitável, apresenta alta prevalência não
só no Brasil como no mundo. A exposição a diferentes agentes tóxicos é um mal necessário
para a evolução da cadeia de produção industrial, principalmente a indústria de alimentos,
vestuário e medicamentos, entretanto, é importante atentar na paramentação adequada à
manipulação e exposição aos agentes tóxicos, evitando assim acidentes desnecessários.
PRINCIPAIS MECANISMO DE AÇÃO TÓXICA
Este é o último vídeo da especialista Cristiane Paiva, que explica quais são os principais
mecanismos de ação tóxica:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Como vimos, a Toxicologia é uma ciência ampla que evoluiu muito ao longo dos anos.
Historicamente, a humanidade sempre se interessou em pesquisar diferentes substâncias que
pudessem curar as enfermidades que as acometiam, mas que também pudessem punir seus
inimigos provocando danos, quando não a morte. 
Muito se aprendeu com os erros na utilização de agentes tóxicos. Alguns episódios marcaram
a humanidade de forma vitalícia, a exemplo o episódio da talidomida, entretanto, foram cruciais
para uma reflexão acerca da utilização segura e eficaz de substâncias desconhecidas. Esses
eventos também encorajaram a criação de agências e órgãos regulamentadores que hoje em
dia atuam vigiando a liberação e uso de qualquer componente novo e potencialmente tóxico. 
A Toxicologia absorveu o estudo de muitos agentes diferentes e isso forçou sua subdivisão.
Discutimos a respeito dos efeitos tóxicos dos toxicantes e as alterações fisiológicas e
bioquímicas nos tecidos e órgãos. Ainda, falou-se sobre a relação de proporcionalidade entre
as lesões, a exposição e a intensidade de sua ação.
Concluímos que, para evitarmos esses efeitos, deve-se evitar o contato com tais agentes. No
entanto, diante da necessidade de manipulação desses agentes, o ideal é uma exposição
segura, com os riscos previstos e a paramentação adequada.
 PODCAST
Agora, a especialista Cristiane Paiva encerra o tema fazendo um apanhado geral do que foi
visto por você até aqui.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
ALMEIDA, A. B. M. et al. Epidemiologia das intoxicações medicamentosas registradas no
Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas de 2012-2016. Saud. Pesq.,
Maringá (PR), vol. 13, n. 2, p. 431-40, 2020. 
ALMEIDA, C. F. et al. Perfil epidemiológico das intoxicações alimentares notificadas no
Centro de Atendimento Toxicológico de Campina Grande, Paraíba. Rev. Bras. Epidemiol.,
São Paulo, v. 11, n. 1, p. 139-46, 2008. 
CARVALHO, I. L. do N. et al. A intoxicação por psicofármacos com motivação suicida:
uma caracterização em idosos. Rev. Bras. Geriatr. Gerontol., Rio de Janeiro, v. 20, n. 1, p. 134-
42, 2017. 
CENTRO DE INFORMAÇÕES ANTIVENENO. CIAVE. Secretaria da Saúde do Estado da
Bahia. Apostila de Toxicologia básica. Bahia, 2009, p. 3-70. 
KLAASSEN, C. D.; WATKINS III, J. B. Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull. 2.
ed. Porto Alegre: Mc Grraw Hill, 2012. 
NUNES, C. R. de M. et al. Panoramas das intoxicações por medicamentos no Brasil. Rev.
e-ciência, Juazeiro do Norte, v. 5, n. 2, p. 98-103, 2017. 
OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 2008. 
PERESI, J. T. M. Surtos de enfermidades transmitidas por alimentos causados
por Salmonella enteritidis. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 32, n. 5, p. 477-83, 1998. 
SCHVARTSMAN, C. Intoxicações exógenas agudas. J. pediatr., Rio de Janeiro, v. 75, n. 2, p.
244-50, 1999. 
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. FIOCRUZ. Sistema Nacional de Informações Tóxico-
Farmacológicas. Casos registrados de intoxicação humana, de intoxicação animal e de
solicitação de informação por agente tóxico. Rio de Janeiro, 2016. 
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. FIOCRUZ. Sistema Nacional de Informações Tóxico-
Farmacológicas. Estatística anual de casos de intoxicação e envenenamento. Rio de
Janeiro, 2017.
EXPLORE+
A intoxicação no exercício de atividades laborais é uma questão que há muitos anos preocupa
a humanidade. Um dos episódios emblemáticos de ocorrência de intoxicação ocupacional foi
pontuada no filme Alice no País das Maravilhas, de 2010, dirigido por Tim Burton. No filme, o
chapeleiro, interpretado pelo ator Johnny Depp, apresentava sintomas de intoxicação por
exposição ao vapor de mercúrio. Na Inglaterra dessa época (Rei Eduardo VII - 1902), os
chapéus eram tratados no vapor de mercúrio metálico para atender aos requisitos de
elegância. Foi daí que surgiu a expressão: mad as a hatter; ou seja, tão louco quanto um
chapeleiro. 
Para saber mais, leia o artigo intitulado Toxicidade Mercurial - Avaliação do Sistema Visual
em Indivíduos Expostos a Níveis Tóxicos de Mercúrio de Luiz Carlos L. Silveira, Dora Fix
Ventura e Maria da Conceição N. Pinheiro. 
Assista também ao filme Alice no País das Maravilhas e perceba os sinais e sintomas do
Chapeleiro Maluco.
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes
 CURRÍCULO LATTES
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Toxicocinética e Toxicodinâmica
Profº. Diego Rissi Carvalhosa
Descrição
O estudo da Toxicocinética e da Toxicodinâmica como conceitos
fundamentais da Toxicologia para a compreensão dos mecanismos
envolvidos no processo de intoxicação.
Propósito
O entendimento dos conhecimentos da Toxicocinética e da
Toxicodinâmica são essenciais para que os profissionais que atuam nas
diversas áreas da Toxicologia possam avaliar o potencial de risco dos
agentes tóxicos, propor medidas para o tratamento de intoxicações e
desenvolver metodologias analíticas para a determinação desses
agentes.
Objetivos
Módulo 1
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
Reconhecer os fatores que influenciam na absorção e na distribuição
dos agentes tóxicos.
Módulo 2
Armazenamento e eliminação dos agentes
tóxicos
Identificar os mecanismos relacionados ao armazenamento e à
eliminação dos agentes tóxicos.
Módulo 3
Agentes tóxicos e seus efeitos
Relacionar os mecanismos de ação dos agentes tóxicos com seus
efeitos.
Módulo 4
Interações toxicológicas
Reconhecer os mecanismos responsáveis pelas interações
toxicológicas.
De acordo com os princípios básicos da toxicologia, fica claro que,
para haver um efeito tóxico, é preciso que o organismo entre em
contato com uma substância tóxica (exposição) e que a
intensidade desse efeito seja proporcional à quantidade
administrada (dose).
Existem inúmeros agentes tóxicos aos quais a população pode
entrar em contato no seu dia a dia, seja no ar atmosférico, nos
alimentos, na água, no ambiente de trabalho, de forma recreativa,
em envenenamentos intencionais ou acidentais. Essas são as
chamadas formas de exposição, na qual o agente entra em contato
Introdução
Orientações sobre unidade de medida
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.: 25km) por questões de tecnologia e didáticas. No
entanto, o Inmetro estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade (ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicose
demais materiais escritos por você devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das unidades.
1 - Absorção e distribuição dos agentes tóxicos
com o organismo e depois percorre um caminho até seu local de
ação.
O estudo dos mecanismos e fatores que influenciam esse caminho
trilhado pelo agente tóxico no organismo é chamado de
Toxicocinética e compreende os processos de: absorção,
distribuição, metabolização e eliminação do agente tóxico.
Ao chegar a seu local de ação, o agente interage com as estruturas
do organismo por um mecanismo, também chamado de ação
tóxica, e que resultará em um efeito nocivo. Esses mecanismos são
estudados pela Toxicodinâmica.
Na prática, os conhecimentos sobre Toxicocinética e
Toxicodinâmica são fundamentais para prevenir e/ou minimizar a
incidência de mortes ou doenças provocadas por agentes tóxicos,
bem como para desenvolver tratamentos e antídotos eficazes para
os casos de intoxicação.
Orientações sobre unidade de medida
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os fatores que in�uenciam na absorção
e na distribuição dos agentes tóxicos.
Absorção e distribuição de agentes
tóxicos
A absorção e a distribuição dos agentes tóxicos são processos que
compõem os estudos de Toxicocinética.
Nos casos de intoxicação, após entrar em contato com o organismo, o
agente tóxico precisa ter a capacidade de atravessar as membranas
celulares e chegar à corrente sanguínea por onde será transportado até
seu local de ação. Desse modo, podemos chamar:
Absorção
O processo de passagem dos agentes tóxicos através das
membranas desde o local de exposição até a corrente sanguínea.
Distribuição
Uma vez na corrente sanguínea, os movimentos dos agentes
tóxicos pelo sistema circulatório (sangue e linfa) até os tecidos.
Os processos de absorção e distribuição são influenciados por diversos
fatores, em geral, classificados como:
Fatores ligados à via de exposição
Podemos destacar as vias dérmica (pele), oral e respiratória.
Fatores ligados às características físico-
químicas do agente tóxico
A solubilidade, grau de ionização, tamanho da partícula, grau de ligação
às proteínas plasmáticas.

Fatores ligados ao organismo
As características das membranas biológicas, pH no local de absorção,
capacidade de biotransformação.
Alguns agentes tóxicos não precisam ser absorvidos para exercerem
seus efeitos, pois causam efeitos tóxicos locais, como lesões na pele e
mucosas. Os cáusticos (soda cáustica, ácido muriático), substâncias
que são ácidos ou bases fortes, são exemplos de agentes tóxicos
locais.
Saiba mais
Na exposição pela via intravenosa, o agente tóxico é administrado
diretamente na corrente sanguínea e não passa pelo processo de
absorção.
Transporte através das membranas celulares
O transporte através das membranas celulares é um processo
fundamental, quando se trata de absorção e distribuição de agentes
tóxicos.
As membranas de nossas células são organizadas em uma estrutura
formada por uma bicamada fosfolipídica que configura uma barreira
limitante para a passagem de substâncias estranhas ao organismo. Veja
na imagem a seguir.
Composição da membrana plasmática.
Todos os agentes tóxicos que atingem a circulação sanguínea (exceto
os que são administrados pela via intravenosa) atravessam as
membranas.
Esse processo pode ocorrer por diferentes mecanismos que dependem,
principalmente, da lipossolubilidade do agente tóxico e da diferença de
sua concentração no interior e no exterior da membrana (gradiente de
concentração). O quadro, a seguir, apresenta os mecanismos de
transporte através das membranas e de suas principais características.
Mecanismo de
transporte
Características gerais
Transporte passivo - Sem gasto de energia.
Filtração
- Moléculas pequenas, polares e
hidrossolúveis.
Difusão lipídica
- Moléculas lipossolúveis; 
- Depende do grau de ionização e do
pH do meio; 
- Depende do gradiente de
concentração.
Difusão facilitada
- Realizado por proteínas carreadoras.
- Depende do gradiente de
concentração.
Transporte ativo
- Há gasto de energia; 
- Pode ocorrer contra um gradiente de
concentração; 
- Mecanismo seletivo.
Pinocitose
- Processo especial semelhante à
fagocitose; 
- Passagem de agentes tóxicos
solubilizados; 
- Formação de vesículas pinocíticas.
Quadro: Mecanismos de transporte pela membrana bilipídica das células e suas características 
Extraído de: OGA, 2014.
Dentre os mecanismos acima, o mais relevante no que diz respeito aos
agentes tóxicos, é o transporte passivo, em especial, a difusão lipídica.
Nesse processo, a velocidade de difusão depende da lipossolubilidade e
do grau de ionização do agente no local de difusão pela membrana.
A lipossolubilidade de uma substância química é determinada pelo
coeficiente de partição óleo/água, um parâmetro experimental que
permite estimar que: quanto maior é esse coeficiente, mais lipossolúvel
é a molécula, e mais fácil é sua passagem pelas membranas celulares.
Saiba mais
Lipossolubilidade é a capacidade de uma molécula de se dissolver em
lipídeos, ou seja, moléculas mais apolares terão maior afinidade com os
lipídios e, com isso, se difundirão de forma mais rápida e intensa pelas
membranas celulares.
Outro fator importante é que os agentes tóxicos precisam estar na sua
forma química não ionizada para se difundirem passivamente pelas
membranas. O grau de ionização depende do pH do meio e da
constante de dissociação (pKa) e essa relação pode ser descrita pela
equação de Henderson-Hasselbalch:
Para os ácidos
$$$ p K_{a}-p H=\log \frac{[\text { molécula não ionizada }]}{[\text {
molécula ionizada }]} $$$
Para as bases
$$$ p K_{a}-p H=\log \frac{\text { [molécula ionizada }]}{\text { [molécula
não ionizada }]} $$$
Na prática, esse modelo matemático permite estimar, de acordo com o
pH do meio (estômago, intestino, plasma, urina), se o agente se
difundirá bem pelas membranas. Em geral, ácidos fracos se difundem
melhor pelas membranas em meio ácido, enquanto as bases fracas se
difundem melhor em meio básico. O esquema abaixo auxilia o
entendimento dessa relação.
Um exemplo prático dessa relação é a absorção do ácido acetilsalicílico,
um medicamento utilizado para o tratamento da dor e da febre e que,
em altas doses, pode causar efeitos tóxicos, como hemorragias. Por se
tratar de uma substância de caráter ácido, sua absorção ocorre também
no estômago, onde o pH do meio é ácido.
Curiosidade
A constante de dissociação das moléculas orgânicas corresponde ao
valor de pH em que as bases e os ácidos fracos se encontram 50% na
forma não ionizada e são chamados de pKb e pKa respectivamente.
Considerando que: pKa=14-pKb, pode-se calcular o pKa para as bases
fracas também, adotando esse termo como único.
Vias de exposição e fatores que in�uenciam na
absorção
As principais vias de exposição aos agentes tóxicos são oral,
respiratória ou pulmonar, dérmica e as vias parenterais. Veja, a seguir,
um pouco mais sobre as características de cada uma delas.
Oral
É umas das vias mais relevantes na toxicologia, visto que boa parte das
intoxicações acontece por essa via. Um fator determinante para a
absorção do agente por essa via é a relação de pH do meio com o pKa
da substância, já apresentadas anteriormente. No trato gastrointestinal,
há diferenças regionais de pH que podem determinar diferenças
qualitativas para absorção dos agentes tóxicos.
A via oral tem relação direta com a biodisponibilidade dos agentes
tóxicos. Isso porque todas as substâncias absorvidas no trato
gastrointestinal são direcionadas para o fígado, onde serão
metabolizadas previamente a sua chegada na corrente sanguínea. Esse
processo é chamado de “efeito ou metabolismo de primeira passagem”
e pode reduzir a biodisponibilidade das substâncias.
Biodisponibilidade
É caracterizada pelo percentual da dose de um fármaco administrado que atinge o local de ação ou o líquido biológico a partir do
qual o fármaco terá acesso aoseu local de ação.
Apesar de algumas substâncias ácidas serem mais bem absorvidas no
estômago, grande parte delas é, quantitativamente, mais absorvida no
intestino delgado. Isso porque o intestino possui um epitélio
especializado na absorção, mais vascularizado e com uma área mais
extensa por conta das microvilosidades.
Saiba mais
Biodisponibilidade é a fração inalterada do agente tóxico que chega à
corrente sanguínea após os processos de absorção, sendo expressa em
forma de porcentagem.
Respiratória ou pulmonar
É uma via importante para entrada de agentes tóxicos, principalmente
em se tratando de substâncias voláteis e gases tóxicos.
O principal fator limitante para absorção pulmonar de partículas
suspensas no ar é seu tamanho, apenas partículas menores que 1µm
são absorvidas para circulação sanguínea.
Para a absorção de gases e substâncias voláteis, o fator limitante é sua
solubilidade no sangue: quanto maior a solubilidade no sangue, maior
será a difusão dos alvéolos pulmonares para a corrente sanguínea.
Saiba mais
Os alvéolos pulmonares são compostos por estruturas enoveladas
(como um rolo de lã) e altamente vascularizadas. A área absortiva dos
alvéolos pode chegar a 90 metros quadrados e, por isso, substâncias
tóxicas podem ser rapidamente absorvidas e alcançar concentrações
sanguíneas elevadas.
Dérmica
Nesta via, a absorção de agentes tóxicos é limitada pelo extrato córneo
da pele, uma camada de células queratinizadas que funcionam como
uma barreira protetora. Apenas substâncias muito lipossolúveis são
capazes de se difundir pela pele e chegarem à circulação sanguínea. A
presença de lesões na pele pode facilitar a absorção por essa via.
Parenterais
As vias parenterais (intravenosa, intramuscular, intradérmica, por
exemplo) são relevantes na terapêutica e para algumas substâncias
utilizadas como drogas de abuso, a exemplo da heroína. Na via
intravenosa, o início dos efeitos é mais rápido e se dá de forma mais
intensa, pois a substância é administrada direto na corrente sanguínea.
Nas vias parenterais, o fator limitante é a viabilidade da
substância de ser administrada.
Curiosidade
Há relatos do uso de bebidas alcoólicas pelas vias oculares (do inglês,
vodka eyeballing), vaginal e anal, através de absorventes internos
embebidos com vodca, chamados vulgarmente de “tampodka”. Nesses
casos, a absorção ocorre de forma mais rápida e não há o efeito de
primeira passagem. Os usuários buscam novas experiências ao
intensificar os efeitos das substâncias, no entanto, essa é uma condição
de risco e pode causar problemas de saúde, como cegueira.
Fatores que in�uenciam na
distribuição dos agentes tóxicos
Uma vez na corrente sanguínea, os agentes tóxicos são transportados
para os diversos tecidos de nosso organismo, incluindo o local de ação
e possíveis locais de armazenamento. Esse processo é chamado de
distribuição.
Os locais para os quais os agentes tóxicos se distribuirão dependerão
de fatores como o grau de perfusão sanguínea do órgão, o grau de
ligação às proteínas plasmáticas, além da capacidade da substância de
se difundir pelas membranas, como já estudado.
Grau de perfusão sanguínea
Tecidos muito irrigados de nosso organismo (coração, fígado, rins,
encéfalo) recebem grande quantidade de agentes tóxicos, os quais se
difundem mais rapidamente para aqueles.
Após algum tempo, tecidos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e
tecido adiposo) podem apresentar o agente tóxico, mas isso dependerá
também da afinidade da substância por tais tecidos.
Grau de ligação às proteínas plasmáticas
Na corrente sanguínea, os agentes tóxicos podem ser transportados
com uma fração ligada às proteínas plasmáticas, como a albumina, e
uma fração dissolvida no plasma e que está livre para se distribuir para
os tecidos.
Com isso, o grau de ligação às proteínas plasmáticas influencia no
volume de distribuição, visto que, quanto mais ligado às proteínas
plasmáticas, menor será a distribuição dos agentes tóxicos para os
demais tecidos, e assim vice-versa.
Volume de distribuição
É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância. Esse índice indica o volume teórico dos
compartimentos do organismo onde o agente tóxico estaria uniformemente distribuído e é expresso em litros (L).
Saiba mais
Nosso organismo é composto de membranas especiais que servem
como proteção à entrada de substâncias estranhas em alguns
compartimentos. Destaca-se a barreira hematoencefálica, que protege o
sistema nervoso central; e a barreira placentária, que protege o feto.
Ambas são compostas por estruturas anatômicas e funcionais que
permitem selecionar as substâncias que se difundem por elas.
Os mecanismos e fatores envolvidos nos processos de absorção e de
distribuição de agentes tóxicos estão resumidos no esquema a seguir:
Absorção e distribuição dos agentes tóxicos no organismo.
Absorção e distribuição de agentes
tóxicos
Neste vídeo, o especialista irá apresentar os principais fatores químicos
dos agentes tóxicos e fisiológicos que afetam as etapas de absorção e
distribuição, trazendo exemplos, aplicações práticas e comparações
entre o comportamento de diferentes moléculas e as condições durante
esses processos.
Vem que eu te explico!
Os vídeos a seguir abordam os assuntos mais relevantes do conteúdo
que você acabou de estudar.
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MÓDULO 1
Vem que eu te explico!
Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A toxicocinética é o estudo dos processos que ocorrem entre a
exposição a um agente tóxico e sua chegada no local de ação, incluindo
a absorção e a distribuição. A respeito dos fatores que podem interferir
no processo de absorção de agentes tóxicos introduzidos pela via oral,
assinale a alternativa correta:
A
O grau de ionização de um agente tóxico não tem
influência na absorção pela via oral, visto que todos
são bem absorvidos no estômago.
B
Um dos fatores limitantes para a biodisponibilidade de
agentes tóxicos pela via oral é o efeito de primeira
passagem.
C
Todos os agentes tóxicos são bem absorvidos pela
via oral, com biodisponibilidade de 100%.
D
Os agentes tóxicos introduzidos pela via oral são
rapidamente metabolizados apresentando efeitos
mínimos.
E
Um agente tóxico precisa ser muito hidrossolúvel para
ser bem absorvido pela via oral.
Parabéns! A alternativa B está correta.
O metabolismo ou efeito de primeira passagem é um dos principais fatores que limitam a biodisponibilidade de
substâncias pela via oral. Todos os agentes tóxicos introduzidos por essa via são direcionados ao fígado onde
são metabolizados em um primeiro momento, reduzindo a fração inalterada que chega até a corrente
sanguínea.
Questão 2
A distribuição é o processo toxicocinético responsável pela
transferência do agente tóxico da circulação sanguínea para os diversos
tecidos e pela amplitude com que isso ocorre. Considerando que a
membrana celular é lipídica, que o mecanismo de transporte utilizado é
a difusão passiva; e que a transferência é diretamente proporcional ao
gradiente de concentração, assinale a alternativa que corresponde aos
fatores que favorecem a distribuição de um agente tóxico pelo
organismo.
A
Associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e hidrossolubilidade.
B
Associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular polar e lipofilicidade.
C
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e lipofilicidade.
D
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular polar e hidrossolubilidade.
E
Não associação a proteínas plasmáticas, caráter
molecular apolar e hidrossolubilidade.
2 - Armazenamento e eliminação dos agentes tóxicos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os mecanismos relacionados ao
armazenamento e à eliminação dos agentes tóxicos.
No módulo anterior, vimos que os agentes tóxicos se distribuem
inicialmente para tecidos mais irrigados. Após algum tempo da
exposição, outrosórgãos com menor irrigação podem acumular grande
quantidade de agentes tóxicos com os quais têm alta afinidade,
funcionando como um depósito de substâncias.
De forma concomitante à distribuição, inicia-se a etapa de eliminação
dos agentes tóxicos, que consiste nos processos de excreção e
biotransformação ou metabolização. Essa etapa tem por objetivo
inativar o agente (destoxificar) e facilitar sua excreção por alguma via,
de preferência, a renal. Dois parâmetros toxicocinéticos são importantes
na eliminação:
Tempo de meia vida (t1/2)
Parabéns! A alternativa C está correta.
Para um agente tóxico atravessar as membranas por difusão passiva e ser bem distribuído pelos tecidos do
nosso organismo, ele precisa atender algumas propriedades fundamentais: ter baixa afinidade a proteínas, para
que esteja livre (dissociado) e possa se difundir; seja apolar de modo a não interagir com outros sítios de
polaridade; seja lipossolúvel (ou hidrofóbica), tendo afinidade pela porção lipídica da membrana; tenha baixo
peso molecular e não estar ionizado, pois o grupo ionizado representa pontos de interações polares, o que
diminui a lipossolubilidade.

Tempo necessário para que a concentração plasmática de um agente
tóxico seja reduzida em 50%.
Depuração (Dp) ou Clearance (Cl)
É a capacidade do organismo de eliminar uma substância.
Armazenamento e redistribuição
Os agentes tóxicos acumulados são liberados novamente na corrente
sanguínea, a partir dos sítios de armazenamento, conforme diminui sua
concentração no sangue. Esse processo é conhecido como
redistribuição.
A seguir, são apresentados os principais sítios de armazenamento de
agentes tóxicos.
Tecido adiposo
Os agentes tóxicos altamente lipossolúveis acumulam-se no tecido
adiposo devido à alta afinidade por ele. O acúmulo de substâncias
nesse tecido ocorre de forma lenta, uma vez que é pouco irrigado, e o
processo de redistribuição também é lento. Com isso, um agente
altamente lipossolúvel pode permanecer por um longo período
acumulado em um organismo com grande quantidade de tecido
adiposo.
Um exemplo de agente tóxico que se acumula nas gorduras são os
inseticidas organoclorados, que foram banidos na maioria dos países
devido a seus efeitos cumulativos nos organismos vivos e no meio
ambiente, sendo considerados contaminantes persistentes.
Ossos
Os ossos são um local de depósito de agentes tóxicos, em especial os
metais que podem ocupar o lugar e a função do cálcio, causando
efeitos tóxicos e doenças como a osteomalácia. O chumbo é um
exemplo clássico de metal tóxico que se acumula nos ossos. Após 30
dias de uma exposição, 90% do chumbo absorvido estarão ligados
aos ossos e podem permanecer acumulados por mais de 30 anos.
Fígado e rins
O fígado e os rins são órgãos altamente irrigados e que acumulam
boa parte dos agentes tóxicos absorvidos. Nesses órgãos, há uma
alta concentração de metalotioneínas, proteínas de baixo molecular
que têm grande afinidade por metais. O cádmio é um exemplo de
metal que se acumula nos rins e pode causar efeitos tóxicos como
necrose tubular e falência renal.
Osteomalácia
A osteomalácia é uma doença óssea, caracterizada por ossos frágeis e quebradiços, causada por uma deficiência na síntese da
vitamina D e/ou por interferências no processo de retenção do cálcio (mineralização óssea).
Eliminação
Os agentes tóxicos, após serem absorvidos, são excretados em sua
forma química inalterada ou modificados por uma ou mais reações que
são chamadas de biotransformação.
Ao contrário da absorção, um agente para ser bem
excretado pela urina (principal via de excreção do
organismo) precisa ser polar e hidrossolúvel. Para
tornar os agentes lipossolúveis mais hidrossolúveis,
nosso organismo recorre a um mecanismo bioquímico
chamado de biotransformação ou metabolização.
Quando um agente tóxico é biotransformado e perde seu efeito tóxico,
consideramos que ele foi eliminado. Em seguida, ele será expulso do
organismo por alguma via de excreção, completando o processo de
eliminação.
Comentário
A biotransformação pode formar metabólitos ativos (bioativação) e até
mais tóxicos que a substância de origem. Nesses casos, a
biotransformação não configura uma etapa do processo de eliminação.
Reações de biotransformação
A biotransformação compreende todas as alterações químicas que
ocorrem nos xenobióticos e são catalisadas por enzimas endógenas, as
mesmas envolvidas em processos fisiológicos. As enzimas de
biotransformação são distribuídas por todo o organismo, mas o órgão
de maior concentração é o fígado.
As reações de biotransformação são classificadas como de fase I ou
pré-sintética e de fase II ou sintética.
Reações de fase I
As reações de fase I compreendem os processos químicos de oxidação,
redução e hidrólise. Geralmente, resultam em aumento da
hidrossolubilidade, tornam os compostos mais reativos para reações de
inativação de fase I e fase II, ou ainda, em espécies reativas mais
tóxicas do que a substância de origem.
Xenobióticos
Substâncias químicas estranhas a nosso organismo.
Saiba mais
As principais enzimas responsáveis pelas reações de oxidação e
redução de xenobióticos são as que compõem o sistema citocromo P-
450 (CYP), também conhecido como sistema oxidativo microssomal.
Trata-se de uma superfamília de isoenzimas (mais de duzentas famílias
identificadas) localizadas na fração microssomal da membrana do
retículo endoplasmático de nossas células.
A biotransformação do etanol em nosso organismo, ilustrada a seguir, é
um exemplo de formação de um agente mais tóxico (acetaldeído) por
ação de enzimas de fase I (álcool desidrogenase) e posterior formação
de um composto menos tóxico (ácido acético), também por reação de
fase I (aldeído desidrogenase).
Biotransformação do etanol
Reações de fase II
As reações de fase II consistem na conjugação do agente tóxico com
moléculas endógenas e que resultam no aumento da hidrossolubilidade,
facilitando a excreção pela via renal. As reações são catalisadas por
enzimas transferases e denominadas de acordo com a molécula a ser
conjugada: glicuronidação, sulfonação, metilação, acetilação,
conjugação com aminoácidos e conjugação com a glutationa ou
mercaptúrica.
Saiba mais
Alguns agentes tóxicos podem ser excretados em sua forma inalterada
ou, então, serem diretamente conjugados em reações de fase II, sem
passar pelas reações de fase I. Como exemplo, temos a morfina e a
heroína, que podem ser diretamente conjugadas ao ácido glicurônico.
A codeína, por exemplo, é um fármaco analgésico utilizado no
tratamento da dor aguda, mas que pode ser potencialmente tóxico
devido a seus efeitos depressores no sistema nervoso central. Ela pode
ser excretada inalterada ou biotransformada por diferentes vias,
conforme listadas a seguir, e indicadas na imagem:
Glicuronidação
Pode ser diretamente conjugado em uma reação de fase II, catalisada
pela enzima UDP glicuroniltransferase-2B7 (UGT2B7), originando
codeína-6-glucuronídeo (C6G).
O-desmetilação
É biotransformada em morfina, em reação de fase I catalisada pelo
CYP2D6, uma isoenzima do citocromo P450.
N-desmetilação
Pode também ser biotransformada pelo CYP3A4, uma outra isoenzima
do citocromo P450, formando o metabólito inativo norcodeína.
Biotransformação da codeína.
Fatores que interferem na biotransformação
Os fatores que influenciam na biotransformação são divididos em:
fatores internos – genéticos, de espécie, raça, gênero, idade, estado
nutricional e estado patológico e fatores externos - indução e inibição
enzimática. Veja a seguir:
Fatores internos
As diferenças entre espécies, raça e fatores genéticos podem
determinar variações qualitativas e quantitativas na biotransformação.
Com relação às diferenças de gênero, podem ocorrer variações na
intensidade de biotransformação.
As mulheres apresentam efeitos mais intensos ao consumir bebidas
alcóolicas em comparação aos homens, sendo mais suscetíveis aos
efeitos indesejáveis de uma embriaguez.