1 - Infertilidade

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CAMILA MATARAZZO
CENÁRIO 1 – UC 18 – INFERTILIDADE
Suzi, 34 anos, médica, e procura consulta especializada, pois há 5 anos é casada com Eduardo, de 36 anos, engenheiro civil e há 3 anos vem tentando engravidar sem sucesso. Refere que sua prima teve as mesmas dificuldades, e só obteve sucesso com FIV. Ao iniciar anamnese, a mesma refere ter ouvido boas referências sobre os tratamentos da Dra. Rosana, especialista em infertildade, questiona sobre rotinas e métodos. Suzi refere que fez uso ACO por 15 anos, e há 3 anos não faz uso de nenhum método. Muito ansiosa, refere ganho de peso 
nos últimos anos, acompanhado de irregularidade menstrual.
Também notou o aumento dos pelos e aparecimento de acne. Apresentou exames de rotina ginecológica e espermograma do esposo normal.
Ao Exame Físico:
PA: 120x80mmHg FC : 84 bpm IMC: 28 Kg/m²
INSPEÇÃO: presença de acantose / aumento da pilificação em linha alba e monte pubiano.
ABDOME : sem alterações.
TV (toque vaginal): sem alterações.
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM: 
1. Identificar características de infertilidade primária e secundária e diferenciar fatores de risco masculinos e femininos;
2. Compreender etiologias e sintomas de endometriose;
3. Estabelecer opções terapêuticas na infertilidade e aconselhamento.
DESAFIOS DE APRENDIZAGEM:
1. Compreender conceitos de ética médica relacionados a FIV;
2. Identificar critérios de FIV.
· DEFINIÇÃO: Infertilidade é definida como a incapacidade de conseguir uma gravidez bem-sucedida após 12 meses ou mais de adequada exposição ao coito, em um casal sexualmente ativo e sem uso de métodos contraceptivos.
Em mulheres com mais de 35 anos, devido a ↓ de fertilidade por causa da idade, deve-se iniciar a investigação após 6 meses de tentativas mal-sucedidas.
Nos casos em que o casal já apresente uma suspeita ou mulheres >40 anos, a investigação deve ser iniciada logo na 1ª consulta.
· EPIDEMIOLOGIA: considerando 1 ano, cerca de 15-20% dos casais que estão tentando engravidar não irão conseguir e necessitarão de avaliação médica. Apesar de todo o avanço da ciência, não parece haver mudança nesse índice com o decorrer dos anos.
· FATORES DE RISCO
	MULHERES
	HOMENS
	Idade
	Idade
	Tabagismo
	Tabagismo
	Quimioterapia
	Quimioterapia
	Radioterapia
	Radioterapia
	Doença inflamatória pélvica
	DSTs
	DSTs
	Cirurgias urológicas
	Cirurgias pélvicas
	Obesidade
	Obesidade
	Estresse
	Estresse
	Consumo excessivo de álcool, cafeína, drogas ilícitas
	Consumo excessivo de álcool, cafeína, drogas ilícitas
	Uso de esteróides anabolizantes
	Prática de exercícios físicos extenuantes
	História de caxumba
	
	Exposição excessiva ao calor e a agentes tóxicos
· ETIOLOGIAS: dividem-se em 3 grandes grupos – anatômicos femininos, hormonais femininos e fatores masculinos
Infertilidade FEMININA = causada por fatores femininos, que englobam: distúrbios ovulatórios; ↓ da reserva ovariana; alterações anatômicas, endócrinas, genéticas, funcionais ou imunológicas do sistema reprodutivo; doença crônica; condições sexuais incompatíveis com o coito
Infertilidade MASCULINA = causada por fatores masculinos, que englobam: parâmetros ou função anormal do sêmen; alterações anatômicas, endócrinas, genéticas, funcionais ou imunológicas do sistema reprodutivo; doença crônica; condições sexuais incompatíveis com a capacidade de depositar sêmen na vagina
· Diagnóstico de gestação clínica = ter tido uma gestação, não necessariamente nascido vivo
· Fecundidade = capacidade de se ter um nascido vivo
· Causa + comum da infertilidade primária -> ovarianas
· Causas + comuns de infertilidade secundária -> idade
· Fatores anatômicos: considerados aqueles orgânicos, infecciosos ou funcionais que alteram ou provocam alteração no aparelho reprodutivo feminino, impedindo a concepção
	Obstrução, alteração ou aderências tubárias
	Deformidades uterinas, endometriais e cervicais
	Infecção/DIP
	Miomas
	Endometriose
	Endometriose
	Cicatrizes e aderências pós-cirúrgicas
	Adenomiose
	
	Pólipos
Endometriose: doença inflamatória provocada por células do endométrio que, em vez de serem expelidas durante a menstruação, se movimentam no sentido oposto e caem nos ovários ou na cavidade abdominal, onde voltam a multiplicar-se e a sangrar.
Sintomas:
– cólica durante o período menstrual que pode incapacitar as mulheres de exercerem suas atividades habituais;
– dor durante as relações sexuais (dispareunia);
– dor e sangramento intestinais e urinários durante a menstruação;
– dificuldade de engravidar (infertilidade presente em cerca de 40% das mulheres com endometriose)
Diagnóstico:
O primeiro passo é o exame ginecológico clínico, que pode ser complementado pelos exames laboratoriais e de imagem: visualização das lesões por laparoscopia, ultra-som, ressonância magnética e um exame de sangue chamado marcador tumoral CA-125, que se altera nos casos mais avançados da doença. O diagnóstico de certeza, porém, depende da realização de biópsia.
Complicações:
Qualquer órgão da pelve (na cavidade abdominal, bacia) pode ser acometido. A instalação da doença nos ovários pode provocar o aparecimento de um cisto denominado endometrioma. Este cisto pode atingir grandes proporções e comprometer o futuro reprodutivo da mulher. Outros órgãos também podem ser acometidos, como: parte do intestino grosso (reto e sigmóide), bexiga, apêndice e vagina.
Tratamento:
A endometriose é uma doença crônica que regride espontaneamente com a menopausa, em razão da queda na produção dos hormônios femininos e fim das menstruações. Mulheres mais jovens podem utilizar medicamentos que suspendem a menstruação; lesões maiores de endometriose, em geral, devem ser retiradas cirurgicamente. Quando a mulher já teve os filhos que desejava, a remoção dos ovários e do útero pode ser uma alternativa de tratamento.
· Fatores hormonais: alteram a homeostase hormonal feminina, levando, frequentemente, á oligovulação ou a anovulação
SOP (Critérios de Roterdan); Hiperprolactinemia; Hipotireoidismo ou hipertireoidismo; Hiperplasia suprarrenal de aparecimento tardio
· Fatores masculinos: alterações do espermograma determinam a infertilidade de origem masculina
Oligoespermia ou azoospermia; astenospermia; teratospermia = causas obstrutivas; disfunções hormonais (PRL, TSH, FSH), trauma, agentes tóxicos externos, uso de anabolizantes
· DIAGNÓSTICO: deve-se realizar anamnese e exame físico detalhados para o estabelecimento da hipótese diagnóstica
Anamnese
· Idade
· Duração da infertilidade e história prévia de fertilidade
· História menstrual (menarca, tensão pré-menstrual, padrão menstrual, dismenorreia, dispareunia)
· História obstétrica e de doenças de filhos
· Freqüência de relações sexuais
· História patológica prévia de: cirurgia abdominal ou pélvica; DSTs; endocrinopatias (doenças da tireóide, galactorreia, hiperandrogenismo, diabetes); exame citopatológico prévio; uso de medicamento (pp. hormônios); alergias
· Histórica familiar: problemas genéticos ao nascimento; atraso de desenvolvimento; menopausa precoce; problemas reprodutivos
· Uso de tabaco, álcool, drogas ilícitas e exposição a substâncias ou fatores ambientais
Exame físico
· Peso, altura, IMC, PA, FC
· Avaliação da tireóide
· Exame das mamas
· Sinais de hiperandrogenismo
· Exame especular e toque vaginal para avaliação de secreções, colo do útero, mobilidade, posição, tamanho e formato uterino, dor pélvica, avaliação anexial e do fundo de saco
A avaliação subsequente deve ser conduzida de maneira sistemática, rápida e contemplando uma avaliação custo-efetiva.
Pode-se fazer uma triagem sorológica para doenças infecciosas (HIV, Hepatite B, Hepatite C, Clamídia, etc.)
AVALIAÇÃO FEMININA
**CAUSAS OVARIANAS SÃO AS MAIS FREQUENTES
· HORMONAL
· Ciclos ovulatórios: causas + comuns SOP, obesidade, ganho ou perda de peso excessivo, exercícios extenuantes, hiperprolactinemia e disfunções da tireóide
Somente a história menstrual da mulher pode ser suficiente para caracterizar os seus ciclos ovulatórios e algumas disfunções endócrinas. 
OBS: na maioria dos casos, cicloregulares (21-35 dias), com fluxo menstrual normal, significa que há ciclo ovulatório na mulher
Caso se caracterize quadro de oligovulação ou anovulação, deve-se avaliar:
· Tireotrofina (TSH) e tireoxina (T4) livre – avaliar função da tireóide
· Prolactina (PRL) para afastar casos de hiperprolactinemia
· FSH e estradiol para ajudar a esclarecer casos de falência ovariana ou amenorreia hipotalâmica
· 17-hidroxiprogesterona para afastar quadros de hiperplasia suprarrenal congênita de aparecimento tardio
Caso não seja possível caracterizar os ciclos apenas com a história, pode-se utilizar métodos diagnósticos que confirmem a ovulação, como dosagem de progesterona sérica e US seriada.
· Progesterona sérica = deve ser coletada 1 semana antes da data provável da próxima menstruação. Valores >3 ng/mL indicam provável ovulação no mês
· US seriada = determina tamanho e número de folículos que estão se desenvolvendo e identifica o folículo dominante
· Avaliação de reserva ovariana: reserva ovariana significa o potencial reprodutivo em função do número e da qualidade oocitária, logo, uma reserva diminuída significa uma possível complicação para gravidez.
Deve-se fazer a avaliação para mulheres com: >35 anos; história familiar de menopausa precoce; apenas 1 ovário ou com história de cirurgia ovariana, quimioterapia ou radioterapia pélvica; infertilidade sem causa aparente; pobre resposta a estímulo ovariano prévio; planejam tto com reprodução assistida; pacientes doadoras de oócitos.
Os métodos + utilizados são: dosagem horm. antimulleriano (análise soro sanguíneo em qualquer fase do ciclo mesntrual) + contagem de folículos antrais por US transvaginal.
Hormônio antimulleriano é produzido pelas céls da granulosa dos folículos pré-antrais. O seu valor reflete a quantidade de folículos existentes nos ovários. Não sofre influência de dos hormônios do ciclo menstrual, apenas de hormônio exógeno (ex. pílula), casos de obesidade e hipogonadismo hipogonadodrófico.
Contagem folículos antrais é a soma do número de folículos entre 2-10mm de diâmetro médio, de ambos os ovários, na fase folicular inicial do ciclo menstrual (até 15º dia)
OBS: resultado abaixo do esperado não indica impossibilidade de gestação e nem estabelece diagnóstico de diminuição da reserva ovariana, apenas ajuda a predizer a resposta à estimulação ovariana com gonadotrofinas e, indiretamente, a chance de sucesso em tto de reprodução assistida.
· ANATÔMICO/TUBOPERITONEAL
· Fatores cervicais: análise, por meio do exame especular, do colo uterino e do muco cervical podem evidenciar presença de cervicite (IST que causa inflamação e irritação do colo do útero. Os principais agentes etiológicos são a Chlamydia trachomatis e a Neisseria gonorrhoeae)
· Anormalidades uterinas: constatadas, inicialmente, por US transvaginal que pode identificar presença de miomas, sugerir malformações mullerianas, patologias ovarianas e endometriais, como pólipos. 
Caso o US não detecte, pode-se fazer histerossonografia, US transvaginal em 3D, RM, histerossalpingografia e histeroscopia (padrão-ouro para diagnóstico e tto de patologias intrauterinas)
· Permeabilidade tubária: para se fazer o diagnóstico e tto de uma possível obstrução tubária, há necessidade de 1 ou + exames:
· Imunofluorescência para Clamídia (clamídia IgG): detecção de anticorpos para Chlamydia trachomatis está associada a presença de patologia tubária. 
· Histerossalpingografia: método tradicional de avaliação de permeabilidade tubária, avalia a arquitetura tubária em detalhes e faz diagnóstico preciso de obstrução proximal ou distal das tubas.
· Histerossonografia: injeção de solução salina intrauterina + US transvaginal observa formação de depósitos de liquido no fundo de saco posterior.
OBS: não consegue diferenciar se a permeabilidade tubária é uni ou bilateral
· Videolaparoscopia: considerado padrão-ouro para avaliação tubária, porém, requer internação e anestesia geral, pois é um exame invasivo. Permite a confirmação da permeabilidade das tubas, visualização e diagnóstico de anormalidades tubárias.
OBS: em geral, essas anormalidades são resultantes de processos infecciosos (clamídia ou IST) ou de doenças inflamatórias (endometriose)
OBS: além de ser um exame diagnóstico, também é de tto, pois pode-se realizar correção de algumas anormalidade (liberação de aderências, correção de fimose fimbrial, tto de focos de endometriose peritoneal)
· Fatores peritoneais: videolaparoscopia é o único método para diagnóstico específico de fatores peritoneais, como endometriose e aderências pélvicas ou anexiais. O exame está indicado para casos em que há dor pélvica cíclica ou não, suspeita de endometriose moderada ou grave, história de infecção ou de cirurgia pélvica e US anormal.
AVALIAÇÃO MASCULINA
- Pico de fertilidade é aos 35 anos e começa a diminuir aos 45 anos
- A infertilidade masculina é uma anormalidade nos parâmetro seminais, porém, também pode acontecer mesmo tendo um espermograma normal. 
- Está presente em até 40% dos casais com dificuldades para engravidar.
OBS: história prévia de fertilidade não exclui o diagnóstico, uma vez que há possibilidade de novo fator adquirido (primário ou secundário)
· ESPERMOGRAMA: fornece parâmetro seminais (volume seminal, concentração espermática, motilidade e morfologia dos espermatozóides)
Para a realização do exame, é necessário abstinência sexual de 2-7 dias e a coleta seja feita no laboratório, preferencialmente. Caso a coleta seja feita em casa, deve ser mantida em temperatura ambiente e entregue no laboratório em até 60 minutos.
OBS: espermograma com variáveis fora dos intervalos-padrão pode ser encontrado em homens férteis e vice-versa.
· EXAME FÍSICO: identificar alterações da anatomia nos órgãos genitais masculinos como mudanças nas características sexuais secundárias, ↓ do volume testicular, presença de varicocele, espermatocele, agenesia do ducto deferente, massas e tumores testiculares.
· AVALIAÇÃO ENDOCRINOLÓGICA: indicada para casos em que a avaliação seminal está alterada, especialmente quando:
- concentração espermática < 10 milhões/mL
- alteração da função sexual masculina
- suspeita clínica de endocrinopatia
Inicialmente, pede dosagem de TSH, FSH e testosterona total (TT). Caso TT < 300ng/mL, avalia-se testosterona livre, LH, PRL e uma nova dosagem de TT
· INVESTIGAÇÃO DE ESPERMATOZÓIDES NA URINA: a ausência ou baixo volume seminal (<1mL) pode sugerir ejaculação retrógrada, evidenciada por presença de espermatozóide na urina.
· US DE BOLSA ESCROTAL: consegue detectar, com boa acurácia, as anormalidades do trato genital masculino. Porém, é um exame indicado para a minoria dos casos (exame físico não conclusivo), já que um exame físico cuidadoso consegue identificar boa parte das patologias da bolsa escrotal.
· EXAMES SEMINAIS E ESPERMÁTICOS
· Quantificação de leucócitos no sêmen: número ↑ de leucócitos no sêmen indica ↓ da mobilidade e da função espermática.
OBS: em casos de piospermia (>1mi de leucócitos/mL), deve ser realizada avaliação específica para infecção ou inflamação do trato genital
· Teste de viabilidade espermática: determina, dentre os espermatozóide sem mobilidade, aqueles com membrana celular intacta e, portanto, com maior potencial de fertilização
· Teste de fragmentação do DNA espermático: integridade do DNA é fundamental para o desenvolvimento embrionário normal e um dano no DNA do espermatozóide pode ser resultante de fatores intrínsecos (deficiência de protamina e mutações do DNA) ou de fatores extrínsecos (calor, radiação, substância gonadotóxicas).
OBS: o diagnóstico não afeta o prognóstico do casal e nem a indicação do tratamento; a realização rotineira do teste ainda é controversa e não faz parte do protocolo de investigação do SGO
· Testes genéticos: alterações genéticas podem provocar alterações na produção ou no transporte espermático.
- Homens com azoospermia ou oligospermia grave (<5mi/mL) têm maior chance de possuir alterações genéticas, sendo as + comuns as numéricas e as estruturais prejudicandoo funcionamento testicular. 
- Podem ser diagnosticadas por meio do cariótipo normal e pela microdeleção do cromossomo Y, associada a defeitos isolados na espermatogênese
· Fibrose cística: na maioria dos casos, os homens apresentam agenesia (atrofia no desenvolvimento embrionário) de epidídimos ou de ducto deferente unilateral
· Microdeleção do cromossomo Y: microdeleções de regiões importantes do cromossomo Y é encontrada em cerca de 7% dos homens inférteis com espermatogênese gravemente alterada e em 16% dos casos de azoospermia ou oligozoospermia grave.
TRATAMENTO
Após a avaliação do casal com infertilidade e conclusão diagnóstica, deve-se traçar um plano de tto conforme a idade da mulher e a causa da infertilidade. Em muitos casos, só o manejo da patologia de base já é suficiente para restabelecer a fertilidade do casal.
Caso não seja possível o tto da patologia de base, utilizam-se técnicas de reprodução assistida que englobam as de baixa complexidade (coito programado com ou sem indução da ovulação e a inseminação intrauterina) e as de alta complexidade (fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozóides com transferência de embriões).
· COITO PROGRAMADO COM INDUÇÃO DA OVULAÇÃO: consiste em identificar o período fértil (de 5 dias antes até poucas horas após a ovulação) para que ocorra relação sexual. 
· Métodos de identificação: detecção urinária de LH, curva de temperatura basal, padrão do muco cervical, calendário e US pélvica.
· Indicações: infertilidade sem causa aparente e quadros de anovulação (SOP, hiperprolactinemia e hipogonadismo hipogonadotrófico).
· Fármacos (induzem a ovulação): citrato de clomifeno, letrozol e gonadotrofinas
· Citrato de clomifeno: pertence à classe dos SERMs (moduladores seletivos do receptor de estrogênio) e exerce ação principalmente sobre os receptores de estrogênio localizados no hipotálamo, hipófise, ovário e útero.
O citrato compete com o estrogênio* pelos receptores e ao ligar-se aos receptores centrais (hipófise e hipotálamo), impede o feedback negativo do estradiol, provoca liberação de GnRH (horm.liberador de gonadotrofinas humana) no hipotálamo e, consequentemente, *de FSH e de LH na hipófise, estimulando o crescimento folicular.
*↑ estrogênio = hipotálamo entende que não precisa liberar hormônios (função da pílula)
A dose inicial é de 50 m g /dia por 5 dias VO (do 3º -7º dia do ciclo) e pode ser aumentada até 150mg/dia, caso não haja ovulação.
· INSEMINAÇÃO INTRAUTERINA: consiste na deposição do sêmen processado e concentrado na cavidade uterina, sincronizada com a ovulação, em um ciclo natural ou estimulado.
OBS: inseminação homóloga = sêmen do próprio parceiro // heteróloga = sêmen de um doador
· FERTILIZAÇÃO in vitro: possui as etapas de hiperestímulo ovariano, aspiração folicular, manuseio de gametas e embriões e TE (transferência embrionária)
· Hiperestímulo ovariano controlado: promover o desenvolvimento folicular múltiplo. Necessário US transvaginal para acompanhamento, a cada 2-3 dias, do crescimento folicular nos ovários
· Aspiração folicular: líquido folicular é depositado sobre uma placa de Petri e, com visualização microscópica, os oócitos são identificados, separados e colocados em meio de cultura. Ao mesmo tempo, ocorre a avaliação seminal – separação de espermatozóides mortos, imóveis, leucócitos, bactérias visando manter os eptz morfologicamente normais.
Na FIV clássica, oócitos maduros são transferidos para uma placa de inseminação, junto com os eptz obtidos no processamento seminal. Após 12-18h, ocorre fertilização e os pré-embriões são transferidos para a placa de cultivo. Após 48h, verifica-se presença de clivagem celular, embriões no estágio de 4-6 blastômeros. No 3º dia, apresenta 8-10 blastômeros.
Os embriões podem ser transferidos no 2º ou 3º dia ou mantidos em cultivo até atingir o estágio de blastocisto, o que ocorre normalmente no 5º dia, para então serem transferidos
· Injeção intracitoplasmática de espermatozóides: injeção de um esperm atozoide previamente selecionado e imobilizado no citoplasma de um oócito maduro previamente desnudado, com o auxílio de um microscópio invertido equipado com um micromanipulador.
· Transferência embrionária: pode ocorrer entre 48h e 5 dias após a captação oocitária. 
A transferência é realizada com a mulher em posição ginecológica, sob visualização ultrassonográfica transabdominal e repleção vesical, através da introdução do cateter de transferência via transcervical contendo os embriões e meio de cultura.
QUESTÕES
1- Ao receber um exame de histerossalpingografia com obstrução bilateral das trompas.
 Escolha uma: 
a) Prescreve gonadotrofinas. 
b) Orienta coita programado. 
c) Encaminha  para especialista para fertilização. 
d) Prescreve citrato de clomifeno
2- Referente ao medicamento Citrato de Clomifeno: 
I. Medicamento de última geração. 
II. Age de forma direta no hipotálamo e hipófise. 
III. Age aumentando os níveis de FSH. 
De acordo com as sentenças acima, escolha uma: 
a) I e II estão corretas 
b) II e III estão certas 
c) todas estão corretas 
d) apenas I está certas
3- Quanto à orientação ao dia fértil, o dia mais provável um coito programado seria: 
Escolha uma: 
a) Os dois dias que antecedem a menstruação; 
b) Os cinco dias após o término da menstruação; 
c) Os dois dias que antecedem a ovulação; 
d) Os dois após a ovulação.
4- Ao se avaliar um caso de infertilidade, as afirmativas referentes ao fator masculino: 
I) Corresponde em torno de 25% da etiologia dos casais; 
II) A varicocele, é um fator masculino sempre irreversível; 
III) No espermograma, a concentração esperada de espermatozoide é de maior que 15.000 / ml de sêmem. 
De acordo com as sentenças acima, escolha uma: 
a) Apenas I e III estão certas. 
b) Todas estão certas. 
c) Apenas a I está correta. 
d) Apenas I e II estão certas.
5- Aurora, 20 anos de idade, vem á consulta do ginecologista armando que tem problema para conseguir engravidar, pois já está a oito meses tentando engravidar e não consegue. Qual seria a conduta mais adequada para esta paciente? 
Escolha uma: 
a) Solicitar ultrassonografia transvaginal. 
b) Solicitar FSH, TSH, Prolactina. 
c) Solicitar histerosalpingografia. 
d) Orientar a esperar completar  um ano, para começar a investigação de infertiliade