2 PRINCÍPIOS DA TOXICOLOGIA

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CONTEÚDO 2 - PRINCÍPIOS DA TOXICOLOGIA
 
A toxicologia é a ciências que estuda os efeitos nocivos que agentes físicos, químicos
ou biológicos causam em organismos vivos. Ainda que agentes tóxicos possam
causar danos a animais, em enfoque da disciplina é a lesão causada por agentes
químicos a humanos.
A disciplina congrega conceitos inerentes a inúmeras outras disciplinas: anatomia
humana, biologia, citologia e embriologia, fisiologia, física, físico-química,
matemática, bioestatística, química geral e inorgânica, química orgânica, química
instrumental, farmacologia, hematologia, dentre outras.
Dentre os objetivos do estudo da disciplina, incluem-se a prevenção, diagnóstico e
tratamento de intoxicações, ainda que este último tenha mais um caráter clínico, do
que laboratorial. Ainda que humanos estejam na pauta da disciplina, intoxicação por
xenobióticos em animais também podem ser abordadas.
A toxicologia apresenta, didaticamente, quatro fases: exposição, toxicocinética,
toxicodinâmica e clínica.
A fase de exposição é aquela em que ocorre o contato do xenobiótico com
membranas internas e externas do organismo humano.
A toxicocinética envolve os parâmetros de absorção, distribuição, biotransformação,
armazenamento e excreção.
A toxicodinâmica é aquela em que ocorre a interação do toxicantes com receptores
específicos ou não específicos e por consequência, do ponto de vista bioquímico e
molecular, há o efeito tóxico.
A excreção associa-se à expulsão do xenobiótico do referencial biológico.
 
TOXICOCINÉTICA
 
É o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o
organismo e a concentração do mesmo no plasma, relacionando os processos de
absorção, distribuição e eliminação do agente, em função do tempo.
Inúmeros fatores interferem na cinética de agentes tóxicos, dos quais um dos mais
importantes á a via pelo qual o agente tem acesso ao organismo.
As principais vias de introdução são a transcutânea, trato digestório e respiratória.
Outras vias também têm importância, tais como a intramuscular, intravenosa e nas
mucosas.
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ABSORÇÃO
É a passagem da substância do local de contato para a circulação sanguínea. Esta
passagem ocorre através das membranas, tais como epitélio estratificado da pele,
dos pulmões, do TGI e endotélios capilares. As membranas plasmáticas que
envolvem todas estas células são, extraordinariamente semelhantes.
A espessura das membranas celulares é cerca de 7 a 9 nm, constituída de uma
bicamada de fosfolipídios com os grupos polares (fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina) predominando nas faces internas e externa da membrana e os
ácidos graxos preenchendo os interstícios das membranas.
As proteínas estão inseridas na bicamada, atravessando-a parcialmente ou
completamente, formando os poros aquosos.
Os xenobióticos atravessam as membranas por diferentes mecanismos, dependendo
de suas propriedade físico-químicas.
 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS
 
Para que haja a ação de qualquer fármaco e/ou toxicante no organismo humano, há
a necessidade de uma concentração adequada no líquido que banha o tecido-alvo e
essa concentração é determinada, num dado momento e em qualquer parte do corpo
por translocação das moléculas do fármaco/toxicante ou transformação química.
 TRANSLOCAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE DROGAS
 
A movimentação das moléculas de um fármaco/toxicante ocorre de duas maneiras:
por transferência através de fluxo de massa (na corrente sangüínea) ou por
transferência difusional (moléculas por moléculas, por curtas distâncias).
A movimentação por fluxo de massa, não sofre interferência da natureza química da
molécula. O sistema cardiovascular proporciona uma distribuição muito rápida e por
longas distâncias através do fluxo de massa. Entretanto, as características difusionais
diferem acentuadamente entre diferentes drogas. Assim, a capacidade de atravessar
barreiras hidrofóbicas de difusão é fortemente determinada pela lipossolubilidade. A
difusão aquosa trambém faz parte do mecanismo global de transportes das drogas,
uma vez que esse processo distribui as moléculas de drogas através das barreiras
não-aquosas.
 
O MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS DE DROGAS ATRAVÉS DAS BARREIRAS CELULARES
As barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo são constituídos pelas
membranas celulares. O compartimento intracelular é separado do compartimento
extracelular por uma única camada de membrana.
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Existem quatro maneiras principais pelas quais as pequenas moléculas atravessam
as membranas celulares.
1. Por difusão direta através do lipídio
2. Por difusão através de poros aquosos que atravessam o lipídio
3. Por combinação com uma proteína transportadora transmembrana, que se liga a
uma molécula em um dos lados da membrana, modifica a sua conformação e a
libera no outro lado
4. Por pinocitose.
 Dentre essas vias, a difusão através do lipídio e o transporte mediado por
transportadores são particularmente importante em relação aos mecanismos
farmacocinéticos. A difusão através de poros aquosos não é importante neste
contexto, visto que esses poros possuem diâmetro muito pequeno (cerca de 0,4 nm)
para permitir a passagem das moléculas da maioria dos fármacos (que, em geral,
tem têm diâmetro superior a 1 nm).
 A pinocitose envolve a invaginação de parte da membrana celular e a captação, no
interior da célula, de uma pequena vesícula contendo componentes extracelulares. O
conteúdo da vesícula pode então ser liberado no interior da célula o eliminado pelo
outro lado. Esse mecanismo parece ser importante no transporte de algumas
macromoléculas (ex. insulina, que atravessa a membrana hematoencefálica por esse
processo), mas não para as pequenas moléculas.
 
 DIFUSÃO ATRAVÉS DE LIPÍDIOS
 
 As substâncias não-polares (isto é, substâncias com moléculas cujos elétrons estão
uniformemente distribuídos) dissolvem-se livremente em solvente não-polares, como
os lipídios e, por conseguinte, penetram muito livremente nas membranas celulares
por difusão.
Assim, dois fatores físico-químicos contribuem para P, isto é, a solubilidade na
membrana (que pode ser expressa como coeficiente de partição para a substância
distribuída entre a fase da membrana e o ambiente aquoso) e a difusibilidade, que é
a medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio, sendo expressa como
coeficiente de difusão. Entre moléculas de diferentes drogas, o coeficiente de difusão
varia apenas levemente, conforme assinalado anteriormente, de modo que a variável
mais importante consiste no coeficiente de partição. Por conseguinte, existe uma
estreita correlação entre a lipossolubilidade e a permeabilidade da membrana celular
a diferentes substâncias. Por este motivo, a lipossolubilidade constitui um dos
principais aspectos determinantes das características farmacocinéticas de uma droga,
e muitas propriedades, como velocidade de absorção pelo intestino, penetração no
cérebro e outros tecidos e extensão da eliminação renal, podem ser previstas com
base no conhecimento da lipossolubilidade da droga.
 
 pH E IONIZAÇÃO
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 Um importante fator complicador em relação à passagem por uma membrana é o
fato de que muitas drogas são ácidos fracos ou bases fracas, podendo, portanto,
existir tanto na forma ionizada quando não ionizada, variando a razão entre as duas
formas com o pH.
Em ambos os casos, a espécie ionizada, possui lipossolubilidde muito baixa, sendo
praticamenteincapaz de atravessar as membranas, exceto quando existe um
mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidade da espécie não carregada irá
depender da natureza química da droga; para muitas drogas, a espécie não-
carregada é lipossolúvel o suficiente para permitir sua rápida passagem pela
membrana, embora haja exceções: aminoglicosídeos, em que até mesmo a molécula
não-carregada é insuficientemete lipossolúvel para atravessar efetivamente as
membranas.
 
 PARTIÇÃO DO pH E APRISIONAMENTO DE ÍONS
 A ionização afeta não apenas a velocidade com que as drogas atravessam as
membranas, como também a distribuição no estado de equilíbrio dinâmico das
moléculas da droga entre compartimentos aquosos, se houver alguma diferença de
pH entre eles.
Os gradientes de concentração teóricos produzidos pelo aprisionamento de íons
podem ser muito grandes se houver grande diferença de pH entre os
compartimentos. Assim, a aspirina podem concentrar-se cerca de 4 vezes em relação
ao plasma num túbulo renal alcalino e cerca de 6000 vezes no plasma em relação ao
conteúdo gástrico ácido. Entretanto, é pouco provável que esse grandes gradientes
sejam, na realidade, alcançados por dois motivos principais.
1. a suposição de uma total impermeabilidade à forma carregada não é verdadeira
e, até mesmo uma um pequena permeabilidade irá atenuar de modo considerável a
diferença de concentração que pode ser alcançada.
 
2. os compartimentos corporais raramente se aproximam do equilíbrio. Nem o
conteúdo gástrico nem o líquido tubular renal permanecem imóveis, e o conseqüente
fluxo de moléculas da droga tem o efeito de reduzir os gradientes de concentração
bem abaixo das condições teóricas de equilíbrio.
Algumas conseqüências importantes do mecanismo de partição do pH são as
seguintes:
1. A acidificação urinária acelera a excreção das bases fracas e retarda a de ácidos
fracos, enquanto a alcalinização urinária tem efeito contrário.
2. O aumento do pH plasmático (pela administração de bicarbonato de sódio) faz
com que os fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do sistema nervoso central
para o plasma. Por outro lado, a redução do pH plasmático com (acetazolamida), faz
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com os fármacos fracamente ácidos se tornem concentrados no sistema nervoso
central, aumentando sua neurotoxicidade.
 
 TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES
Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transportes especializados,
que regulam a entrada e a saída das moléculas fisiologicamente importantes como
carboidratos, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais. Em geral, esses
sistemas de transporte envolvem uma molécula transportadora, isto é, uma proteína
transmembrana que se liga a uma ou mais moléculas ou íons, modifica sua
conformação e libera essas moléculas ou íons no outro lado da membrana. Esses
sistemas podem operar de modo puramente passivo, sem qualquer fonte de energia;
neste caso simplesmente facilitam o processo de equilíbrio transmembrana da
substância transportada na direção de seu gradiente eletroquímico, sendo o
mecanismo denominado de difusão facilitada.
Alternativamente, podem sem acoplados a uma fonte de energia, diretamente à
hidrólise do ATP ou indiretamente ao gradiente eletroquímico de outra substância,
como Na+; neste caso, o transporte pode ocorrer contra um gradiente eletroquímico,
sendo denominados transporte ativo. O transporte mediado por transportadores, pelo
fato de envolver uma etapa de ligação, apresenta a característica de saturação. Na
difusão simples, a velocidade de transporte aumenta diretamente em proporção ao
gradiente de concentração, ao passo que, no transporte mediado por
transportadores, os sítios transportadores tornam-se saturados na presença de altas
concentração do ligante, e a velocidade de transporte não aumenta além desse
ponto. Além disso, pode ocorrer inibição competitiva do transporte se houver um
segundo ligante que se que liga ao transportador.
Os transportadores desse tipo são ubíquos, e muitos efeitos farmacológicos resultam
de uma interferência na sua atuação. Assim, as terminações nervosas possuem
mecanismos de transporte para o acúmulo de neurotransmissores específicos, e
existem muitos exemplos de drogas que atuam ao inibir esses macanismos de
transporte. Do ponto de vista farmacocinético, entretanto, existem apenas alguns
locais no corpo onde o transporte de fármacos mediado por tansportadores é
importante, sendo os principais:
1. O túbulo renal
2. O trato biliar
3. A barreira hematoencefálica
4. O trato digestório.
 Além dos processos descritos até aqui, que controlam o transporte de moléculas de
fármacos através das barreiras entre diferentes compartimentos aquosos, dois outros
fatores exercem importante influência na distribuição e eliminação das drogas:
1. Ligação às proteínas plasmáticas
2. Distribuição no tecido adiposo e em outros tecidos do corpo.
 
 ABSORÇÃO DAS DROGAS
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Absorção pelo TRATO GASTRINTESTINAL
 Importância toxicológica:
 O trato digestório é uma importante via de introdução de toxicantes. A
ingestão pode ocorrer pelos seguintes fatores:
 
1. H2O / alimento contaminados
2. Suicídio
3. Dependentes químicos
4. Medicamentos – principal via administração
5. Intoxicação em crianças
 Um dos fatores que favorecem a absorção de nutrientes e xenobióticos no intestino
é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície.
Fatores que influem na absorção:
1. pH/pKa
2. Veículo/excipiente
3. Estado de vacuidade gástrica
4. Ciclo entero-hepático
5. Reabsorção de uma substância já excretada; ocorre com substâncias excretadas
pela bile; na forma conjugada que, em contato com microorganismos
intestinais, é degradada, voltando novamente à forma absorvível.
Efeito de 1ª passagem ou eliminação pré-sistêmica: fenômeno de remoção do
toxicante antes da entrada no sistema circulatório.
Interações: Cádmio diminui a absorção do zinco e cobre. O leite aumenta a absorção
do chumbo.
 
ABSORÇÃO PELA PELE E MUCOSAS
A pele humana entra em contato com muitos agentes tóxicos. Felizmente, a pele não
é muito permeável e, portanto, forma uma boa barreira de proteção. Não obstante,
algumas substâncias podem ser absorvidas através da pele para produzir efeitos
sistêmicos.
 
Importância:
1. 10% do peso do corpo
2. efeito local: corrosão, irritação, sensibilização, mutações gênicas.
3. efeitos sistêmicos: atuam em órgãos remotos.
 
FATORES RELACIONADOS COM A SUBSTÂNCIA:
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Substâncias químicas com elevado coeficiente de partição O/A: atravessam o estrato
córneo com maior facilidade.
Em menor escala, passam pelos folículos pilosos e canais de glândulas sudoríparas.
Ex.: gás sarin, tetracloreto de carbono, inseticidas na agricultura.
Deve atravessar a epiderme (em maior percentual) ou os apêndices (em menor
percentual)(glândulas sebáceas e sudoríparas). 
A passagem do extrato córneo (queratinizada) é lenta e as demais camadas é rápida.
Permeabilidade do extrato córneo exibe diferenças significativas, química e
estruturalmente:
1. região plantar: fricção.
2. demais partes: flexibilidade e sensibilidade sensorial.
 
ETAPAS DA ABSORÇÃO:
1ª etapa: difusão do xenobiótico através do extrato córneo
2ª etapa: difusão das camadas imediamente inferiores ao extrato córneo, na
epiderme
 
FATORES RELACIONADO AO TOXICANTE QUE PODEM INTERFERIR NA ABSORÇAÕ
PELA PELE
1. lipossolubilidade
2. grau de ionização
3. peso molecular
4. volatilidade
5. viscosidade
 
FATORES RELACIONADOS AO INDIVÍDUO
1. região da pele
2. integridade
3. vascularização
4. pilosidadeFATORES RELACIONADOS AS CONDIÇÕES DE TRABALHO
1. duração da exposição
2. temperatura do local
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ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
Importância:
1. Meio ocupacional: silicose
2. Intoxicação fatal: monóxido de carbono
3. Partículas sólidas ou líquidas suspensas no ar atmosférico
4. Gases e substâncias voláteis.
O local da deposição de partículas depende do tamanho da partícula: quanto maior o
diâmetro do material particulado, mais rapidamente se sedimenta no ambiente,
menor será o tempo de exposição e, consequentemente, o risco de intoxicação.
Quanto menor o diâmetro aerodinâmico da partícula, mais profundamente entra no
trato respiratório. A velocidade de remoção das partículas: 1 mm/min.
Características da absorção de substâncias químicas presentes no ar:
1. a absorção de gases e voláteis depende basicamente de sua hidrossolubilidade.
2. coeficiente de partição sangue/ar.
3. gases e voláteis hidrossolúveis, quando inalados, são retidos
4. Aerossóis: partículas dispersas sólidas ou líquidas com diâmetro menor que 100
μm.
Gases: são substâncias que não são líquidas ou sólidas nas condições normais de
temperatura e pressão. Ex.: oxigênio, dióxido de carbono, nitrogênio.
Poeira: são formadas quando um material sólido é quebrado, moído ou triturado, ou
seja, processos mecânicos. Quanto menor a partícula, mais tempo ficará suspensa
no ar, permitindo que seja inalada. Diâmetro: entre 1 a 100 μm. Ex.: sílica, amianto,
cereais, chumbo, madeira, minérios.
Fumos: originado por combustão. São pequenas partículas formadas quando um
metal ou plástico é aquecido, vaporizado e este vapor é resfriado rapidamente.
Diâmetro: 0,2 a 1 μm. Ex.: solda, fusão de metais.
Névoas ou neblina: originadas quando líquidos são atomizados, pulverizados ou
remexidos. Diâmetro: 0,1 a 100 μm. Ex.: pinturas em spray, névoas ácidas.
Fumaça: partículas sólidas de combustão incompleta de matéria orgânica: Diâmetro:
0,3 a 0,5 μm.
Vapores: são formados através da evaporação de líquidos ou sólidos. Ex: gasolina,
solventes de tintas.
 
 LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 
Mecanismo de transporte através de membranas
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Transporte passivo
Mecanismo de transporte que depende exclusivamente do gradiente de
concentração.
Compreende a filtração, que é a passagem de moléculas polares, hidrossolúveis
pelos poros aquosos da membrana e da difusão lipídica, que é a passagem de
moléculas hidrofóbicas, geralmente maiores que 600 daltons, por difusão maiores
que a membrana.
 
Na filtração, além do gradiente de concentração e hidrossolubilidade, é importante o
diâmetro dos poros.
Os eletrólitos fracos, representados pelas substâncias de natureza ácida ou alcalina,
possuem na sua forma ionizada
 
 Equação de Henderson-Hasselbach
 Para ácidos
 
 Pka - pH = log [molecular]
 [iônica] 
 
Em uma situação pela qual o pKa do ácido benzoico é igual a 4, quando se encontra
no estômago, com pH = 2.
 
 4 – 2 = log [molecular]
 [iônica]
 
 102 = [molecular]
 [iônica]
 
 Para bases
 
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 pKa - pH = log [iônica]
 [molecular]
 
 Assim, substâncias de natureza ácida passam pelas membranas muito mais
facilmente em pH ácido, enquanto que as de natureza alcalina encontrarão melhor
condição em pH alcalino.
 
 Transporte ativo: características
 
1. Utilizam carregadores
2. Gasto de energia
3. Contra gradiente de saturação
4. Passíva de saturação
5. Pinocitose
 
A TOXICOLOGIA
 
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos
relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o
organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na
exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as
barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma
substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem
as propriedades físico-químicas do agente tóxico, as condições de exposição e,
fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou
seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico.
Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da
intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que
se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície
de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das
variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações
causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua
ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de
Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e
conceitos básicos empregados em Toxicologia.
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente
da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade
principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições
seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se
beneficie das conquistas tecnológicas da era atual.
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A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos:
1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um
sistema biológico e produzir uma resposta;
2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito;
3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com
o qual interage.
A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de
conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas
outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações
profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de
atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o
desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente
tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico.
Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias
veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de
segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser
ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto
ao seu armazenamento.
Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico
preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas,
quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral,
empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos
causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo)
com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos
desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o
homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentarese existem poucos
ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto,
bastante frágil.
Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos
nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo,
decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual.
Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos
de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo
exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que
permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional.
Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência
de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a
área que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou
fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das
chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa
modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela
interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo.
No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a
aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como
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conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua
abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de
acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais.
 
A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente
tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou
aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica.
A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum
parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos,
alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as
intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o
domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com
precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação
inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do
organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas
finalidades: no aspecto forense ou médico-legal, na monitorização terapêutica ou
acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com
medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias
químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da
intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras.
E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os
mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos
decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de
estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas
preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais.
Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com
diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com
Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos
empregados em toxicologia e apresentados a seguir.
 
AGENTE TÓXICO, TOXICANTE OU XENOBIÓTICO
É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema
biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas
condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico
é exógena, sem papel fisiológico conhecido e denominadas de xenobióticos. Outros
termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.
Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo
(microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico,
denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias.
Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como
sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias
de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso
dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros.
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Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou
explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo
receptor.
Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou
estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor.
A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos,
matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.
Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como
os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções
excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam
estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes
critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser
classificado segundo:
1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos,
hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc.
2. estado físico:
3. sólidos ou líquidos;
4. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições
normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc.
5. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas
nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes
orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros;
6. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado
sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas.
7. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo.
8. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético,
outros.
9. ação tóxica: local ou sistêmica.
10. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos,
hepatotóxicos, .
11. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares.
12. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre
outros.
13. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos,
levemente tóxicos, pouco tóxicos.
 
TOXICIDADE
É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos,
ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições
controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um
organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma
substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade
administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias
químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os
métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer
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informações relativas aos efeitos tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que
possam ser extrapolados para o homem.
 
RISCO E SEGURANÇA
O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos
ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes
ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de
maior toxicidade éa que oferece maior risco para o homem. Dependendo das
condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica
(elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma
pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não
oferece risco se estiver adequadamente armazenado.
A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o
estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a
certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma
determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja,
quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência
de uma situação adversa.
No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância
química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na
utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser
considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da
substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o
uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos
recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em
ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela
poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas.
 
EFEITO TÓXICO OU DELETÉRIO
É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a
substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas,
nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais
drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se
distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos
colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes
toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade
representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à
morte.
 
ALVO
É o termo usado com frequência para designar o sítio ou local do organismo que
interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode
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ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão
(fígado, rim, cérebro, etc.).
 
DESTOXIFICAÇÃO
É o processo de transformação química que converte uma substância em formas
mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de
biotransformação.
 
ANTÍDO E ANTAGONISTA
São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância
potencialmente tóxica. O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico
atuando sobre o toxicante, enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a
seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista).
 
INTOXICAÇÃO
É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e
sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela
interação entre o agente tóxico com o sistema biológico. Por envenenamento,
entende-se o transtorno produzido por toxinas.
 
FASES DA INTOXICAÇÃO
A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos
fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo.
Porém, para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido,
é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos)
alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os
mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica.
Dessa forma, a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico
que, após vencer as defesas do organismo, chega ao local de ação na forma ativa.
Essas defesas consistem, fundamentalmente, em mecanismos que restringem a sua
mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo, ou seja, o organismo
atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos,
diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua
excreção.
Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre, desde a
superfície epitelial de contato, até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou
causa lesões, são muito complexos. Por conveniência, para facilitar o estudo dos
complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até
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o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais, a intoxicação pode ser
desdobrada em quatro fases:
Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo.
Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem
introduzidas no organismo.
Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do
organismo. É composta pelos processos de absorção, distribuição, biotransformação
e excreção. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e
o organismo, conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade).
Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo.
Atingindo o alvo, o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage
biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais, produzindo danos.
Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais
resultantes da ação tóxica.
 
FASE I - EXPOSIÇÃO
Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à
substância tóxica. É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas
do organismo. Nessa etapa, é de suma importância a disponibilidade química do
agente tóxico, ou seja, a concentração da substância em condições de ser
introduzida no organismo. Além da magnitude, deve-se considerar também, a
duração e a freqüência da exposição, as vias de introdução e a suscetibilidade
individual.
 
DOSE OU CONCENTRAÇÃO
A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. Por
definição, dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e,
geralmente, é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex, mg de agente
tóxico / kg de peso corpóreo).
O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada
concentração de um agente presente em um compartimento (ex, solo, água, ar).
Neste caso, não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no
organismo. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio
(ex, mg de agente tóxico / m3 de ar; mg de agente tóxico / litro de água, mg de
agente tóxico / m3 de solo), mas, também pode ser por massa do meio (ex, mg de
agente tóxico / g de solo). A concentração também é comumente expressa através
das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão).
Para facilitar, será usado somente o termo dose no resto desse módulo, mas, não se
esqueçam de que, se a exposição for ambiental, o termo correto é concentração.
Com relação à dose deve-se distinguir:
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Dose efetiva 50 (DE50)
Trata-se da quantidade de substância (em mg, g ou mL por Kg de peso corporal)
que, em condições bem determinadas, produz um determinado efeito na metade de
um grupo de animais de certa espécie.
 
Dose letal média (DL50)
É a dose calculada estatisticamente, em mg/Kg, de um determinado agente químico
ou físico, necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de
animais, sob um conjuntode condições definidas. Os agentes químicos podem ser
classificados, segundo cinco classes de toxicidade, de acordo com os valores de DL50.
 
 
Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50)
CONCENTRAÇÃO EFETIVA 50 (CE50) E CONCENTRAÇÃO LETAL 50 (CL50)
Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por
inalação, considera-se sua concentração no ar e, portanto, fala-se em CE50 e CL50,
devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico.
 
VIAS OU LOCAIS DE EXPOSIÇÃO
 
As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem
o trato gastrintestinal (ingestão), os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). As vias
parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução
de medicamentos que, dependendo da dose e das condições fisiológicas ou
patológicas do indivíduo, podem produzir efeitos adversos acentuados, com lesões
graves em diversos órgãos.
 
A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. Por
exemplo, espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico
quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do
que por inalação (circulação sistêmica). A comparação da dose letal de um toxicante
por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à
sua absorção. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares
àquela administrada por via intravenosa, pressupõe-se que o agente é pronta e
rapidamente absorvido por essas vias. Por outro lado, quando a dose letal dérmica é
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muito maior que a dose letal oral, significa que a pele constitui uma barreira efetiva à
absorção do agente tóxico.
As substâncias químicas penetram no organismo humano, a partir das vias de
exposição, em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-
químicas e das condições existentes na superfície de contato como, por exemplo, a
área e permeabilidade da membrana e o fluxo sanguíneo no local de contato. Assim,
a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição
apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa,
respiratória, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e cutânea.
Essas vias possuem maior ou menor destaque, de acordo com a área da Toxicologia
em estudo.
Assim, as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia
Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de
Medicamentos e, também, nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). As
vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos.
 
DURAÇÃO E FREQUÊNCIA DE EXPOSIÇÃO
O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o
toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico.
Entretanto, em seres humanos, essas condições de exposição não são claramente
definidas como nos estudos conduzidos em animais. Porém, os mesmos termos são
usados para descrevê-las:
 
1. exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a
absorção do toxicante é rápida. A dose administrada pode ser única ou múltipla
num período de tempo não superior a 24 horas;
2. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas
num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três
meses (subcrônica);
3. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante
um longo período de tempo (meses, anos ou toda a vida).
Com relação à frequência, observa-se que, uma simples exposição a um agente
tóxico que produz um efeito drástico, pode determinar manifestações de menor
intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for
fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. É importante ressaltar que a
redução do efeito provocado pelo aumento da frequência (fracionamento da dose)
somente acontecerá se:
 
1. a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção, de forma que os
processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas
exposições;
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2. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes
da exposição seguinte.
Se não houver nenhumas dessas situações, o aumento da frequência poderá resultar
em efeitos crônicos.
 
Para inúmeras substâncias, os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são
diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. Por exemplo, a principal
manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central,
enquanto exposições repetidas, podem resultar em toxicidade para a medula óssea
com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. Nas exposições agudas,
as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos
geralmente são imediatos. Entretanto, algumas vezes, nota-se a ocorrência de
efeitos retardados, similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo
prazo. Por outro lado, as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir
efeitos imediatos (agudos) após cada administração, além dos efeitos produzidos a
longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente.
 
SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL
A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo
é um outro fator importante em Toxicologia. Existem situações em que exposições
iguais determinam respostas iguais e outras, nas quais se observam respostas
diferentes. Por exemplo, para dois trabalhadores que desempenham funções iguais
durante 30 anos e, portanto, expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições,
é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela
exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. Nenhuma pessoa é
igual à outra e, portanto, as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para
outro.
Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie,
espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de
espécies diferentes. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a
diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela
estrutura genética do organismo. Portanto, a suscetibilidade do organismo está mais
diretamente interligada às fases II e III da intoxicação, ou seja, aos processos
toxicocinéticos e toxicodinâmicos.
 
FASE II - TOXICOCINÉTICA
Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir
ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. É de grande importância, porque
dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e,
consequentemente, exercer a ação tóxica.
 
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A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos:
 
1. Absorção
2. Distribuição
3. Biotransformação
4. Excreção
A movimentação do agente tóxico no organismo, desde a sua entrada até a sua
eliminação, envolve a transposição de membranas celulares. Assim, é de suma
importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das
substâncias químicas pelas membranas, os quais podem ser agrupados em duas
classes distintas.
 
COEOFICIENTE DE PARTIÇÃO ÓLEO ÁGUA O/A
É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias
químicas, ou seja, é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. Este
coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente
orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). As substânciaspolares, hidrossolúveis, concentram-se na fase aquosa e as apolares, lipossolúveis,
na fase orgânica. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica,
maior será a sua lipossolubilidade. Ex.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o
C e pH 7,4 de algumas substâncias:
clorpromazina = 79,7
ácido acetil salicílico = 11,7
paracetamol = 1,79
 
ABSORÇÃO
 
A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico
atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea.
 
VIAS DE ABSORÇÃO
 
Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo:
 
Via oral, digestiva ou trato digestório (TGI)
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Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto,
geralmente pelo processo de difusão passiva. Poucas substâncias sofrem a absorção
na mucosa oral, porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Estudos feitos
experimentalmente, no entanto, mo stram que a cocaína, a estricnina, a atropina e
vários opioides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Esta absorção é
dependente, principalmente, do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este
coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sanguíneos elevados, já que as
substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.
Não sendo absorvido na mucosa oral, o toxicante poderá sofrer absorção na porção
do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel).
Para se conhecer a fração da substância não ionizada, ou aquela apta a sofrer
absorção por difusão passiva, é importante a utilização da fórmula de Handerson-
Hasselbach. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e
xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de
superfície.
Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão
passiva, muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais, mais
precisamente por transporte ativo. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte
ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio; o tálio é transportado pelo sistema
carregador responsável pela absorção de ferro, etc.
Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes, já discutidas, outros fatores
poderão interferir na absorção como:
1. o estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida
se o estômago estiver vazio, devido ao maior contato do toxicante com a
mucosa. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida).
Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado
na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis;
2. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez
iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na atividade ou na
estrutura química do agente, alterando assim a velocidade de absorção. Ex.: o
pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Isto implica
em um desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente a Escherichia
coli, bactéria que reduz, no estômago, o nitrato a nitrito. Como as crianças
possuem dietas ricas em nitratos, estes serão reduzidos a nitritos, que são
rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal, o que pode ocasionar
metemoglobinemia;
3. motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da
motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir
o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a
absorção nesse local. Deve-se considerar ainda, a capacidade da substância de
provocar irritação e vômito;
4. efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no
estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo
ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Este efeito pode ser
responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando
estas são administradas por via oral.
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Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o
sexo e, no feminino, entre as gestantes e não gestantes. Este fato é importante na
avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via.
 
ABSORÇÃO DE MATERIAL PARTICULADO OU AERODISPERSOIDES
São partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular, que ficam em
suspensão no ar, por um período longo de tempo. Geralmente, somente as partículas
com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção.
As partículas que possuem diâmetro maior ficarão retidas nas regiões menos
profundas do trato respiratório.
A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores
como:
1. diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no
aparelho respiratório. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é
função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Quanto maior
o diâmetro aerodinâmico, menor a penetração ao longo das vias aéreas
superiores. Assim, se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico, a
de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao
longo das vias aéreas superiores (VAS).
2. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS, as partículas
hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar, sem
alcançar os alvéolos.
3. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser
alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água, originando partículas
maiores. Influenciam a condensação, a carga da partícula, as propriedades
físico-químicas da substância, o tempo de retenção no trato respiratório, etc.
4. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e
ao acaso de partículas coloidais pequenas), o que provocará maior colisão das
partículas e, consequentemente, sua maior condensação e maior retenção.
As partículas que medem mais de 30um não conseguem penetrar no trato pulmonar,
uma vez que, devido à força da gravidade, elas se sedimentarão rapidamente no
ambiente. Entretanto, quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em
trabalhos pesados), pode ocorrer a penetração dessas partículas. Aquelas com
diâmetro menor que 30um, entretanto, são capazes de penetrar no trato pulmonar,
sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a
região do trato pulmonar.
Região nasofaríngea: nessa região, as partículas com diâmetro aerodinâmico entre
30 e 5um depositam-se pelo processo de impactação. Como o diâmetro da partícula
e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança
brusca de direção, as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas.
Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1um se
depositam nessa região, por sedimentação. Como o ar não tem muita velocidade e
nem há mudanças bruscas de direção nesta região, as partículas ficam mais tempo
no local e se sedimentam devido à força de gravidade.
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Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1um conseguem atingir
esta região, onde se depositam por um processo de difusão. Como a velocidade do ar
é praticamente nula, e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito
pequenas), os aerodispersóides, devido ao movimento browniano, vão se chocando
com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se
até às paredes, onde se depositam.
Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Os
mecanismos de remoçãodependem do local de deposição.
Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco, associado ao
movimento dos cílios, que vibram em direção à faringe. É o chamado movimento
mucociliar.
Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento
mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presença de corpo estranho na
região, pode auxiliar nesta remoção. Algumas substâncias tais como o SO2, amônia
e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local.
Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios.
O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Esse muco se move
em direção ao epitélio ciliado, através de um processo de migração, ainda bastante
discutido. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção
às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias
partículas nos alvéolos. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose, realizada pelos
macrófagos presentes em grande número na região.
Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: - até aos
brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum); -
até ao sistema linfático, através da penetração pelas paredes dos alvéolos. A
fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. A velocidade
do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. Na
região nasofaríngea a velocidade é muito rápida. A remoção ocorre em minutos. Na
região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou
horas. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é
moderada (cerca de horas). E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta,
podendo levar de dias até anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partícula e
do mecanismo de remoção. As partículas presentes nos alvéolos, que não foram
removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas
pneumoconioses.
 
DISTRIBUIÇÃO
Entende-se por distribuição de um agente tóxico, sua localização e concentração em
diferentes tecidos do organismo. Portanto, a distribuição não é a ação de transportar
o toxicante. Por exemplo, quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos
A, B e C, não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses
órgãos, mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração
a, b e c, respectivamente.
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Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta,
dependerá do fluxo sanguíneo, da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido
a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização, da
permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. Esses fatores
são agrupados em duas categorias.
 
FATORES LIGADOS À SUBSTÂNCIA
Lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) – durante a distribuição, o
agente alcançará o seu sítio alvo, que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação
tóxica, mas, poderá, também, se ligar a outros constituintes do organismo,
concentrando-se em algumas partes do corpo. Em alguns casos, estes locais de
maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente
prejudiciais. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa,
tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. Felizmente para o homem, a
maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo
(exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). Este acúmulo do
agente tóxico em outros locais que não o de ação, funciona como uma proteção ao
organismo, uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. Os agentes
tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue
e, quando a concentração sangüínea diminui, o agente que está concentrado em
outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação.
Fatores ligados ao organismo
1. Fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão, maior será o contato
do toxicante com o mesmo. Dessa forma, órgãos como o fígado, os rins e baço,
que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo, tendem a acumular
os agentes tóxicos. Nesse aspect, os rins merecem destaque porque, embora
representem menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25% do débito
cardíaco.
2. Conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão
em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. Por
exemplo, substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos
organomercuriais, terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e,
nesse caso, os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa
localização. Por outro lado, compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água
fixam-se, preferencialmente, nos rins como, por exemplo, o mercúrio
inorgânico, que lesa o parênquima desse órgão.
3. biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de
biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em
derivados de maior lipossolubilidade, o que dificulta sua eliminação renal e
facilita sua acumulação. Como exemplo, tem-se o caso do DDE
(diclorodifenileteno), produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano),
um inseticida organoclorado.
4. integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do
toxicante. O mercúrio inorgânico, por exemplo, tem afinidade pelo tecido renal,
porém, danifica o néfron, o que pode causar oligúria ou anúria, o que dificulta
sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal.
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O sangue tem grande importância no estudo da distribuição, não só porque é o
principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos, mas, também por ser o único
tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas
orgânicos. Além disto, como o sangue circula por todos os tecidos, algum equilíbrio
pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos
tecidos, inclusive no sítio de ação (dose efetiva). Assim, a concentração plasmática
fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a
concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos).
A distribuição do toxicante, através do organismo ocorre de maneira não uniforme,
devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por
diferentes tecidos e presença de membranas. O papel da ligação às proteínas
plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. Os
principais locais de depósito são discutidos a seguir.
Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex.: ácidos
graxos, triptofano, hormônios, bilirrubinas, etc.) e também aos xenobióticos. A
principal proteína, sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos, é a albumina.
Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes
exógenos, especialmente àqueles de caráter básico. Destaca-se aqui a α1-
glicoproteína ácida.
 
Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que, geralmente, se
solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas, a ligação de fármacos às proteínas
plasmáticas é feita, usualmente, pela interação de grupos polares ou não polares dos
toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s).
Ex.: os fármacos de caráter ácido, ligam-se em um único sítio de albumina,
possivelmente, ao nitrogênio do aminoácido terminal, que é, no homem, o ácido
aspártico.
O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo
toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-oao espaço intravascular. Assim, enquanto ligado às proteínas plasmáticas, o agente
tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. Deve-se
observar, no entanto, que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de
hidrogênio, forças de van der Waals, ligação iônica) e, à medida que o agente livre se
difunde através da membrana capilar, a fração ligada se dissocia das proteínas
tornando-se apta para ser distribuída. Esta ligação atua, portanto, graduando a
distribuição dos xenobióticos e, consequentemente, a chegada ao sítio de ação.
Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos
xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. Entre os fatores que afetam esta
ligação destacam-se:
1. competição entre toxicantes - as proteínas plasmáticas não possuem sítios
específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio
protéico, irão competir entre si por esta ligação. Esta competição pode ocorrer
entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos.
Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das
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substâncias e, portanto, o risco de intoxicação. Ex.: sulfonamidas e bilirrubina
competem pelo mesmo sítio da albumina; a varfarina (anticoagulante) é
geralmente deslocado pelo ácido acetil-salicílico.
2. condições patológicas - algumas doenças alteram a conformação do sítio de
ligação na proteína, outras alteram o pH do plasma e podem provocar a
ionização do complexo agente-proteína e outras, ainda, modificam a quantidade
de proteínas plasmáticas. Ex.: a síndrome nefrótica, que permite a eliminação
da albumina através da urina, causando hipoalbuminemia.
3. concentração do agente - quanto maior a concentração do fármaco no plasma,
maior a ligação protéica. Ex.: fenitoína. Se a concentração deste
anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais
do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é
pequena. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado.
4. concentração protéica - o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior
ligação dos xenobióticos. Ex.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação
da imipramina.
5. pH - para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. Ex.: a
teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do
sangue está aumentado.
6. idade - a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a
idade. Ex.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o
adulto. Conseqüentemente, os toxicantes que se ligam essencialmente à
albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos, causando
efeitos tóxicos mais severos, mesmo com doses não muito grandes.
Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas, a ligação a outros
tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo
organismo. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar
significativamente a distribuição dos xenobióticos, já que a fração destes ligada aos
tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. Sob o aspecto
de ligação a xenobióticos, o tecido hepático e o renal têm um papel especial. Esses
órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e
apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas),
quando comparados com outros órgãos.
Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não
estão bem estabelecidos, no entanto, sabe-se que as proteínas intracelulares são
componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e
renal. Por exemplo, a proteína Y ou “ligandina”, presente no citoplasma das células
hepáticas, tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter
importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado.
A metalotineína, outra proteína tecidual, tem sido encontrada no fígado e rins ligada
ao cádmio, cobre e zinco. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser
exemplificada pelo chumbo que, 30 minutos após a administração, tem sua
concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática.
Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por
membranas, é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis, de uma maneira
geral, poderão se concentrar no tecido adiposo. Os xenobióticos armazenam-se
nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido.
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Assim, um agente tóxico, com elevado coeficiente de partição óleo/água, pode ser
armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua
biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). O tecido adiposo
constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. Sendo o
armazenamento um mecanismo de defesa, pode-se pensar que a toxicidade de uma
agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. Mais
real, no entanto, é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração
do agente tóxico no sangue e no sítio de ação, devido a uma rápida mobilização das
gorduras.
Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de
armazenamento de agentes químicos inorgânicos, tais como flúor, chumbo e
estrôncio. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado
essencialmente um fenômeno químico, no qual as mudanças ocorrem entre a
superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. O líquido é o fluido
extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. Recordando: a
superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica, esta sendo formada
pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. Após ser trazido até o cristal
ósseo através do fluido extracelular, o toxicante poderá penetrar na superfície do
cristal, de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por exemplo, o
fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e
estrôncio no lugar do cálcio.
O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá, ou não, provocar efeitos
tóxicos no local. O chumbo não é nocivo para os ossos, mas o flúor pode provocar
fluorose óssea e o estrôncio radioativo, osteossarcoma e outras neoplasias.
Esse armazenamento não é irreversível. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos
por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido
ósseo provocado pela ação dos osteoclastos, células do próprio tecido ósseo que têm
tal função); aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada
por substâncias químicas, enzimas, etc) pela ação do paratormônio, hormônio da
paratireóide, que tem ação descalcificante óssea pois, se no lugar do cálcio o osso
contiver um toxicante, este será deslocado para a corrente sanguínea, aumentando a
sua concentração plasmática e por troca iônica.
A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite
com consequentes prejuízos para o lactente. Por ser mais ácido que o plasma, os
compostos básicos podem se concentrar no leite. Ao contrário, a concentração de
substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. Não eletrólitos como etanol,
por exemplo, distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares
à do plasma, independente do pH deste líquido.
 
PRESENÇA DE MEMBRANAS OU BARREIRAS DE EXCLUSÃO
 
As substâncias químicas, como foi visto, podem se acumular em determinados sítios,
mas, podem também ser excluídas de outros.
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Barreira hematoencefálica
 
A chamada barreira hematoencefálica, que protege o cérebro da entrada de
substâncias químicas, é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas
do corpo. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de
exclusão:
1. as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se
intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. Isto impede a
difusão de substâncias polares de baixo peso molecular;
2. os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial), o
que impõe uma película a mais a ser transposta;
3. a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o
organismo.
Assim, em contraste com outros tecidos, o toxicante tem dificuldade em se mover
entre os capilares, tendo que atravessar não somente o endotélio capilar, mas
também a membrana das células gliais, para alcançar o fluido intersticial. Como este
fluido é pobre em proteínas, o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para
aumentar a distribuição dentro do SNC. Estes fatos juntos atuam como um
mecanismo de proteção, que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC, já
que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. A eficiência da
barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra. Ex.: o córtex, o
nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras
áreas cerebrais. Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de
um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da
barreira ou dos dois fatores juntos.
Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são
também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro. Assim, somente a
forma livre estará apta para entrar no cérebro, desde que seja lipossolúvel. A
lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante
que entra no SNC, ou seja, a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao
coeficiente de partição óleo/água da substância.
A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do
nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias
químicas em recém-nascidos.
 
BARREIRA PLACENTÁRIA
Durante anos, o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal
função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas
provenientes do organismo materno. Sabe-se hoje, que ela possui funções mais
importantes, tais como a troca de nutrientes (O2, CO2, etc.). Esse material vital,
necessário para o desenvolvimento do feto, é transportado por processo ativo, com
gasto de energia. A maioria dos xenobióticos que se difunde através da placenta o
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faz por difusão passiva. Na verdade, a placenta não representa uma barreira
protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal.
Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas
entre a circulação fetal e materna. O número de camadas varia com a espécie e com
o período de gestação e isto, provavelmente, afeta a sua permeabilidade. Na espécie
humana ela possui ao todo seis camadas, três de origem materna e três de origem
fetal.
Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de
camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. Entretanto,
a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está
suficientemente estudada. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra
a entrada de xenobióticos, existem alguns mecanismos de biotransformação, que
podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias.
 
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (VD)
O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de
agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática, ou seja, é
um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. É calculado,
dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros.
VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L)
Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos,
apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma, fazendo com que sejam
estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes, 100 litros ou mais, o
que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e
encontra-se em baixa concentração no plasma. Ao contrário, para uma substância
com VD relativamente pequeno, a maior fração permanece no plasma,
provavelmente, como resultado da fixação protéica.
Assim, a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD, mas, nem sempre o local que
contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. Muitas vezes, esse sítio funciona
como um simples depósito. Entretanto, a redução do VD pode determinar um
aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação.
 
REDISTRIBUIÇÃO
O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação
ou excreção, mas, também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio
de ação para outros tecidos. Entretanto, ela ainda estará armazenada nestes locais
na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção. Se
houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial, uma dose
subseqüente pode produzir efeito prolongado.
Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental, um fármaco
altamente lipossolúvel. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto, o fármaco
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alcança sua concetração máxima no cérebro, cerca de um minuto após sua
administração. Após o término da injeção, a concentração plasmática do tiopental
cai, à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. A
concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma, porque há pouca ligação
com componentes cerebrais. Desse modo, o início da anestesia é rápido e o término
também, pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da
substância no cérebro.
 
BIOTRANSFORMAÇÃO
Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica, o
organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da
mesma, que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como, diminuir o tempo de
permanência desta em seu sítio de ação. Para isso, é necessário diminuir a
difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção.
A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele,
pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade - constitui um obstáculo à
sua eliminação, porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a
se acumular no organismo. Os compostos hidrofílicos, por sua vez, apresentam
absorção mais precária, porém, são facilmente excretados pelos rins.
Conseqüentemente, a eliminação de um xenobiótico, freqüentemente, depende de
sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido
como biotransformação, o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em
outros tecidos.
Assim, se uma substância lipofílica, que se difunde rapidamente, for transformada
em um composto mais polar, tem-se uma redução na velocidade de difusão e um
aumento da solubilidade em água, o que facilita sua excreção urinária. Por exemplo,
a destoxificação do benzeno, que apresenta uma solubilidade de 1g em 1.500 mL de
água, consiste em sua oxidação a fenol, que é 100 vezes mais hidrossolúvel. A
posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em
água de 1g em 3 mL. Como resultado dessas duas reações,