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Julia Jordão Maiara- TXXII O sistema nervoso central (formado por encéfalo e medula espinal) é ativado por sensores na periferia que mandam informações sobre inúmeros fatores, como a volemia, natremia, pressão arterial, temperatura corporal, etc. Com a informação, o sistema nervoso central emite estímulos efetores que promoverão alterações funcionais do corpo. Para isso, o SNC utiliza substancias químicas que são sinalizadores químicos, chamados de primeiros mensageiros porque levam a primeira informação às células. Essas substâncias são chamadas de hormônios. Os hormônios são responsáveis por diversas funções corporais consideradas contínuas e de longo prazo. Processos que estão principalmente sob controle hormonal incluem metabolismo, regulação do meio interno (temperatura, balanço hídrico e de íons), reprodução, crescimento e desenvolvimento. Os hormônios agem nas suas células-alvo de três maneiras básicas: controlando a taxa de reações enzimáticas, controlando o transporte de íons ou moléculas através de membranas celulares ou controlando a expressão gênica e a síntese proteica. sabemos que moléculas que atuam como hormônios são secretadas não apenas por glândulas endócrinas clássicas, mas também por células endócrinas isoladas (hormônios do sistema endócrino difuso), por neurônios (neuro- hormônios) e, ocasionalmente, por células do sistema imune (citocinas). ➔ Hormônios podem ser classificados como: - Proteicos e Peptídicos (aminoácidos unidos). Ex: ADH, APN - Esteróides ou esteroidais (derivados do colesterol). Ex: progesterona, Aldosterona. - Amínicos (modificações em um único aminoácido, triptofano ou tirosina) T3, T4 Todo hormônio atua sobre uma célula alvo, e para isso, a célula alvo precisa possuir receptores específicos para o hormônio. Alguns aminoácidos do hormônio possuem afinidade por alguns aminoácidos do receptor. Existem limites fisiológicos em que o corpo deve manter os hormônios. Os limites superior e inferior existem para quaisquer variáveis do corpo, e quanto menos o intervalo entre eles, mais importante a variável. Os sistemas trabalham para manter as variáveis do corpo dentro dos limites. Os hormônios são medidos e reconhecidos pelos sensores do corpo na concentração de ng/ml, pg/ml; e funcionam por mecanismos de feedback/retroalimentação negativo/a ou positivo/a. Ao reconhecerem alteração na concentração dos hormônios, os sensores emitem informações às glândulas produtoras para que elas intensifiquem ou inibam a produção dos mesmos. Os receptores de temperatura, por exemplo, vão acionar mecanismos comportamentais e endógenos caso esteja calor, fazendo o indivíduo buscar um ambiente fresco, aumentando a sudorese e diminuindo a atividade metabólica para gerar menor calor. Hormônios podem atuar localmente, na célula alvo, ou sistemicamente. ➔ Localmente (o hormônio atua nas células alvo) a ação pode ser: - Autócrina: antes de ser liberado, o hormônio atua na própria célula produtora - Parácrina: a célula produz um hormônio que será usado pelas células vizinhas após ser liberado no interstício ➔ Sistemicamente (o hormônio vai para a corrente sanguínea) a ação pode ser: - Endócrina: uma glândula endócrina produz o hormônio e libera-o na corrente sanguínea até chegar à célula alvo - Neurócrina: a célula nervosa produz o hormônio que vai ser liberado na corrente sanguínea até chegar à célula alvo Obs: um hormônio pode ter ação autócrina e parácrina, mas a “maioria” dos hormônios não tem ação neurócrina e endócrina. ➔ HORMÔNIOS PROTEICOS E PEPTÍDICOS: • Síntese Ocorre síntese proteica por meio de transcrição e tradução O peptídeo inicial originado de um ribossomo é uma proteína grande e inativa, conhecida como pré-pró-hormônio. Os pré-pró-hormônios contêm uma ou mais cópias de um hormônio peptídico, uma sequência-sinal que direciona a proteína ao lúmen do retículo endoplasmático rugoso e outras sequências de peptídeos que podem ou não possuir atividade biológica. À medida que o pré-pró-hormônio inativo se move através do retículo endoplasmático, a sequência-sinal é removida, criando uma molécula menor, ainda inativa, chamada de pró-hormônio. No aparelho de Golgi, o pró-hormônio é empacotado em vesículas secretoras junto com enzimas proteolíticas, que cortam o pró-hormônio, originando hormônios ativos e outros fragmentos. Esse processo é chamado de modificação pós-traducional. As vesículas secretoras contendo os peptídeos são armazenadas no citoplasma da célula endócrina até que a célula receba um sinal que estimule a secreção. Neste momento, as vesículas se movem para a membrana celular e liberam o seu conteúdo por exocitose dependente de cálcio. Todos os fragmentos peptídicos criados a partir do pró-hormônio são liberados juntos no líquido extracelular, em um processo denominado cossecreção. • Transporte Plasmático Maioria livre: não ligados a proteínas transportadoras plasmáticas. Os hormônios peptídicos são solúveis em água e, portanto, geralmente se dissolvem com facilidade no líquido extracelular ao serem transportados por todo o corpo. A meia-vida dos hormônios peptídicos normalmente é bastante curta, na faixa de alguns minutos. Se a resposta a um hormônio peptídico deve ser mantida por um período de tempo maior, o hormônio deve ser secretado de forma contínua. • Ação nas células alvo Ocorre interação com o receptor específico localizado na membrana plasmática Como os hormônios peptídicos são lipofóbicos, eles geralmente não conseguem entrar na célula- alvo. Em vez disso, ligam-se a receptores presentes na superfície da membrana. O complexo hormônio-receptor inicia a resposta celular por meio de um sistema de transdução de sinal. Muitos hormônios peptídicos utilizam o sistema de segundo mensageiro do AMPc. Alguns receptores de hormônios peptídicos, como os da insulina, têm atividade tirosina-cinase ou utilizam outras vias de transdução de sinal. A resposta das células a hormônios peptídicos geralmente é rápida, uma vez que os sistemas de segundos mensageiros modificam proteínas existentes dentro das células-alvo. ➔ HORMÔNIOS ESTEROIDES OU ESTEROIDAIS: Diferentemente dos hormônios peptídicos, que são produzidos em tecidos distribuídos por todo o corpo, os hormônios esteroides são produzidos apenas em alguns órgãos. O córtex da glândula suprarrenal, a porção externa da glândula suprarrenal, produz diversos tipos de hormônios esteroides. Além das gônadas (estrogênio, progesterona e androgênio), a pele (vitamina D), e a placenta. • Síntese Ocorre a esteroidogênese, que utiliza como matéria prima o colesterol e é auxiliado pelo complexo enzimático Citocromo P450. Na esteroidogênese as enzimas p450/scc do citocromo p450 clivam as cadeias de carbono laterais do colesterol e este torna-se pregnenolona (hormônio esteroide). As células que secretam hormônios esteroides possuem uma grande quantidade de retículo endoplasmático liso, a organela na qual os esteroides são sintetizados. Os esteroides são lipofílicos e se difundem facilmente através de membranas, tanto para fora da sua célula secretora quanto para dentro das células-alvo. Essa propriedade também indica que as células que secretam esteroides não podem armazenar esses hormônios em vesículas secretoras. Em vez disso, elas sintetizam seu hormônio quando ele é necessário. Quando um estímulo ativa a célula endócrina, precursores no citoplasma são rapidamente convertidos em hormônio ativo. A concentração do hormônio no citoplasma aumenta, e os hormônios movem-se para fora da célula por difusão simples. • Transporte Plasmático Maioria não está livre: precisam de proteínas transportadoras: albuminas e globulinas. Quando ligadoà albumina, o transporte é inespecífico (mais de um tipo de hormônio pode ser transportado pela proteína). Quando ligado à globulina, o transporte é específico (só um tipo de hormônio pode ser transportado pela proteína). Quando o esteroide está ligado a proteína carregadora, que é grande, passa pelo rim e fígado e não é excretado nem metabolizado devido ao tamanho do conjunto molecular: hormônio + proteína carregadora. Estar ligado à proteína carregadora é o que armazena o esteroide. A ligação de um hormônio esteroide a uma proteína carreadora protege o hormônio da degradação enzimática, o que resulta em um aumento da sua meia-vida, isso também bloqueia sua entrada nas células-alvo. O complexo esteroide- carreador permanece fora da célula, uma vez que as proteínas carreadoras são lipofóbicas e não podem se difundir através da membrana. Apenas moléculas do hormônio não ligado podem se difundir para dentro da célula-alvo. À medida que o hormônio na forma não ligada deixa o plasma, os carreadores obedecem à lei da ação das massas e liberam o hormônio para que a razão no plasma entre a forma não ligada do hormônio e a ligada permaneça constante. Os hormônios são ativos em quantidades muito pequenas, e apenas uma pequena quantidade de esteroide não ligado é suficiente para que se produza uma resposta. À medida que o hormônio não ligado deixa o sangue e entra nas células, mais carreadores liberam seus esteroides ligados, de modo que sempre há uma certa quantidade de hormônio não ligado no sangue pronto para entrar em uma célula. • Ação nas células alvo Os receptores ficam principalmente no núcleo das células alvo, então os hormônios agem intracelularmente. As moléculas pré-pró- hormônios e as pré-hormônios ficam dentro das células e ainda não tem função biológica: não é biologicamente ativa pois não há receptores que as reconheçam. O Pré-pró-hormônio é clivado e perde parte de sua estrutura molecular, tornando- se um pré-hormônio. O pré-hormônio é clivado e torna-se um hormônio. Essas partes da estrutura molecular perdidas na clivagem possuem funções biológicas. Os receptores de hormônios esteroides mais bem estudados são os encontrados dentro das células, tanto no citoplasma quanto no núcleo. O último destino dos complexos receptor-hormônio esteroide é o núcleo, onde o complexo atua como um fator de transcrição, ligando-se ao DNA e ativando ou reprimindo (desligando) um ou mais genes (Fig. 7.5b 3 ). Os genes ativados geram um novo RNAm, que determina a síntese de novas proteínas. Qualquer hormônio que altera a atividade gênica exerce efeito genômico sobre a célula-alvo. Quando os hormônios esteroides ativam genes para a produção de novas proteínas, normalmente existe um intervalo de tempo entre a ligação hormônio-receptor e o primeiro efeito biológico observável. Esse intervalo pode ser de até 90 minutos. Consequentemente, os hormônios esteroides não medeiam vias reflexas que requerem respostas rápidas. ➔ HORMÔNIOS AMÍNICOS: Hormônios derivados de aminoácidos, ou amínicos, são moléculas pequenas criadas a partir do triptofano ou da tirosina, ambos contendo anéis carbônicos em seus grupos R (radical). O hormônio da glândula pineal, melatonina, é derivado do triptofano, as catecolaminas e os hormônios tireoideanos são sintetizados a partir da tirosina. As catecolaminas são uma modificação de uma única molécula de tirosina. Os hormônios tireoideanos são uma combinação de duas moléculas de tirosina com átomos de iodo. Apesar do precursor comum, os dois grupos de hormônios derivados da tirosina têm pouco em comum. As catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) são neuro-hormônios que se ligam a receptores na membrana das células, assim como ocorre com os hormônios peptídicos. Os hormônios da tireoide, produzidos pela glândula tireoide, a qual tem o formato de uma borboleta e se localiza no pescoço, comportam-se como hormônios esteroides, com receptores intracelulares que ativam genes. Como observado anteriormente, os neuro- hormônios são sinais químicos liberados para o sangue por um neurônio. O sistema nervoso humano produz três principais grupos de neuro- hormônios: catecolaminas, produzidas por neurônios modificados da medula da glândula suprarrenal, neuro-hormônios hipotalâmicos secretados pela neuro-hipófise e neuro-hormônios hipotalâmicos que controlam a liberação de hormônios da adeno-hipófise. Devido ao fato de os dois últimos grupos de neuro-hormônios estarem associados à glândula hipófise, descrevemos esta importante estrutura endócrina primeiro. ➔ ALÇAS DE RETROALIMENTAÇÃO Os princípios da retroalimentação negativa são subjacentes à regulação homeostática de, praticamente, todos os sistemas de órgãos. Nos sistemas endócrinos, retroalimentação negativa significa que alguma característica da ação do hormônio, direta ou indiretamente, inibe a secreção adicional do hormônio. Retroalimentação de alça longa significa que o hormônio volta a agir por todo o caminho até o eixo hipotálamo-hipófise. Existe a terceira possibilidade, chamada de retroalimentação de alça ultracurta, em que o hormônio hipotalâmico inibe sua própria secreção (p. ex., hormônio de liberação do hormônio de crescimento [GHRH] inibe a secreção de GHRH). O resultado real de qualquer versão da retroalimentação negativa é que quando os níveis de hormônio são considerados (por suas ações fisiológicas) adequados ou altos, a secreção do hormônio é inibida. Quando os níveis hormonais são considerados inadequados ou baixos, a secreção do hormônio é estimulada. A forma predominante de uma alça de retroalimentação fechada entre as glândulas endócrinas é a retroalimentação negativa. Em uma alça de retroalimentação negativa, o “hormônio A” atua em um ou mais órgãos-alvo para induzir uma mudança (diminuição ou aumento) nos níveis circulantes do “componente B”, e a mudança no componente B por sua vez inibe a secreção do hormônio A. As alças de retroalimentação negativa garantem estabilidade por manter um parâmetro fisiológico (p. ex., glicose sanguínea) dentro de uma escala normal. Também existem poucos exemplos de retroalimentação positiva na regulação endócrina. Uma alça de retroalimentação positiva, na qual o hormônio X aumenta os níveis do componente Y e o componente Y estimula a secreção do hormônio X, confere instabilidade. Sob o controle de alças de retroalimentação positiva, um estímulo é recebido e amplificado. Existem duas configurações básicas das alças de retroalimentação negativas dentro do sistema endócrino: uma alça de retroalimentação de resposta fisiológica direcionada (mencionada simplesmente como “retroalimentação de resposta direcionada”) e uma alça de retroalimentação direcionada do eixo endócrino. A alça de retroalimentação de resposta direcionada é observada em glândulas endócrinas que controlam os níveis de glicose sanguínea (ilhotas pancreáticas), níveis sanguíneos de Ca++ e Pi (glândulas paratireoides, rim), osmolaridade e volume de sangue (hipotálamo/ neuro-hipófise), e Na+, K+ e H+ sanguíneos (zona glomerulosa do córtex suprarrenal e células atriais). Na configuração da resposta direcionada, a secreção de um hormônio é estimulada ou inibida por uma mudança no nível de um parâmetro extracelular específico (p. ex., um aumento na glicose sanguínea estimula a secreção de insulina). Níveis hormonais alterados levam a mudanças na fisiologia dos órgãos-alvo (p. ex., gliconeogênese hepática reduzida, consumo aumentado de glicose pelo músculo) que regulam diretamente o parâmetro em questão. A mudança no parâmetro (i. e., glicose sanguínea reduzida) desta forma inibe a secreção adicional do hormônio (i. e., a secreção de insulina cai quando a glicosesanguínea diminui). Grande parte do sistema endócrino é organizada em eixos endócrinos, cada eixo consistindo em hipotálamo, hipófise e glândulas endócrinas periféricas. Desta forma, a alça de retroalimentação direcionada do eixo endócrino envolve uma configuração em três níveis. O primeiro nível é representado pelos neurônios neuroendócrinos hipotalâmicos que secretam hormônios de liberação. Os hormônios de liberação estimulam (ou, em alguns poucos casos, inibem) a produção e a secreção de hormônios tróficos da glândula hipófise (segundo nível). Os hormônios tróficos estimulam a produção e secreção de hormônios das glândulas endócrinas periféricas (terceiro nível). Os hormônios produzidos perifericamente, denominados hormônios da tireoide, cortisol, esteroides sexuais e IGF-1, tipicamente apresentam ações pleiotrópicas (p. ex., múltiplos efeitos fenotípicos) em diversos tipos celulares. Entretanto, na retroalimentação direcionada do eixo endócrino, a alça de retroalimentação primária envolve a inibição da retroalimentação dos hormônios hipofisários trópicos e dos hormônios hipotalâmicos liberadores pelo hormônio produzido perifericamente. Em contraste com a retroalimentação de resposta direcionada, as respostas fisiológicas ao hormônio produzido perifericamente desempenham apenas um papel pequeno na regulação da retroalimentação dentro das alças de retroalimentação direcionada do eixo endócrino. Um aspecto importante dos eixos endócrinos é a capacidade de diminuir e aumentar os sinais neuronais para modular a liberação dos hormônios hipotalâmicos de liberação e desse modo controlar a atividade do eixo. Uma contribuição neuronal importante aos neurôniossecretores de hormônios de liberação vem de outra região do hipotálamo chamada de núcleo supraquiasmático (SCN). Neurônios SCN impõem um ritmo diário, chamado de ritmo circadiano, sobre a secreção dos hormônios hipotalâmicos de liberação e dos eixos endócrinos que eles controlam (Fig. 37-3). Os neurônios SCN representam um relógio circadiano intrínseco, como evidenciado pelo fato de demonstrarem um pico espontâneo de atividade elétrica no mesmo momento em cada 24 a 25 horas. O ciclo de 24 a 25 horas pode ser “alterado” pelo ciclo claro-escuro ambiental normal criado pela rotação da Terra de forma que a periodicidade do relógio parece ser controlada pelo ambiente. A contribuição neural é gerada de células retinais especializadas sensíveis à luz que são distintas dos bastonetes e cones e por sinais para o SCN através do trato retino-hipotalâmico. Em condições constantes de luz ou escuro, entretanto, o relógio SCN se torna “descontrolado” e flutua ligeiramente além do ciclo de 24 horas a cada dia. A glândula pineal forma uma ligação neuroendócrina entre o SCN e vários processos fisiológicos que requerem o controle circadiano. Esta glândula minúscula, perto do hipotálamo, sintetiza o hormônio melatonina pelo neurotransmissor serotonina, o qual tem o triptofano como precursor. A enzima considerada limitante para a síntese de melatonina é a N- acetiltransferase. A quantidade e a atividade desta enzima na glândula pineal variam acentuadamente de maneira cíclica, e responde pelo ciclo de secreção da melatonina e seus níveis plasmáticos. A síntese de melatonina é inibida pela luz e marcadamente estimulada pelo escuro. Desta forma, a melatonina pode transmitir a informação de que a noite chegou, e as funções corporais são reguladas de acordo. A retroalimentação de melatonina ao SCN ao amanhecer ou ao anoitecer também pode ajudar a disparar o relógio dia-noite do SCN de 24 a 25 horas. A melatonina possui inúmeras outras ações, incluindo a indução do sono. Outro importante modulador dos neurônios hipotalâmicos e da glândula hipófise é o estresse, ou como estresse metabólico (p. ex., hemorragia, inflamação) ou como estresse emocional (p. ex., medo, ansiedade). Grandes estresses físicos ou cirúrgicos descontrolam o relógio circadiano e causam um padrão persistente e exagerado de liberação hormonal que mobiliza os combustíveis endógenos, como a glicose e ácidos graxos livres, disponibilizando-os para órgãos fundamentais. Em contrapartida, os processos de crescimento e de reprodução são suprimidos. Além disso, citocinas liberadas durante respostas inflamatórias ou imunológicas, ou em ambas, regulam diretamente a liberação de hormônios hipotalâmicos de liberação e hormônios hipofisários. ➔ REGULAÇÃO DOS RECEPTORES HORMONAIS Para responder, um tecido-alvo deve conter receptores específicos que reconhecem o hormônio. Esses receptores são acoplados a mecanismos celulares que produzem a resposta fisiológica. A reatividade do tecido-alvo a um hormônio é expressa na relação dose-resposta, onde a amplitude da resposta está relacionada à concentração de hormônio. À medida que aumenta a concentração de hormônio, a resposta, em geral, aumenta, e os níveis se estabilizam. A sensibilidade é definida como a concentração hormonal, que produz 50% da resposta máxima. Se mais hormônio for necessário para produzir 50% da resposta máxima, então, teria ocorrido diminuição da sensibilidade do tecido-alvo. Se menos hormônio é necessário, teria ocorrido aumento da sensibilidade do tecido-alvo. A reatividade ou a sensibilidade do tecido-alvo pode ser alterada por uma de duas maneiras: alterando o número de receptores ou alterando a afinidade dos receptores para o hormônio. Quanto maior o número de receptores para o hormônio, maior é a resposta máxima. Quanto maior a afinidade do receptor para o hormônio, maior a probabilidade de resposta. A alteração do número ou da afinidade dos receptores é chamada regulação para baixo ou regulação para cima. A regulação para baixo significa que o número de receptores, ou a afinidade dos receptores para o hormônio, diminuiu. A regulação para cima significa que o número, ou a afinidade, dos receptores aumentou. Hormônios podem regular para baixo ou para cima seus próprios receptores nos tecidos-alvo e, ainda, podem regular os receptores para outros hormônios. As vias de sinalização geralmente são caracterizadas por: 1. Passos múltiplos e hierárquicos nos quais as proteínas efetoras “abaixo” são dependentes e direcionadas por receptores “acima”, transdutores e proteínas efetoras. Isto significa que a perda ou inativação de um ou mais componentes dentro da via leva a uma resistência geral ao hormônio, enquanto a ativação constitutiva ou a superexpressão dos componentes podem guiar a via de uma forma desregulada. 2. Amplificação da ligação hormônio-receptor inicial. A amplificação pode ser tão grande que a resposta máxima a um hormônio é obtida com a ligação do hormônio a uma pequena porcentagem de receptores. 3. Ativação de múltiplas vias, ou pelo menos regulação de múltiplas funções celulares, de um evento de ligação hormônio-receptor. Por exemplo, a ligação de insulina ao seu receptor ativa três vias de sinalização separadas. Mesmo em vias bastante simples (p. ex., ativação por glucagon da adenilato ciclase), eventos anteriores divergentes permitem a regulação de múltiplas funções (p. ex., ativação pós-traducional do glicogênio fosforilase e elevação da transcrição gênica de fosfoenolpiruvato carboxicinase). 4. Antagonismo por reações constitutivas e de regulação da retroalimentação negativa. Isto significa que um sinal é amortecido ou terminado (ou ambos) por reações opostas e a perda ou o ganho de funções por componentes opostos podem causar ativação independente do hormônio de uma via específica, ou resistência ao hormônio. ➔ Observações importantes: • insulina é formada por 2 cadeias: alfa e beta, que são ligadas por duas pontes dissulfeto entre si e a cadeia alfa se liga a ela mesma por uma ponte dissulfeto.• A molécula do colesterol é a mesma, o que muda é a proteína carregadora que pode ser de baixíssima densidade (VLDL), baixa densidade (LDL), densidade intermediária (IDL), densidade média (MDL) ou alta densidade (HDL) • Hormônios masculinos clássicos são na maioria esteroides; • Andrógenos ou androgênios = hormônios masculinos • Estrógenos ou estrogênios = hormônios femininos • Progestágenos = predominantemente femininos • As glândulas endócrinas clássicas são hipotálamo, adeno e neurohipófise, tireoide, paratireoide, córtex suprarrenal, medula suprarrenal, gônadas, placenta e pâncreas. O rim também é considerado uma glândula endócrina e células endócrinas são encontradas ao longo do trato gastrointestinal
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