Liofilização: Operação Unitária de Secagem

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OPERAÇÕES UNITÁRIAS: 
Liofilização
Professor. Leslie Raphael Ferraz, PhD.
Professora tutora. Pauline Souza, PhD
Disciplina: Operações Unitárias
Notável Mestre
Dinâmica das aulas
v Tolerância: 10 minutos (acesso, retomada da aula passada)
v Dúvidas: as dúvidas sobre o conteúdo deverão ser tiradas através do chat e elas serão 
retiradas pela Profa. Pauline e por mim no final da aula
ü Contato da professora Dra. Pauline Santos: 
210101322@prof.uninassau.edu.br
v Para problemas relacionados ao acesso, no audiovisual, etc; favor, utilizar o chat para 
que a profa. Pauline possa tentar resolver.
mailto:210101322@prof.uninassau.edu.br
Na última 
aula...
LIOFILIZAÇÃO
Operação unitária de secagem aplicável a
materiais termossensíveis;
ü Consiste no pré-congelamento de uma
solução/suspensão, seguida da submissão
do material à pressão e temperatura
controladas para retirada da água do
material por sublimação;
ü Fenômeno baseado no diagrama de fases
da água
ü Principal característica: único processo de
secagem cuja água passa de sólido para
vapor (gás) sem passar pelo estado
líquido;
LIOFILIZAÇÃO: aplicação
Aplica-se a materiais sensíveis ao calor, tais como:
ü Produtos biotecnológicos (ATBs, derivados de sangue,
vacinas como BCG, febre amarela, varíola);
ü Enzimas (como hialuronidase);
ü Culturas de micro-organismos (possibilita armazenagem
por longos períodos com uma relativamente alta
viabilidade após reconstituição, cerca de 10%);
ü Lipossomas e microesferas
ü Preparações parenterais extemporâneas
LIOFILIZAÇÃO: diagrama de fases da água
Coexistência 
de duas fases
Ponto triplo
A matéria existe nas três fases:
0,0006 atm = 4,7 mmHg
~0,001 ºC
Equilíbrio interfase: 
ponto de ebulição
Equilíbrio interfase: 
ponto de fusão
Equilíbrio interfase: 
pressão de vapor
Pressão atmosférica: À Patm, se >T: SàLàG
Abaixo do ponto crítico, se >T: SàG
Aulton, 2016
LIOFILIZAÇÃO: instrumentação
Aulton, 2016
Weyne, 2009
Câmara de Secagem
Condensadorü Resistente ao vácuo;ü Hermeticamente fechada
ü Temperatura menor que o produto;
Bomba de 
vácuo Refrigerador
ü Tipo difusão (escala industrial), rotativa ou mista;
ü P= 0,00006 a 0,002 Pa (ou 0,05 a 2 mmHg)
Sistema hidráulico 
de fechamento*
ü Retira o vapor produzido por condensação
LIOFILIZAÇÃO: instrumentação
LIOFILIZAÇÃO: etapas da liofilização
A liofilização se baseia no diagrama de
fases da água que consiste em:
1. Congelamento do material;
2. Redução da pressão atmosférica
sobre o gelo a determinada condição
abaixo do ponto triplo;
3. Submeter o material ao aumento
paulatino do calor para proporcionar
o calor latente de sublimação
Aulton, 2016
Etapa 1: congelamento
ü Congelamento deve ser realizado aquém da temperatura de
congelamento da água.
ü Temperatura:
-Cerca de -10 a -30ºC;
-Ideal: < -18ºC
ü Evitar formação de espuma
Aulton, 2016
Solutos/sais dissolvidos deslocam o diagrama 
de fases e reduzem
o ponto de congelamento da água pura
Trabalhar na temperatura eutética
Depende da natureza dos sais
Etapa 1: métodos de congelamento
Aulton, 2016; Corver, Bockstal & De Beer, 2018
Método 1: Shell freezing
ü Aplicável a grandes volumes (como sangue e extratos);
Congelamento horizontal
ü Líquido congela em uma fina camada na
superfície interna do gráfico;
ü Congelamento lentoà formação de grandes
cristais de gelo:
-Pode danificar células sanguíneas;
-Pode reduzir a viabilidade de micro-
organismos.
Etapa 1: congelamento
Aulton, 2016; Corver, Bockstal & De Beer, 2018
Shell freezing
ü Aplicável a grandes volumes (como sangue e extratos);
Congelamento angular/vertical
ü Material é congelado de forma vertical ou
diagonal;
ü Promoção de força centrífuga:
-Cria uma rajada de ar frio interno que congela
mais rapidamente o material;
-Formação de cristais menores
Etapa 1: congelamento
Aulton, 2016; Google Imagens
ü Centrifugação de pequenas amostras:
-Congelamento rápido;
-Evita formações de espuma na aplicação do vácuo;
-Muito aplicado à ampolas.
Método 2: congelamento evaporativo centrífugo
O vácuo provoca a ebulição da água à
temperatura ambiente e isso remove tanto calor
latente que o congelamento é quase instantâneo
Retirada de quase 20% da água antes 
mesmo da liofilização
𝜶=30º
Etapa 2: aplicação do vácuo
Aulton, 2016; Corver, Bockstal & De Beer, 2018
ü Submissão dos materiais congelados ao
vácuo adequado suficientemente a controlar a
pressão a um valor menor que o ponto triplo;
ü Na práticaà excesso de vácuo:
-O vapor deve ser removido rapidamente
O vapor formado em decorrência da 
sublimação pode aumentar a pressão do 
sistema acima do ponto triplo
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016
ü Fornecimento de calor latente de sublimação do gelo = 2.900 KJ.kg-1 (muito
maior que o calor latente de evaporação da água à Patm);
ü Tempo de secagem= ~1mm/hora (processo lento)
ü Influências do tempo de secagem:
-Área superficial do gelo formado;
-Espessura do gelo
ü Secagem primária:
Sublimação do gelo formando um sólido seco poroso com cerca de 0,5% de
umidade residual (uma secagem secundária pode ser aplicada)
Controlar método de secagem
Controle de transferência de calor
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016
ü Transferência de calor:
Controlar temperatura
Ideal: promover calor latente de 
sublimação e pouco calor sensível
Suficiente para secar de maneira rápida
Ideal: cerca de 5 W.m-2.K-1
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016
ü Remoção de vapor
Remoção 
continuada do vapor 
gerado por 
sublimação
Bomba de vácuo (duas fases)
Bomba de vácuo (ejetora)
Dessecante (peróxido de fósforo)
Condensadores refrigerados
Escala de bancada
Escala industrial
Curiosidade= 1g de gelo à 1.000L de vapor
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016
ü Taxa de secagem
Em geral, lenta e constante até
certo ponto.
Parâmetros a serem controlados:
-Pressa de vapor;
-Fornecimento de calor.
Alternativas:
Processos contínuos
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016; Pisano, Capozzi & Trout, 2017; 
Pisano et al., 2019
ü Taxa de secagem
Alternativas: Processos contínuos
Etapa 3: sublimação
Aulton, 2016; Kawasaki, Shimanouchi & Kimura, 2019
ü Secagem secundária
Requer aumento da
temperatura entre 50 a 60ºC
Materiais termossensíveis
Resumindo...
Weyne, 2009
ü Fluxograma geral
Dissolução dos 
componentes
Filtração 
esterilizante Envase
Congelamento Sublimação Secagem
Selagem Embalagem
Resumindo...
FONTE: https://www.youtube.com/watch?v=o5hbQmI28aA
ü Exemplo
Vantagens/Desvantagens
Aulton, 2016; 
ü Aplicabilidade aos materiais sensíveis ao calor;
ü Alta eficiência de secagem (~98-99% do conteúdo de água)
ü Baixa temperatura: inibição de ação enzimática e decomposição química (hidrólise);
ü Produto seco e poroso: fácil redispersão e solubilidade;
ü Aumenta o tempo de estocagem dos produtos;
ü Não há concentração da solução: não desnatura proteínas por concentração de sal;
ü Reduzido contato com o ar atmosférico: inibição de oxidação do material;
ü Menor atividade de água = maior estabilidade microbiológica;
ü Manutenção das características organolépticas
ü Material higroscópico: alta porosidade, alta solubilidade e secagem quase completa;
ü Selagem in loco ou em atmosfera controlada para esses materiais;
ü Processo lento (~48h ou +), complexo, com muitas etapas, caro e requer espaço e 
estrutura
Formulação farmacêutica
Aulton, 2016; Weyne, 2009
ü Excipientes:
i. Diluentes e formadores de matrizes, como: polissacarídeos 
(manitol e lactose);
ii. Crioprotetores, como: NaCl, manitol, glicose, quitosana, 
glicerina, PEG; protegem células e micro-organismos da 
expansão causada pelo congelamento da água.
iii. Isotônicos, como: sais inorgânicos (NaCl, Na3PO4, KH2PO4)
Embalagem
Aulton, 2016;
Google Imagens
ü Propriedades da embalagem:
1. Proteção contra a umidade durante armazenagem;
2. Embalagens primárias fechadas em atmosfera controlada ou ainda dentro
do próprio equipamento/coletor;
3. Material seco deve ser estéril e ter esterilidade mantida durante armazenagem
Exercíciode fixação
üEntre em:
www.kahoot.it
Ou pelo aplicativo e digite o seguinte código:
http://www.kahoot.it/
#ficadica - PRA VER! 
Assista: 
Canal KEMOLO Freeze-Dryer: liofilização de frutas
https://www.youtube.com/watch?v=_p6tqqYiHa8
Canal JJ Científica: Tudo o que você precisa saber sobre 
LIOFILIZAÇÃO - José Carlos T. Jr CEO da JJ Científica
https://www.youtube.com/watch?v=HNb-OSLKkug
Canal Henrique Terroni: Liofilização – Leite materno
https://www.youtube.com/watch?v=ScaSgSIdeOs
https://www.youtube.com/watch?v=_p6tqqYiHa8
https://www.youtube.com/watch?v=HNb-OSLKkug
https://www.youtube.com/watch?v=ScaSgSIdeOs
#ficadica - PRA LER! 
Leia: Artigo científico
MORAES et al. Estudo comparativo da
desidratação de frutas para fins de infusão, por
método tradicional e liofilização. Revista
Semiárido De Visu, v.2, n.2, p.254-264, 2012.
Disponível em: https://periodicos.ifsertao-
pe.edu.br/ojs2/index.php/semiaridodevisu/article/vie
w/101/83 acesso em: 08 mai 2021.
https://periodicos.ifsertao-pe.edu.br/ojs2/index.php/semiaridodevisu/article/view/101/83
#ficadica - PRA OUVIR! 
Ouça: Canal BioTech News
Podcast de divulgação científica do Programa de Pós-
Graduação em Biotecnologia em Medicina Regenerativa 
e Química Medicinal da Universidade de Araraquara
Episódio: LioBras – Liofilização
Disponível no Spotify®
Referências
1. AULTON, M. E. Aulton: Delineamento de formas farmacêuticas – 4 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 856p.
2. CORVER, J.; BOCKSTAL, P. V. V; DE BEER, T. A continuous and controlled pharmaceutical freeze-drying technology for 
unit doses. Eur Pharm Rev [online]. Disponível em 
https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/70823/continuous-controlled-pharmaceutical-freeze-drying-
technology-unit-doses/ Acesso em 06 mai 2021.
3. Hidenori Kawasaki, Toshinori Shimanouchi, Yukitaka Kimura, "Recent Development of Optimization of Lyophilization
Process", Journal of Chemistry, vol. 2019, Article ID 9502856, 14 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/9502856
4. Roberto Pisano, Luigi C. Capozzi, and Bernhardt Trout, "Continuous freeze-drying and its relevance to the
pharma/biotech industry” in "Integrated Continuous Biomanufacturing III", Suzanne Farid, University College London, 
United Kingdom Chetan Goudar, Amgen, USA Paula Alves, IBET, Portugal Veena Warikoo, Axcella Health, Inc., USA Eds, 
ECI Symposium Series, (2017);
5. PISANO et al. Achieving continuous manufacturing in lyophilization: Technologies and approaches. European Journal of 
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Volume 142, September 2019, Pages 265-279. 
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2019.06.027
6. WEYNE, G. R. S. Operações unitárias nas indústrias farmacêuticas e de alimentos. São Paulo: Scortecci, 2009.
https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/70823/continuous-controlled-pharmaceutical-freeze-drying-technology-unit-doses/
OBRIGADO!
Notável Mestre Disciplina Operações UnitáriasProf. Leslie Raphael Ferraz, PhD