Selectinas e Ligantes de Selectinas

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Selectinas e Ligantes de Selectinas 
As selectinas são moléculas de adesão ligantes de 
carboidratos da membrana plasmática que medeiam um 
passo inicial de adesão de baixa afinidade dos leucócitos 
circulantes às células endoteliais que recobrem as 
vênulas pós-capilares 
A P-selectina é armazenada nos nas células endoteliais e 
e redistribuída em reposta a histamina a trombina 
gerada durante coagulação 
A E-selectina é sintetizada e expressa na superfície da 
célula endotelial, dentro de 1 a 2 horas, em resposta às 
citocinas interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral 
(TNF), as quais são produzidas por células sentinelas 
teciduais (DCs e macrófagos) em resposta à infecção. 
Uma terceira selectina, denominada L-selectina (CD62L), 
é expressa em leucócitos e não em células endoteliais. 
Os ligantes para L-selectinas são sialomucinas nas células 
endoteliais, cuja expressão é aumentada pela ativação 
das células pelas citocinas Na imunidade adaptativa, a L--
selectina é necessária para a entrada dos linfócitos T e B 
naive nos linfonodos através de vasos sanguíneos 
especializados, chamados vênulas de endotélio alto 
 
Integrinas e Ligantes de Integrinas 
As integrinas são proteínas de superfície celular que 
medeiam a adesão entre células ou entre células e matriz 
extracelular, por meio de interações específicas de 
ligação a vários ligantes. 
Os domínios citoplasmáticos das integrinas interagem 
com componentes do citoesqueleto 
essas proteínas integram sinais disparados por ligantes 
extracelulares com motilidade dependente de 
citoesqueleto, mudança de forma e respostas fagocíticas. 
No sistema imune, duas importantes integrinas 
expressas nos leucócitos são o antígeno 1 associado à 
função do leucócito (LFA-1 e o antígeno 4 muito tardio 
(VLA-4 
Lfa1: Um importante ligante de LFA-1 é a molécula de 
adesão intercelular 1 (ICAM) uma glicoproteína de 
membrana expressa nas células endoteliais ativadas por 
citocinas e em uma variedade de outros tipos celulares, 
composta de domínios globulares, denominados 
domínios de imunoglobulinas (Ig), os quais compartilham 
homologia de sequência e características estruturais com 
domínios encontrados nas moléculas de Ig. A ligação de 
LFA-1 à ICAM-1 é importante para as interações 
leucócito-endotélio (discutidas mais adiante) e 
interações das células T com células apresentadoras de 
antígenos 
ICAM-2, expressa nas células endoteliais, e a ICAM-3, 
expressa nos linfócitos 
Mac-1 nos monócitos circulantes se liga à ICAM-1 e 
medeia a adesão ao endotélio. Mac- 
VLA-4 se liga à molécula de adesão celular vascular 1 
As integrinas aumentam rapidamente a afinidade pelos 
seus ligantes em resposta a sinais intracelulares, os quais 
são induzidos em todos os leucócitos em resposta à 
ligação da quimiocina ao receptor de quimiocina e em 
células T pela ligação do antígeno aos receptores 
antigênicos (Fig. 3.2). A ocupação do receptor de 
quimiocina e do receptor antigênico desencadeia 
numerosas vias de sinalização ( 
O processo pelo qual os sinais intracelulares, gerados em 
resposta às quimiocinas ou ao antígeno, alteram as 
funções de ligação do domínio extracelular das integrinas 
é chamado de “sinal de dentro para fora”. 
Quimiocinas e Receptores de Quimiocinas 
As quimiocinas são uma grande família de citocinas 
estruturalmente homólogas que estimulam o 
movimento dos leucócitos e regulam a migração dos 
leucócitos do sangue para os tecidos. Função na 
imunidade inata e adaptativa 
-adesao 
-quimiotaxia: movimentação 
-ativação de leucócitos 
Celulas T possuem receptor pra quimiocina(naive) → 
ativada por citocinas → vários novos receptores p 
aumentar mov 
Existem 47 quimiocinas humanas, classificadas em quatro 
famílias com base no número e localização de dois dos 
quatro resíduos de cisteína conservados. As duas 
principais famílias são as quimiocinas CC (também 
chamadas β), nas quais os dois resíduos de cisteína são 
adjacentes, e as quimiocinas CXC (ou α), nas quais esses 
resíduos são separados por um aminoácido. 
CXC: - possuem a sequência de aminoácidos ácido 
glutâmico-leucina-arginina (denominados motivos ELR 
-não possuem o motivo ELR. 
Somente as quimiocinas CXC com motivos ELR 
favorecem a migração de neutrófilos. As outras 
quimiocinas CXC e as quimiocinas CC atuam nos 
monócitos, linfócitos e outros leucócitos. 
Além disso, as citocinas inflamatórias, incluindo TNF, IL-1 
e IL-17, induzem a produção de quimiocinas. Várias 
quimiocinas CC também são produzidas por células T 
ativadas, fornecendo uma ligação entre a imunidade 
adaptativa e o recrutamento de leucócitos inflamatórios. 
Os receptores para quimiocinas pertencem à superfamília 
de receptores acoplados à proteína ligadora de trifosfato 
de guanosina (proteína G) 
As proteínas G estimulam a sinalização de eventos que 
resultam em modificações no citoesqueleto e na 
polimerização dos filamentos de actina e de miosina, 
resultando em aumento da motilidade celular. 
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas 
são expressas em diferentes tipos de leucócitos, os quais 
medeiam padrões distintos de migração dos leucócitos. 
• Nas reações inflamatórias, as quimiocinas atuam 
no recrutamento de leucócitos circulantes dos 
vasos sanguíneos para os sítios extravasculares. 
Diferentes grupos de quimiocinas se ligam aos 
receptores de quimiocinas presentes em 
diferentes tipos celulares e, em conjunto com os 
tipos de moléculas de adesão expressos, 
controlam a natureza do infiltrado inflamatório. 
• Aumentar a adesão dos leucócitos ao endotélio. 
As quimiocinas produzidas nos tecidos se ligam a 
proteoglicanas de heparan sulfato nas células 
endoteliais que revestem as vênulas pós-
capilares. As quimiocinas ligadas às 
proteoglicanas são, dessa forma, exibidas aos 
leucócitos circulantes ligados às superfícies 
endoteliais por meio de interações com 
moléculas de adesão. 
• Os sinais dos receptores de quimiocinas levam ao 
aumento da afinidade da integrina resultando na 
firme adesão do leucócito, um passo 
fundamental para a migração dos leucócitos para 
fora dos vasos sanguíneos em direção ao tecido 
extravascular. 
• As quimiocinas estimulam o movimento dos 
leucócitos ao longo de um gradiente de 
concentração da proteína secretada em direção à 
sua fonte, um processo denominado quimiotaxia 
(ou quimioatração). Assim, os leucócitos migram 
em direção às células infectadas e lesadas nos 
tecidos, onde as quimiocinas são produzidas → 
leucócitos com receptores de quimiocina migram 
pra onde a quimiocina esta sendo produzida 
• As quimiocinas envolvidas em reações 
inflamatórias são produzidas por leucócitos 
ou células residentes do local da 
inflamação, em resposta a estímulos 
externos 
• As quimiocinas são necessárias para a migração 
das DCs dos sítios de infecção para os linfonodos 
drenantes. As DCs são ativadas pelos 
microrganismos nos tecidos periféricos e, então, 
migram para os linfonodos para informar aos 
linfócitos T sobre a presença da infecção Essa 
migração depende da expressão de um receptor 
de quimiocina 
Interações Leucócito-endotélio e Recrutamento de 
Leucócitos para os Tecidos ETAPAS 
1. Rolamento de leucócitos sobre o endotélio 
mediado por selectina: Nos sítios de 
inflamação, os vasos sanguíneos se dilatam, 
e o fluxo sanguíneo fica mais lento. Como 
resultado, os leucócitos, que são maiores do 
que as hemácias, tendem a se mover para 
fora do eixo axial central do fluxo sanguíneo 
e mais próximos do revestimento do vaso. 
Isso permite que os ligantes para E- e P-
selectinas expressos nos microvilos dos 
leucócitos se liguem às selectinas induzidas 
nas células endoteliais. Os leucócitos são 
empurrados pelo sangue mas mas as ligações 
entre seletina e ligante continuam 
acontecendo e desfazendo 
2. Aumento na afinidade das integrinas 
mediada pelas quimiocinas: ligação maisforte entre as integrinas dos leucócitos e seus 
ligantes na superfície endotelial. 
3. Retenção estável dos leucócitos ao endotélio 
mediada pelas integrinas: os leucócitos se 
ligam firmemente ao endotélio, seu 
citoesqueleto é reorganizado e eles se 
espalham para fora da superfície endotelial. 
4. Transmigração: paracelular ou diapedese
 
 
deficiências de adesão leucocitária: Uma deficiência 
autossômica recessiva hereditária no gene CD18, o 
qual codifica a subunidade β de LFA-1 e Mac-1, é a 
causa de uma doença de imunodeficiência 
denominada deficiência de adesão leucocitária do 
tipo 1 caracterizada por defeitos na migração de 
leucócitos e nas respostas imunes 
Pacientes humanos que não possuem o 
transportador de GDP-fucose no aparelho de Golgi, 
necessário para a expressão dos carboidratos ligantes 
para E--selectina e P-selectina em neutrófilos, 
apresentam problemas semelhantes, resultando em 
uma síndrome denominada deficiência de adesão 
leucocitária do tipo 2 
Migração de neutrófilos e monócitos para sítios de 
infecção ou de lesão tecidual 
Neutrófilos e monócitos sanguíneos são recrutados para 
os sítios teciduais de infecção e lesão por um processo de 
múltiplos passos dependente de selectinas, integrinas e 
quimiocinas, o qual segue uma sequência básica comum 
para a migração de todos os leucócitos para os tecidos, 
como já discutido anteriormente. 
os neutrófilos são o primeiro tipo de leucócito recrutado 
do sangue para o sítio de infecção ou lesão tecidual. 
pelos macrófagos residentes nos tecidos e outras células 
em resposta às infecções → secretam tnf e il1 
Tnf e interleucina 1 aumentam a expressão de ligantes 
de integrinas (molécula de adesão) no endotelio 
Quimiocinas tornam as integrinas mais ativas, param 
mais firmemente 
Migração e Recirculação de Linfócitos T 
As células T após maturar vao p tecidos linfoides 
secundários. Se a célula T não reconhecer o antígeno 
nesses locais, permanece em um estado naive e deixa os 
nodos ou o tecido de mucosa através dos linfáticos, 
voltam ao sangue, e depois órgão linf secundário, repete 
iclo RECIRCULACAO → maximiza chances de o linfócito 
encontrar o antígeno 
Os linfócitos que reconhecerem e se tornarem ativados 
pelo antígeno dentro dos tecidos linfoides secundários 
proliferam e se diferenciam para produzir milhares de 
células efetoras e de memória. Os linfócitos efetores e de 
memória podem voltar para a corrente sanguínea e, 
então, migrar para os sítios de infecção ou inflamação em 
tecidos não linfoides. 
A recirculação do linfócito T depende de mecanismos que 
controlam a entrada das células T naive nos linfonodos a 
partir do sangue, assim como de sinais moleculares que 
controlam a saída das células T naive desses nodos. 
Migração de Células T Naive para os Linfonodos 
(Os mecanismos de homing que trazem as células T naive 
para os linfonodos ) 
• Os antígenos proteicos são concentrados nos 
linfonodos e em outros órgãos linfoides 
secundários, onde são apresentados às células T 
pelas DCs 
• ocorre através de vênulas pós-capilares 
• As células endoteliais das HEVs linfonodos são 
especializadas na exibição em suas superfícies de 
certas moléculas de adesão e quimiocinas, o que 
suporta o homing seletivo de apenas 
determinadas populações de linfócitos. 
Saída das Células T dos Linfonodos 
As células T naive que chegaram aos linfonodos, mas 
falharam em reconhecer o antígeno e não estão ativadas 
retornarão, eventualmente, à corrente sanguínea. 
A principal rota de reentrada no sangue é através dos 
linfáticos eferentes, ducto torácico, veia cava 
A saída das células T naive dos linfonodos é dependente 
de um lipídeo quimioatraente denominado esfingosina 
1-fosfato (S1P), o qual se liga a um receptor da família 
GPCR nas células T chamado de receptor 1 de 
esfingosina 1-fosfato (S1PR1) 
O lipídeo tem maior gradiente de concentracao no 
plasma e linfa. O S1PR1 estimula a migração das células 
em direção ao gradiente de S1P(receptor). 
As T entram com baixo s1pr1 pq o receptor eh 
internalizado após recepção no sangue. Com pouco s1pr1 
não detecta o gradiente de concentração e fica presa no 
linfonodo, depois passa a expressar o receptor e acaba 
saindo, com(leva dias) ou sem(leva horas) reconhecer 
antígeno → Isso permite que as células T ativadas pelo 
antígeno permaneçam no órgão linfoide e sofram 
expansão clonal e diferenciação em células T efetoras 
Ps.: fingolimod® suprime a expressão de s1pr1 e impede 
saída do linfonodo, imunossupressora, usada em doença 
autoimune 
 
Recirculação de Células T através de Outros Tecidos 
Linfoides 
O homing da célula T naive para os tecidos linfoides 
associados ao intestino, incluindo as placas de Peyer e os 
linfonodos mesentéricos, é fundamentalmente similar ao 
homing para outros linfonodos e depende das interações 
entre as células T e as HEVs. 
Migração dos Linfócitos T Efetores para os Sítios 
de Infecção 
As células T efetoras que foram geradas por ativação 
induzida pelo antígeno a partir de células T naive deixam 
os órgãos linfoides secundários através da drenagem 
linfática e retornam para o sangue. 
Durante a diferenciação dos linfócitos T naive em 
linfócitos efetores, essas células perdem a expressão de 
CCR7 e passam a expressar receptores para quimiocinas 
inflamatórias produzidas nos sítios de infecção. 
As células T efetoras circulantes chegam 
preferencialmente aos sítios de infecção no tecido 
periférico em vez dos tecidos linfoides devido a 
alterações na expressão das moléculas de adesão e dos 
receptores de quimiocina. O processo de homing do 
linfócito efetor para os tecidos infectados ocorre nas 
vênulas pós-capilares sendo mediado pelo mesmo 
processo de múltiplos passos dependente de selectina, 
integrina e quimiocina descrito para outros leucócitos. 
A migração das células T efetoras para os tecidos 
infectados é independente do antígeno, porém as células 
efetoras que encontram o antígeno no tecido são 
preferencialmente retidas no local. Assim, células 
efetoras de diversas especificidades podem entrar nos 
sítios de infecção tecidual, o que maximiza a possibilidade 
das células encontrarem o antígeno para o qual são 
específicas. 
As integrinas das células T efetoras no tecido infectado 
são mantidas em seu estado de alta afinidade devido à 
ativação induzida pelo antígeno e à presença contínua de 
quimiocinas. Essas integrinas se ligam firmemente a 
proteínas da matriz extracelular, favorecendo a retenção 
das células T efetoras que reconhecem os antígenos 
nesses locais. A retenção permite que células T efetoras 
que reconhecem os antígenos executem as funções 
necessárias para eliminar os microrganismos 
• Algumas células efetoras têm uma propensão de 
migrar para tipos particulares de tecidos: o 
sistema imune adaptativo direciona as células 
com funções efetoras especializadas para os 
locais onde elas são mais adequadas para lidar 
com tipos particulares de infecções. Os exemplos 
mais claros de populações de células T efetoras 
que são especificamente endereçadas a 
diferentes tecidos são as células T que migram 
para a pele e para o intestino, 
Migração de Células T de Memória 
As células T de memória são heterogêneas em seus 
padrões de expressão de moléculas de adesão e 
receptores de quimiocinas e em sua propensão em 
migrar para diferentes tecidos. 
As células T de memória central foram definidas como 
células T sanguíneas que expressam bastante ccr7 e l 
selectina: são endereçadas aos órgãos linfoides 
secundários 
células T de memória efetora foram definidas como 
células T sanguíneas q expressam pouco ccr7 e l 
selectina endereçadas aos tecidos periféricos 
Migração de Linfócitos B 
As células B naive utilizam os mesmos mecanismos 
básicos que as células T naive para chegarem aos tecidos 
linfoides secundários de todo o corpo, o que garante sua 
probabilidadede responder aos antígenos microbianos 
em diferentes locais 
Resumo 
✹ A migração dos leucócitos para os tecidos a partir do 
sangue ocorre através das vênulas pós-capilares e 
depende de moléculas de adesão expressas nos 
leucócitos e nas células endoteliais vasculares, bem 
como de quimiocinas. 
✹ As selectinas são moléculas de adesão ligantes de 
carboidratos que medeiam a interação de baixa 
afinidade entre os leucócitos e as células endoteliais, o 
primeiro passo na migração de leucócitos do sangue 
para os tecidos. E-selectina e P-selectina são expressas 
nas células endoteliais ativadas por citocinas e se ligam 
aos ligantes de selectina nos leucócitos; a L-selectina é 
expressa em leucócitos e se liga aos ligantes em células 
endoteliais. 
✹ As integrinas constituem uma grande família de 
moléculas de adesão, algumas das quais medeiam a 
firme adesão dos leucócitos ao endotélio ativado, um 
passo crítico na migração de leucócitos do sangue para 
os tecidos. Importantes quimiocinas dos leucócitos 
incluem LFA-1 e VLA-4, que se ligam a ICAM-1 e VCAM-
1, respectivamente, nas células endoteliais. As 
quimiocinas e outros sinais nos sítios de infecção 
aumentam a afinidade das integrinas nos leucócitos e 
várias citocinas (TNF, IL-1) aumentam a expressão dos 
ligantes de integrina no endotélio. 
✹ A migração de leucócitos para os tecidos a partir do 
sangue envolve uma série de interações sequenciais 
com as células endoteliais, começando com ligações de 
baixa afinidade dos leucócitos e seu rolamento ao longo 
da superfície endotelial (mediada pelas selectinas e 
ligantes de selectinas). Em seguida, as quimiocinas 
expostas nas células endoteliais ligam-se aos receptores 
de quimiocinas presentes nos leucócitos em rolamento, 
gerando sinais que aumentam a afinidade das 
quimiocinas dos leucócitos. Então, os leucócitos tornam-
se firmemente ligados ao endotélio através de 
interações entre as integrinas e ligantes da superfamília 
de Ig presentes no endotélio. Finalmente, os leucócitos 
se movem através das junções celulares entre as células 
endoteliais e os tecidos. 
✹ A recirculação dos linfócitos é um processo pelo qual 
linfócitos naive migram continuamente do sangue para 
os órgãos linfoides secundários através das HEVs, 
voltam ao sangue através dos linfáticos e para outros 
órgãos linfoides secundários. Esse processo maximiza a 
chance da célula T ou B naive encontrar o antígeno que 
ela reconhece e é crítico para a iniciação das respostas 
imunes. 
✹ As células B e T naive migram preferencialmente para 
os linfonodos; esse processo é mediado pela ligação da 
L-selectina nos linfócitos à adressina em HEVs dos 
linfonodos periféricos e pela ligação do receptor CCR7 
nos linfócitos às quimiocinas CCL19 e CCL21, as quais são 
produzidas nos linfonodos. 
✹ No interior das regiões perifoliculares dos linfonodos, 
as células T naive movem-se constantemente ao longo 
de uma rede de FRC, interagindo com as DCs ligadas às 
FRCs. Se uma célula T naive interage com uma DC 
exibindo o antígeno que ela é capaz de reconhecer, a 
célula T torna-se ativada para gerar células T efetoras e 
de memória. Se uma célula T naive não encontra o seu 
antígeno dentro de algumas horas, ela deixará o 
linfonodo através dos linfáticos eferentes por um 
processo dependente do S1PR nos linfócitos e um 
gradiente de S1P. 
✹ As células B naive que entram nos tecidos linfoides 
secundários migram para os folículos em resposta a um 
gradiente da quimiocina CXCL13 que se liga aos 
receptores CXCR5 na célula B. No interior do folículo, as 
células B movem-se sobre uma rede reticular feita de 
células dendríticas foliculares (FDCs) e podem ligar-se a 
antígenos exibidos por outros tipos celulares no folículo. 
✹ Os linfócitos efetores e de memória que são gerados 
pela estimulação antigênica das células naive saem do 
linfonodo por uma via dependente de S1P. As células T 
efetoras têm expressão reduzida de L-selectina e CCR7, 
mas expressão aumentada de integrinas e ligantes de E-
selectina e P-selectina, e essas moléculas medeiam a 
ligação ao endotélio em sítios inflamatórios periféricos. 
Os linfócitos efetores e de memória também expressam 
receptores para quimiocinas que são produzidos em 
tecidos periféricos infectados. 
 
SSR1, CCR7→ DIRECIONA OS LINFOCITOS PARA OS 
ORGAOS LINFOIDES SECUNDARIOS, L SELECTINA