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Fisiologia da Membrana Celular A membrana celular é importante para limitar compartimentos intracelular e extracelular. Apesar de um equilíbrio/homeostase estabelecido entre os meios, as concentrações dos eletrólitos importantes e de outras substâncias nos líquidos extra (LEC ou FEC) e intracelular (LIC ou FIC) não são exatamente as mesmas, gerando assim, um gradiente de concentração. Essas diferenças são muito importantes para a vida das células. O líquido extracelular forma 40% dos líquidos corporais, e o líquido intracelular forma 60% dos líquidos corporais. Ambos são compostos basicamente por água e solutos. Solutos e solventes, de maneira seletiva, podem entrar e sair da célula passando do vaso para o interstício e do interstício para célula. Como nos vasos capilares há somente uma camada de células, ocorre dispersão por difusão dos solutos e solventes. Gradiente de Concentração = diferença de quantidade de soluto de um meio para o outro. → Introdução: - Essa membrana consiste quase inteiramente em uma bicamada lipídica, contendo também grande número de moléculas de proteínas incrustadas nos lipídios, muitas delas penetrando por toda a espessura da membrana. - A membrana plasmática é uma estrutura semi- permeável (permeabilidade seletiva) já que tem na sua composição outras estruturas que permitem ou não a passagem de determinadas substâncias na célula. Vai variar de acordo com peso molecular, composição, carga, tamanho da molécula/substância. Atravessam a Bicamada Lipídica: Gases; Moléculas hidrofóbica (apolares); Moléculas hidrofílicas (polares) muito pequenas e não carregadas. Não Atravessam a Bicamada Lipídica: Moléculas hidrofílicas (polares) grandes; Aminoácidos; Ácidos Nucleicos; Moléculas carregadas (íons). - Canais iônicos são exemplo de estruturas feitas de proteínas organizadas localizadas na membrana plasmática, com função de dar passagem para íons (transporte iônico através da membrana). → Transportes através da membrana Diversos tipos de mecanismos são responsáveis pelo transporte de substâncias através das membranas celulares. As substâncias podem ser transportadas seguindo seu gradiente eletroquímico ou contra esse gradiente eletroquímico. O transporte seguindo seu gradiente eletroquímico ocorre passivamente por difusão (simples ou facilitada), e não requer o uso de energia metabólica. Ambos os processos ocorrem a favor do gradiente de concentração e tratam-se de movimentos de soluto, e não de solvente. O transporte contra esse gradiente eletroquímico ocorre de forma ativa e pode ser primário ou secundário. Os transportes ativos primários e secundários são diferenciados por sua fonte de energia (direta ou indireta). A difusão simples é a única forma de transporte que não é mediada por carreadores. A difusão facilitada, o transporte ativo primário e o transporte ativo secundário envolvem proteínas integrais da membrana e são denominados transportes mediados por carreador. Todas as formas de transporte mediado por carreador compartilham as três características seguintes: saturação, estereoespecificidade e competição Obs: quantidade de íons varia biologicamente, e não tem relação matemática/ numérica Obs: existem proteínas plasmáticas denominadas GLUTs (ex de difusão facilitada), são transportadoras de glicose (algumas são estimuladas pela insulina), portanto tem receptor de membrana para a insulina que ativa a GLUT Julia Jordão TXXII RELEMBRANDO - Difusão Simples: significa que o movimento cinético das moléculas ou dos íons ocorre através de abertura na membrana ou através dos espaços intermoleculares, sem que ocorra qualquer interação com as proteínas carreadoras da membrana (sem mediadores). A difusão simples pode ocorrer através da membrana celular por duas vias: interstícios da bicamada lipídica ou canais aquosos que penetram a espessura da membrana - Difusão Facilitada: usa um carreador de membrana e exibe todas as características do transporte mediado por carreador. Em baixa concentração de soluto, a difusão facilitada é, caracteristicamente, mais rápida do que a difusão simples, devido à função do carreador. No entanto, em concentrações mais altas, os carreadores ficam saturados e a difusão facilitada é menor. (Por outro lado, a difusão simples continua enquanto existir gradiente de concentração de soluto.) Na difusão facilitada, por conta do número de proteínas transportadoras (saturadas), a partir de certo ponto de saturação, a velocidade de transporte será a mesma (constante), independente da variação da concentração de substancias. Na difusão simples, por não precisar de proteínas transportadoras, quanto maior a concentração, maior a velocidade de transporte. RELEMBRANDO Transporte ativo: alguma fonte de energia deve causar maior deslocamento dos íons. Quando a membrana celular transporta as moléculas ou íons “para cima”, contra um gradiente de concentração (ou “para cima”, contra um gradiente elétrico ou de pressão), o processo é chamado de transporte ativo. O transporte ativo é dividido em dois tipos, de acordo com a fonte de energia usada para facilitar o transporte: o transporte ativo primário e o transporte ativo secundário. - O equilíbrio dinâmico nos chama atenção para a homeostasia. Ou seja, os eletrólitos, por exemplo (sódio, potássio, cloro e cálcio), estão constantemente buscando esse equilíbrio, distribuídos dentro e fora da célula, mas não atingem igualdade numérica, formando gradiente iônico. Obs: Uma injeção letal é a injeção de KCl. Isso ocorre pois aumenta a concentração de potássio fora da célula realizando um fluxo de íons potássio de dentro para fora da célula e, dessa forma, as células param (por ocorrer a aproximação das concentrações do líquido extracelular e do líquido intracelular). Obs: eletrocardiograma é o registro gráfico da atividade elétrica do coração que vem do fluxo de íons. O eletrocardiograma não mostra sístoles e diástoles, quem mostra é o ecocardiograma → Canais iônicos - Realizam fluxos iônicos (transportes iônicos), para o equilíbrio dinâmico - Os canais iônicos são proteínas integrais transmembrânicas de células excitáveis que, quando abertos, permitem a passagem de certos íons. Assim, os canais iônicos são seletivos e permitem que íons com características específicas se movam através deles. Essa seletividade é baseada na dimensão do canal e nas cargas que os revestem. Os canais revestidos com cargas negativas, por exemplo, permitem a passagem de cátions, mas não de ânions; canais revestidos com cargas positivas permitem a passagem de ânions, mas não de cátions. - Quando o canal está aberto, os íons, para os quais é seletivo, podem fluir por ele por difusão passiva, seguindo o gradiente eletroquímico existente. Quando o canal está fechado, os íons não podem fluir por ele, independentemente da intensidade do gradiente eletroquímico. A permeabilidade do canal depende da probabilidade de estar aberto. - As comportas de canais de íons são controladas por três tipos de sensores. Um tipo de comporta possui sensores que respondem a alterações no potencial de membrana, e um segundo tipo de comporta responde a alterações nas moléculas de sinalização (ou seja, os canais dependentes de segundo mensageiro), e um terceiro tipo de comporta responde a mudanças nos ligantes, como hormônios ou neurotransmissores. - Classificação de canais iônicos quanto a especificidade: temos canais iônicos específicos (somente um tipo de íon, ex de sódio) e inespecíficos (mais de um tipo de íon, ex de sódio e hidrogênio). Em uma mesma célula, pode ter os dois tipos de canais. - Classificação de canais iônicos quanto ao estágio do canal ou estado: temos canaisiônicos ativos e passivos. Dependendo da conformação/estágio/estado do canal iônico ativo, pode estar em repouso, ativado ou inativado; sendo que, ao estar em repouso ou inativado, estará fechado, e ativado estará aberto. Sabendo disso, só haverá fluxo iônico se o canal iônico ativo estiver aberto. Já no caso de canais iônicos passivos, eles possuem uma conformação/estágio que os torna permanentemente abertos. Uma mesma membrana celular pode possuir os diferentes tipos de canais. - Um axônio, por exemplo, de diâmetro maior, possui uma área de superfície de membrana maior, e consequentemente, maior local para canais iônicos, o que aumenta a velocidade de propagação de um potencial de ação. A quantidade de canais iônicos vai influenciar na velocidade de transmissão do potencial de ação. - No caso de canais iônicos ativos, passa do repouso para ativado, e depois inativado, havendo um ciclo. Ainda podem ser subclassificados como rápidos e lentos, de acordo com o tempo (em milissegundos) de abertura do canal. Quanto mais lento o canal for, maior o fluxo iônico (por que fica mais tempo aberto). Devemos levar em consideração a quantidade de canais iônicos e a frequência de ativação de abertura de um canal rápido (influenciará no fluxo iônico, e consequente velocidade de transmissão do potencial de ação). - O que faz um canal ativo ser aberto/ativado? Existem canais ativos dependentes de ligantes (quimiodependentes) que interagem em receptores (molécula química sinalizadora, ex: neurotransmissores, neurônios e fármacos), voltagem (mudança no gradiente elétrico dependente do gradiente iônico) e de estímulo mecânico (ex: estiramento da membrana, tato). Os receptores específicos de membrana podem ser ionotrópicos e metabotrópico; causarão uma resposta biológica dependendo da interação com o ligante que gera gradiente elétrico. - O fluxo iônico de um canal passivo é sempre contínuo? O canal passivo é permanentemente aberto, mas ao carregar a membrana com cargas (atingir o equilíbrio eletroquímico), começa a repelir e impedir esse fluxo - A associação de canais passivos à bombas de íons, cria-se gradiente iônicos para transportes através de canais iônicos da membrana, formando potencial de repouso e potencial de ação. - Células excitáveis possuem membrana plasmática com um número maior de canais iônicos passivos para potássio do que das outras células do corpo. Além disso, possui cargas elétricas (membrana polarizada): o lado de dentro da membrana é carregado negativamente e o lado de fora da membrana é carregado positivamente; capazes de formar ddp entre extra e intracelular, é sempre negativo pois se considera o LIC. - O que explica/justifica a polaridade da membrana excitável? Canais passivos de potássio (efluxo), bomba de sódio e potássio (gradiente de concentração e carga) e canais passivos de cloreto (influxo de carga negativa) - Efluxo é a saída de íons para o meio externo através de canais iônicos, influxo é a entrada - DDP= diferença de potencial elétrico - Na injeção de cloreto no corpo, estamos igualando as cargas extra e intracelular, quebrando o gradiente eletroquímico. Por isso não há contração e causa parada cardiorrespiratória Na figura A, os dois lados possuem a mesma concentração iônica, e não há fluxo iônico (pelos canais da membrana permeável) como não tem gradiente de concentração. Na figura B, existe diferença de concentração iônica, ou seja, existe gradiente de concentração; assumimos que ocorre transporte passivo, pois o fluxo iônico é a favor do gradiente (canal passivo ou ativo aberto). Na figura C, o fluxo do íon muda cargas elétricas na membrana das células, há um efluxo de potássio por difusão pelos canais iônicos passivos (lado de fora fica positivo e o lado de dentro fica negativo). Então, a bomba de sódio e potássio começa a agir, transportando sódio para fora da célula e potássio para dentro, auxiliando na manutenção do gradiente de concentração e o gradiente elétrico (3 sódios para cada 2 potássios, fazendo um déficit negativo dentro). Canais Passivos de Potássio: Uma proteína de canal, algumas vezes conhecida por “canal de potássio” ou “canal de vazamento de potássio”, permite o efluxo (saída) continuo de potássio, por difusão facilitada, em uma membrana em repouso. Devido a esse vazamento continuo de potássio, é fato que o deslocamento do cátion (positivo) para o meio extracelular resultara em um desequilíbrio eletroquímico na membrana, contribuindo para a formação/homeostase de uma ddp e, consequentemente, da polaridade de membrana. Dessa forma, a membrana celular em repouso possui um meio intracelular negativo, devido a saída de cátion da célula, e um meio extracelular positivo, devido a chegada de cátion. Bomba de Sódio-Potássio: Todas as membranas celulares do corpo contêm uma bomba de Na+-K+ potente, que transporta continuamente íons sódio para fora da célula, e íons potássio para dentro da célula. Deve ser notado que essa é uma bomba eletrogênica, porque mais cargas positivas são bombeadas para fora que para dentro (três íons Na+ para fora, a cada dois íons K+ para dentro), deixando déficit real de íons positivos na parte de dentro; isso gera o potencial negativo, no lado de dentro das membranas celulares. A bomba de Na+-K+ produz também grande gradiente de concentração para o sódio e para o potássio, através da membrana nervosa em repouso. Equilíbrio Eletroquímico: A célula atinge seu equilíbrio eletroquímico, quando apesar de ainda haver gradiente iônico e canais passivos, a membrana não apresenta fluxo de íons. Esse fenômeno é explicado pelo gradiente elétrico, isto é, a carga positiva, apresentada fora da membrana, gera uma repulsão aos íons potássios (positivos) impedindo, assim, o fluxo desses pelos canais passivos. → Polarização da membrana - Neurônios e células musculares são denominadas células excitáveis e/ou autoexcitáveis e possuem características que as tornam diferentes. Quando pegamos uma célula excitável em repouso, temos a parte interna da membrana e o líquido intracelular com polaridade diferente da parte externa da membrana e do liquido extracelular. Esse fato é denominado polarização da membrana, em que, no estado normal, há uma DDP entre o meio intra e o meio extracelular, sendo o meio intracelular carregado negativamente e o meio extracelular carregado positivamente. - Essa DDP é dada em mV (miliVolts), e é denominado Potencial de Membrana (Vm), podendo-se calcular matematicamente quanto cada íon contribui para ela. Por exemplo, Cl-, Ca++, Na+ não participam tanto na manutenção da polarização. Isso ocorre pois por mais as células sejam permeáveis a esses componentes, algumas possuem mais canais iônicos para determinado componente. - Obs: Canais passivos são diferentes de transportes passivos. Canais passivos são canais que ficam sempre abertos. Transportes passivos são transportes onde não há gasto de energia. - O que mantém essa membrana polarizada? • Canais Passivos de K+ O efluxo de potássio através dos canais passivos de K+ é uma das explicações para a polarização da membrana em neurônios e células musculares. As concentrações de potássio dentro da célula são sempre maiores que fora dela, criando assim um gradiente de concentração e subsequente efluxo de K+. Assim, há a saída de cargas positivas e o meio intracelular torna-se negativo. Esse efluxo de potássio é contínuo, e não constante; pois há mecanismos que devolvem o potássio para o meio intracelular. O K+ é um dos íons mais importantes para a manutenção do gradiente de concentração nos neurônios e músculos, devido aos numerosos canais iônicos de K+ presentes nessas células. O inverso ocorre para o Cloreto, Cálcio e sódio,que também são muito importantes para a célula mas, menos importantes para o gradiente de concentração devido a haver menos canais iônicos para esses tipos de íons. - O que significa atingir o equilíbrio eletroquímico para os canais passivos de K+? O equilíbrio eletroquímico ocorre quando os canais passivos de K+ estão funcionando, ou seja, abertos; quando há o gradiente de concentração para acontecimento do efluxo de K+, mas isso não ocorre. Isso se dá pois, conforme o K+ sai, ele encontra cargas também positivas acumuladas do lado de fora da célula e isso faz com que as cargas positivas de fora tendam a repelir as que estão tentando sair. • Bomba Na-K ATPase Assim como os canais passivos de potássio, a bomba Na-K ATPase é outro mecanismo de manutenção da polarização da membrana e do gradiente de concentrações elétricas e químicas. É um transporte ativo, que realiza o transporte de substâncias contra o gradiente de concentração, com gasto de energia proveniente da desfosforilação do ATP. É um dos mecanismos mais importantes para todas as células vivas. - OBS: inibindo a bomba de Na-K há morte celular pois igualam-se as concentrações intra e extracelular, isso pode ocorrer injetando-se KCl. A bomba ocorre bombeando cátions para dentro e fora da célula, mas de forma proporcional a manter o lado de dentro menos positivo (ou seja, negativo) que o lado de fora da célula. Assim, para cada 3 Na+ colocados para fora da célula, 2 K+ são devolvidos para dentro da célula. - OBS: há fármacos específicos que agem sobre canais específicos de células específicas, e baseado nesse fato, há a utilização de alguns anestésicos. Um exemplo é a lidocaína, que, ao estar sob seu efeito, somos capazes de sentir o tato de uma região sem sentir dor de cortes, por exemplo. - OBS: an – prefixo de negação; algesia – dor = analgesia é a ausência de dor. OBS: Hiperalgesia - aumento da sensibilidade para a dor - Devido à grande quantidade de canais iônicos passivos de potássio e o gradiente de concentração, estudamos mais o equilíbrio do mesmo, e as equações são baseadas no mesmo - A ddp vai ser em mV e depender da permeabilidade de membrana e tipo celular. O potencial de ação muda temporariamente a polarização da membrana - Por que os eletrodos são colocados na pele? Pq o tecido biológico possui líquidos com íons que aumentam a condução elétrica → Potencial de ação Potencial de repouso (Em)-> potencial de ação - Para gerar potencial de ação da membrana precisa estar polarizada, em repouso. Para isso, precisa de estímulos específicos (mecânico, luminoso, químico). Quantifica-se a “força” a partir da milivoltagem Os potenciais de ação são grandes despolarizações muito breves que percorrem longas distâncias por um neurônio sem perder força. A sua função é a rápida sinalização por longas distâncias, como do seu dedo do pé até o seu cérebro. Excita as porções adjacentes de uma membrana potenciais de ação, são rápidas alterações do potencial de membrana que se propagam com grande velocidade por toda a membrana da fibra nervosa. Cada potencial de ação começa por uma alteração súbita do potencial de membrana normal negativo para um potencial positivo, terminando com retorno quase tão rápido para o potencial negativo. O potencial de ação é fenômeno de células excitáveis como neurônios e células musculares, e consiste na rápida despolarização (fase ascendente), seguida pela repolarização do potencial de membrana. Os potenciais de ação são o mecanismo básico de transmissão de informação no sistema nervoso e em todos os tipos de músculos - Fases do potencial de ação consequência de fluxo iônico por canais iônicos ativos, obrigatoriamente nessa ordem (a partir da membrana polarizada em repouso): Despolarização: membrana carregada positivamente no meio intracelular e negativamente no meio extracelular. Predominantemente dependente de influxo de sódio Repolarização: volta a ficar positivo fora e negativo dentro. Predominantemente dependente de efluxo de potássio Hiperpolarização: carregado mais positivamente/negativamente do que repouso. Pode depender do continuo efluxo de potássio ou influxo de cloreto Fluxo iônico= condutância de transporte passivo - Como ocorre essas mudanças na polarização? Através da ação de transporte passivo (difusão) por canal iônico ativo de sódio, potássio e cloreto Se os canais ativos estiverem fechados não terá fluxo iônico e potencial de ação, a membrana fica em repouso. O canal inativado ajuda no direcionamento da propagação Fluxo iônico: movimento ordenado (fazer com que seja a favor do gradiente) dos ions Para iniciar o potencial de ação, é necessário um estímulo específico nessa membrana plasmática da célula excitável. Para despolarização, o estímulo (químico, mecânico, elétrico, térmico) deve abrir os canais de sódio (o tempo limita). Para repolarização, fecha os canais de sódio e abre canais de potássio para o efluxo. Para hiperpolarização, com o fechamento de canais de potássio, abre o canal de cloreto ou canal de potássio continua aberto (canal ativo lento). A situação volta para estado polarizado e o ciclo se repete Obs: existem células auto-excitáveis que também geram potencial de ação a partir de estímulo próprio, com mecanismos para auto-ativar os canais de sódio por exemplo Potencial de ação obedece a lei do tudo ou nada. Não existe potencial de ação sem uma das fases (despolarização, repolarização e hiperpolarização) O que justifica a lei são os canais voltagem- dependentes pq a partir do influxo de sódio na despolarização, essa mudança na polaridade eletricamente ativa o canal de potássio Toda mudança na polaridade na membrana é um potencial de ação? Depende. Todo potencial de ação é uma mudança de polaridade, mas nem toda mudança de polaridade é um potencial de ação. O que vai determinar ser suficiente para gerar potencial de ação é a intensidade do estímulo dependendo da voltagem Quanto a modalidade sensorial, o estimulo pode ser classificado em químico, mecânico, elétrico, térmico, etc Limiar celular: o mínimo estímulo necessário para dar início ao potencial de ação, levando em consideração o potencial de repouso. Se um estímulo está abaixo do limiar, nenhuma alça de resposta será iniciada Ddp mínimo= diferença entre potencial de repouso e o limiar Obs: células diferentes tem limiares diferentes e precisam de estímulos com intensidades diferentes Estímulos mecânicos, térmicos, elétricos podem desencadear sensação de dor dependendo da intensidade do estimulo. O processo inflamatório muda o limiar da célula, tornando mais fácil atingir a sensação de dor Um estimulo pode ser classificado quanto a intensidade, levando em consideração a limiarem,: supralimiar (acima do ddp mínimo), limiar (valor do ddp mínimo) e sublimiar (abaixo) Potencial receptor? Todo potencial de ação é uma mudança de polaridade de membrana, mas nem toda mudança de polaridade é um pa O que justifica que tem partes da membrana que só geram pa e partes que geram potencial receptor é a quantidade de canal e tipos de canais. Para que haja pa (variação de ddp maior) temos maior fluxo iônico por maior presença de canais abertos (geralmente no axônio) - intensidade do PA (eixo Y): diferença do menor e maior valor - a alteração temporária do potencial de membrana mostra que o neurônio é eletricamente excitável - a inclinação das retas de despolarização e repolarização mostra a alta velocidade, de acordo com a quantidade de canais específicos abertos ou fechados, nesse caso maior quantidade de canais rápidos - potencial pode ser em pico (clássico em neurônios), corcova (clássico em estriado esquelético) ou platô (clássico em estriadocardíaco), com durações diferentes. Os retículos sarcoplasmáticos dos tipos de músculos são diferentes morfologicamente, significando que varia a capacidade de armazenamento de cálcio, mesmo que todos os músculos precisam do cálcio para contração. Um único (ou isolado) estímulo sub-limiar é capaz de deflagrar um potencial de ação? - Período refratário pode ser absoluto (não permite sobreposição de pa independente da intensidade do estímulo pois os canais de sódio disponíveis já estão abertos no caso de despolarização, e porque os canais de sódio já estão inativados no caso da repolarização) ou relativo (permite sobreposição de pa dependendo da intensidade do estimulo; envolve a hiperpolarização pois o canal está em repouso e pode ser aberto, mas o estímulo deve ser maior para atingir o limiar pois a hiperpolarização é maior que o potencial em repouso) Anestésicos locais: tornam a célula menos sensível a atingir o limiar, impedindo que um potencial de ação aconteça a partir do bloqueio dos canais de sódio ou da indução da hiperpolarização na célula por efluxo de potássio ou influxo de cloreto. Processo inflamatório pode mudar a situação dos canais ionicos da membrana fazendo com que haja uma competição química com as moléculas do fármaco do anestésico Obs: Anemia → A diminuição na quantidade normal de células no plasma (hemácias) gera diminuição real da osmolaridade (concentração). dessa maneira, há aumento relativo do volume. O oxigênio precisa entrar na célula, com a diminuição da concentração de oxigênio, ocorre a dificuldade para realização das trocas gasosas. assim, ocorre aumento da frequência respiratória e cardíaca para tentar compensar. Edema é o extravasamento e acúmulo de líquido vindo do vaso ou da célula no interstício
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