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1 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Tratamento de Diabetes Mellitus INTRODUÇÃO • Panorama global da diabetes: o América do Sul → 30 milhões de diabéticos (projeção de aumento de 50% nos próximos 25 anos) o A cada 11 pessoas do mundo, 1 é diabética (daqui a 25 anos será 1 em cada 10 pessoas) o A cada 10 segundos mais ou menos 3 pessoas ficam diabéticas no mundo todo e a cada 6 segundos 1 pessoa vai morrer por causa disso o A diabetes aumenta exponencialmente o risco de doença cardíaca e AVC ▪ Mais de 80% dos pacientes diabéticos irão morrer ou de infarto ou de AVC (4x mais que os não diabéticos) o EUA → Por dia, 1100 novos casos de retinopatia diabética, 133 novos pacientes precisarão de diálise e 180 novos pacientes serão amputados (todos por complicação da diabetes) o A principal causa de amputação não traumática é a doença vascular relacionada à diabetes • Legado do controle glicêmico: o O controle do DM2 (controle glicêmico) reduz o risco das complicações ▪ Redução de 1% da HbA glicada diminui 37% de doença microvascular, 14% de IAM, 21% de morte e 21% de qualquer desfecho relacionado ao DM ▪ Porém, 63% dos pacientes com DM2 têm hemoglobina glicada > 7% (principalmente por mal manejo clínico) • Monitorização terapêutica: o Alvos glicêmicos ▪ Glicemia de jejum < 100-110 (tolerável < 130) ▪ Glicemia pré-prandial < 100-110 (tolerável < 130) ▪ Glicemia pós-prandial < 160 (tolerável < 180) o Hemoglobina glicada ▪ HbA1C < 7 (adultos) ▪ HbA1C < 7,5 (crianças) ▪ HbA1C < 7,5-8,5 (idosos, cardiopatas, nefropatas ou síndrome de fragilidade) → Alvo mais alto porque esse paciente corre muito risco de morrer de hipoglicemia o Colesterol ▪ LDLc < 70 (alto risco) → Só o fato de ser diabético já classifica como alto risco ▪ LDLc < 50 (se paciente de muito alto risco/DCV) ▪ Redução do LDLc > 50% com estatina de alta potência o Pressão arterial → PA < 130/80 mmHg PROF. ADILSON LAMOUNIER 2 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 TRATAMENTO DO DM1 Na DM1 o problema é falta de insulina, então o tratamento é a insulinoterapia (dar insulina ao paciente que não tem). • Insulinoterapia: o Dose inicial → 0,5 a 1,0 U/kg/dia o Dose de manutenção → 0,5 a 1,5 U/kg/dia (> na puberdade) o Dividimos essa quantidade de insulina em metade de insulina basal e metade de insulina prandial ▪ A insulina basal se for de ação ultralenta é uma única tomada diária, se for de ações mais curtas (Ex.: NPH) terão que ser feitas mais de 1 aplicação diária ▪ A insulina prandial (rápida) é dada uma dose em cada refeição do paciente ❖ A dose de cada aplicação vai de acordo com a necessidade de cada refeição → O padrão brasileiro geralmente é café da manhã menor, almoço e janta maiores (então daria maior dose para essas) o A insulinoterapia deve ser individualizada em função das características da alimentação, estilo de vida e metabolismo do paciente PEFRFIL DE AÇÃO DAS INSULINAS • Insulinas basais: o Temos insulinas basais de ação intermediária (Ex.: NPH), de ação longa e de ação ultralonga o O que importa para escolhermos bem qual vamos usar é o tempo de ação e a duração de ação de cada insulina ▪ A maioria começa a fazer efeito entre 2 e 4 horas o NPH começa a fazer efeito em 2 horas, tem pico de ação por volta de 6-8 horas (ação máxima) e tem término de ação em torno de 10-12 horas ▪ Não cobre 24 horas, então tem que ser feita mais de 1 dose diária ▪ Durante o pico de ação, há maior risco de fazer hipoglicemia (ou o paciente come alguma coisa nesse horário ou fracionamos mais a dose durante o dia para diminuir o risco de hipoglicemiar) 3 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ▪ Em 3-4 tomadas diárias, a NPH fará 3-4 picos de ação máxima menores, diminuindo risco de hipoglicemia o As insulinas de ação longa (Ex.: Glagina U100) não fazem pico de ação se forem usadas em uma dose razoável (até 50-60 U) e cobrem 24 horas (pode ser uma única dose diária como insulina basal) o As insulinas de ação ultralonga (Ex.: Glagina U300 e Degludeca) têm um tempo de ação maior → Glagina em torno de 36 horas e Degludeca em torno de 42 horas ▪ Com isso, o paciente pode tomar a insulina em qualquer horário do dia (não recomendamos diretamente isso ao paciente porque ele acaba esquecendo de tomar) ▪ Orientamos um horário fixo para tomar a insulina, mas se ele esquece de tomar não terá muito problema pois ele ainda estará insulinizado, diferente dos outros tipos • Insulinas prandiais: o Temos as insulinas de ação rápida (insulina regular) e as de ação ultrarrápida o A insulina rápida começa a fazer efeito entre 30 e 60 minutos, tem o pico de ação por volta de 2-3 horas e tem um tempo total de ação em torno de 5-6 horas ▪ É uma insulina que não simula direito a insulina endógena, ela começa mais tardiamente a aumentar e fica mais tempo abaixando a glicose do paciente ❖ No controle glicêmico fisiológico pelo pâncreas, a insulina depois de uma refeição vai abaixar em torno de 2 horas ❖ Como a insulina rápida fica por mais tempo que o necessário, há chance de o paciente fazer hipoglicemia o As insulinas de ação ultrarrápida (UR) geralmente têm uma duração que vai variar de 2-3 horas ▪ A faster-aspart tem um início de ação em torno de 2 minutos ▪ A insulina inalatória (tecnosfera) é usada como bombinha para inalar e dá efeito imediatamente → A desvantagem é que ela só existe em dose fixa (4 e 12 U), então não dá para ajustar a dose, e é muito cara • Escolha do tratamento: o O mais ideal que temos hoje para simular a secreção pancreática (tratamento convencional) seria: 4 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ▪ Usar uma insulina ultralenta basal (Glagina U100 ou Degludeca) ▪ Usar uma insulina ultrarrápida para cobrir as refeições do paciente (no ES, geralmente asparte) o Há alternativas a esse tratamento convencional, como usar as insulinas NPH e regular ▪ O problema são os períodos possíveis de hipoglicemia (entre refeições) → Mas, muitas vezes é o que temos disponíveis então temos que nos adaptar a isso ▪ O paciente pode precisar muitas vezes ficar comendo lanchinhos durante o dia para evitar hipoglicemia • Dispositivos: o Temos vários dispositivos para utilização de insulina ▪ Insulina em seringa (mais comum e simples) ▪ Insulina em canetinha dosadora → Paciente marca a dose que quer e injeta ▪ Bomba de insulina → Refil carregado com insulina de ação ultrarrápida fazendo infusão contínua no subcutâneo, podendo programar ao longo do dia a dose basal e a cada refeição faz um shot de insulina UR ❖ Facilita muito a vida porque o paciente não depende de injeção ❖ Existem bombas que já vêm com um sensor de glicose que vai medir a glicemia para o paciente poder controlar quando administrar a insulina ❖ O que tem de mais moderno hoje é uma bomba combinada de insulina e glucagon, que detecta a hiperglicemia e a hipoglicemia, podendo administrar insulina ou glucagon para regular isso TRATAMENTO DO DM2 • Conceitos de DM2: o É uma doença multicausal → Isso nos permite atuar no tratamento de várias maneiras diferentes o É progressiva, ou seja, vai piorar com o tempo → Então, vamos entrar com um antidiabético e depois de um tempo teremos que ir adicionando outros para controlar a doença (e não faz sentido ficar esperando a doença piorar muito para fazer isso) 5 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ▪ Essa piora está relacionada com a perda de massa de célula beta o Controle precoce da glicemia → Quanto mais cedo atinge esse controle, menor o risco das complicações ▪ O tratamento da diabetes se baseia em controlar os desfechos microvasculares e macrovasculares (já temos evidência que alguns medicamentes fazem esse controle além de só controlar a diabetes)• Mecanismos que contribuem para a hiperglicemia: o Classicamente a causa do DM2 é a resistência à insulina (principal causa), mas além disso há outros fatores ▪ Diminuição da secreção de insulina (células beta) → Às vezes, o paciente pode ser até hiperinsulinêmico, porém não é suficiente para colocar a glicose dentro da célula por conta da resistência (insuficiência relativa à secreção de insulina) ▪ Aumento da secreção de glucagon (células alfa) → Causando glicogenólise e gliconeogênese, levando mais glicose para a circulação (↑ glicemia) ▪ Aumento da produção de glicose hepática → Por conta da resistência à insulina, o fígado faz glicogenólise e gliconeogênese, levando glicose para a circulação ▪ Disfunção de neurotransmissores → Como tem muita glicose no cérebro, o cérebro (que é movido somente à glicose) passa a perder o reconhecimento da glicemia e começa a querer mais glicose ▪ Diminuição da captação periférica de insulina → Resistência periférica à insulina, principalmente no tecido muscular e no tecido adiposo ▪ Aumento da reabsorção de glicose → No rim, há aumento da expressão do receptor SGLT2 (cotransportador de sódio e glicose, que faz a reabsorção de glicose da urina para o sangue), aumentando o limiar de reabsorção da glicose (que normalmente é de 180) ▪ Aumento da lipólise ▪ Diminuição do efeito da incretina → Incretinas são hormônios do trato digestivo que quando nos alimentamos, eles estimulam o pâncreas a secretar insulina (a principal é a GLP-1) ❖ Produzimos mais insulina quando comemos glicose do que quando injetamos glicose na veia, porque temos a ação das incretinas estimulando o pâncreas o Todos esses fatores aumentam a glicemia e fazem o paciente ficar diabético o Trataremos o diabetes, então, pensando nesses fatores • Tratamento precoce: o Se conseguimos precocemente chegar na hemoglobina glicada de 6,5-7%, diminuímos a mortalidade do paciente por doenças micro e macrovasculares o Se não conseguimos controlar precocemente esse paciente, a mortalidade por infarto e por AVC (macrovasculares) não muda, mas a complicação por doença microvascular muda (aumenta) o A melhora metabólica no tratamento precoce, então, diminui as complicações microvasculares, mas não altera a mortalidade do paciente (que geralmente é por doença macrovascular) • Inércia terapêutica: o É a dificuldade que muitos médicos possuem de progredir o tratamento do paciente, mesmo sabendo que estamos diante de uma doença progressiva o É a falta ou atraso na implementação de medidas terapêuticas eficazes para ajudar no controle e na evolução da diabetes 6 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 o Isso ocorre por diversos motivos ▪ Superestimação da atenção proporcionada aos diabéticos ▪ Utilização de razões não-fundamentais para intensificar o tratamento da doença ▪ Falta de educação, treinamento e organização prática o A abordagem convencional, muitas vezes, percebe uma melhora parcial, mas não atua de forma intensiva para chegar na meta de hemoglobina glicada logo, com o pensamento de que o tratamento está funcionando e em algum momento chegará → Porém, como a doença é progressiva, pode ser que nunca chegue no ideal o A abordagem ideal seria uma abordagem intensiva, ir adicionando novas medidas terapêuticas até que se chegue na meta de hemoglobina glicada esperada e não esperar que a doença piore o O ideal é consulta de 3 em 3 meses para avaliação do resultado terapêutico, com implementação de novas medidas caso o resultado não tenha sido totalmente satisfatório 7 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 • Objetivos do tratamento: o Objetivos primários ▪ Controle glicêmico ▪ Evitar complicações vasculares e risco cardiovascular → Os únicos medicamentos que têm impacto no desfecho cardiovascular são os agonistas de GLP-1 e os inibidores de SGLT2 o Objetivos secundários ▪ Preservar massa de células beta ▪ Perder peso → Melhora a sensibilidade à insulina ▪ Evitar hipoglicemia o É importante sempre considerar o preço do tratamento e a realidade do paciente ou do serviço público • Opções de tratamento: o Metformina o Sulfonilureias (SU) o Glinidas o Glitazona (tiazolidinedionas - TZD) → Ex.: Pioglitazona o Inibidor da alfa-glicosidase o Inibidor de DPP-4 (i-DPP4) → DPP-4 é a enzima que degrada o GLP-1, então quando bloqueamos sua ação, aumentamos a quantidade de GLP-1 fisiológico o Agonista do GLP-1 (a-GLP1) o Inibidor do SGLT-2 e SGLT-1 (i-SGLT2 e i-SGLT1) o Insulinas • Mecanismo de ação dos antidiabéticos: o Aumento do efeito da incretina → Metformina (efeito incretínico discreto), i-DPP4 e a-GLP1 o Aumento da secreção de insulina no pâncreas → SU, i-DPP4 e a-GLP1 ▪ A desvantagem das sulfonilureias em relação às outras é que estimula o pâncreas o tempo inteiro, então antecipa a falência de células beta, fazendo com que o diabetes evolua um pouco mais rápido o Diminuição da secreção de glucagon → i-DPP4 e a-GLP1 o Diminuição da produção de glicose hepática → Metformina (principal ação dela) o Modulação neurotransmissora no hipotálamo (↓ vontade de comer carboidrato) → i-DPP4 e a-GLP1 o Aumento da captação de glicose (melhora sensibilidade periférica no músculo e adiposo) → Metformina e TZD o Diminuição da reabsorção de glicose → i-SGLT2 o Diminuição da lipólise → Metformina e TZD • Potência dos antidiabéticos: o Cada medicamento tem uma potência para abaixar a hemoglobina glicada do paciente o A metformina e a sulfonilureias são os medicamentos mais potentes 8 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ABORDAGEM DE ACORDO COM A DIRETRIZ DE DIABETES • Abordagem para DM2 sem complicações cardiovasculares ou renais: o Paciente com diabetes leve (HbA1c < 7,5%) → Começa com monoterapia com metformina o HbA1c entre 7,5 e 9% ou HbA1c > 9% sem sintomas graves (perda de peso) → Começa com terapia dupla (metformina + outro antidiabético) ▪ Se não compensou, na próxima consulta entra com o 3º antidiabético ou insulina ▪ Se ainda não compensou, na terceira consulta entra com o 4º antidiabético ou insulina o HbA1c > 9% com sintomas graves (perda de peso) → Começar com terapia baseada em insulina (com ou sem metformina) ▪ Perda de peso significa que o paciente está sem insulina, então é obrigatório já insulinizar 9 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ▪ A dose de insulina é igual na DM1 ▪ Glicotoxicidade é o excesso de glicose na célula beta fazendo com que ela perca a capacidade de fazer a leitura de glicemia, então não há secreção correta de insulina (acontece na descompensação aguda da DM2) ▪ Nesse paciente descompensado temos que atuar retirando a glicose de dentro da célula beta para que o pâncreas volte a funcionar (aí que entra a insulina) ▪ Na próxima consulta, se o paciente estiver clinicamente estável (redução da HbA1c), entramos com a terapia dupla de antidiabéticos orais (metformina + outro) e começa a tirar a insulina, tratando da mesma forma que os pacientes assintomáticos • Abordagem para DM2 com doença cardiovascular: o Devemos fazer sempre a estratificação de risco cardiovascular dos pacientes o Se o paciente for de risco cardiovascular ou se já tem doença cardiovascular manifesta, já devemos iniciar o tratamento utilizando a-GLP1 ou i-SGLT2, além da metformina (terapia dupla) ▪ Se não controlou, na próxima consulta entremos com o 3º antidiabético (a-GLP1 ou i-SGLT2, dependendo de qual foi iniciado na primeira consulta) ▪ Se ainda não compensou, na 3ª consulta entraremos com o 4º antidiabético ou com insulina o Para prevenção primária, os medicamentos com maior efeito para diminuir o risco cardiovascular são os a- GLP1, já para prevenção secundária, os i-SGLT2 têm maior efeito 10 ENDOCRINOLOGIARAUL BICALHO – MEDUFES 103 INSULINOTERAPIA NO DM2 • Esquema: o O melhor esquema é o mais simples e que respeita as características do paciente o Geralmente inicia com uma insulina basal, depois faz uma insulina basal otimizada (basal plus) e por fim a insulina basal-bolus (considerando que o paciente não produz insulina mais) ▪ Insulinização basal → Insulina de ação intermediária ou lenta pela manhã ou antes de dormir ▪ Insulinização basal plus → Insulina de ação intermediária ou lenta ▪ Insulinização basal-bolus → Insulina de ação intermediária ou lenta + rápida/ultrarrápida • Insulinização basal: o NPH ou de ação lenta o Geralmente começa com 0,2 UI/kg/dia o Única tomada diária (de manhã cedo ou antes de dormir) → À noite quando o paciente faz uma refeição grande de manhã cedo e de manhã quando o paciente almoça em grande quantidade o Manter antidiabéticos orais o Se compensou, continuar nessa terapia e se não compensou passar para a insulinização basal otimizada • Insulinização basal plus: o NPH ou de ação lenta o Dose de 0,5 a 1 UI/kg/dia o Se for usar NPH, aqui já devem ser feitas 2 tomadas diárias (porque não cobre 24 horas), mas se estiver usando uma insulina de ação lenta ou ultralenta, segue a tomada única diária 11 ENDOCRINOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 ▪ 2/3 pela manhã e 1/3 à noite o Se não compensou, vai para a última etapa de insulinização, que é o basal-bolus • Insulinização basal-bolus: o Esquema igual ao do tratamento da DM1 o NPH ou lenta + rápida/ultrarrápida → Associar insulina rápida/UR fracionada antes das refeições o Dose de insulina > 1 UI/kg/dia o Fraciona a dose em 1/2 e 1/2 ou 2/3 e 1/3 e vai redistribuir a insulina para mimetizar a secreção fisiológica o Esse paciente já não tem secreção de insulina, então não utilizamos antidiabéticos que o mecanismo é aumentar a secreção de insulina o Individualizar para cada paciente MONITORAMENTO DA DM2 • Hemoglobina glicada: o Tem uma relação direta com a glicemia o Uma hemoglobina glicada de 7% reflete uma média de glicemia de 150 mg/dL (padrão de controle) • Sensor de glicose: o Aparelho que fica no subcutâneo do paciente, medindo a glicose a cada 15 minutos o No fim do dia, há um relatório de como ficou a glicemia do paciente e sua variação o Com isso, o paciente consegue saber se a glicemia está estável, aumentando ou diminuindo e qual velocidade o Com essas medidas, podemos enxergar diferentes estratégias terapêuticas para pacientes com a mesma hemoglobina glicada (pois observamos em quais momentos do dia a glicemia está alta e em quais está baixa) o Quando não temos o sensor disponível, podemos tentar reproduzir um gráfico grosseiramente pedindo para o paciente fazer um mapa de glicose com 6 medidas diárias antes de cada refeição
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