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Estudo Dirigido Módulo 3 - Fármacos Colinérgicos
Discentes: Camila Meloni Gribl 20.1.2079, Clara Elisa Silva Dias 19.2.2068, Júlia Lage de Matos
Viana Costa 19.2.2060, Lucas Rodrigues Cunha 19.2.2026, Pamella Luizy Cabral Ribeiro 20.1.2055
As perguntas a seguir, todas relacionadas às classes farmacológicas dos fármacos colinérgicos,
foram baseadas nas páginas 123 a 132 do Capítulos 9, Farmacologia Colinérgica, do livro: GOLAN,
David E..
01) a) Comente sobre a utilização dos fármacos Inibidores da síntese, do armazenamento e da
liberação de acetilcolina.
R: Os fármacos inibidores da acetilcolina começaram a ter aplicação recentemente. O hemicolínio-3
bloqueia o transportador da colina, impedindo a captação da colina necessária para síntese de ACh.
O vesamicol bloqueia o antiportador de ACh- H + utilizando para transportar a acetilcolina nas
vesículas, inibindo assim seu armazenamento. A toxina botulínica A, produzida por Clostridium
botulinum degrada a SNP-25 impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana da
terminação axônica, atualmente é utilizado em medicamentos para doenças associadas com o
aumento da tônus muscular, como torcicolo estrabismo, blefaroespasmo, também é utilizada para o
tratamento de cefaleias e síndromes dolorosas por administração intratecal no líquido
cerebrospinal.
b) A classe de fármacos colinérgicos indiretos é composta por inibidores da acetilcolinesterase,
sendo também chamados de anticolinesterásicos (AChE), comente sobre o mecanismo de ação
destes fármacos e suas classes estruturais;
R: O grupo de fármacos que inibem a acetilcolinesterase são chamados de anticolinesterásicos, eles
provocam o acúmulo de acetilcolina nas proximidades das terminações nervosas colinérgicas,
fazendo com que o efeito do fármaco seja equivalente à estimulação excessiva dos receptores
colinérgicos em todo sistema nervosos central e periférico, por isso são denominados de agonistas
dos receptores de ACh de ação indireta, pois eles inibem as enzimas acetilcolinerase aumentando os
níveis de acetilcolina facilitando a ativação dos receptores de acetilcolina. Possui três classes
químicas desses agentes: inibidores não covalentes, carbamatos e compostos organofosforados, a
diferença entre eles é a farmacocinética. Os inibidores não covalentes inibem a AChE por meio de
sua associação reversível e de baixa duração com o sítio ativo da enzima. Os carbamatos são
hidrolisados pela AChE, com consequente formação de ligação covalente lábil e de média duração
entre o fármaco e a enzima. E por fim, os compostos organofosforados, apresentam estrutura
molecular que se assemelha ao estado de transição formado na hidrólise de carboxil éster. Esses
compostos são hidrolisados pela AChE, porém o complexo enzimático fosforilado resultante é
extremamente estável e de longa duração.
02) Em virtude da capacidade de aumentar a atividade da ACh endógena, os fármacos
inibidores da AChE são particularmente úteis em doenças da junção neuromuscular. Neste
contexto, comente sobre a Miastenia Gravis e síndrome de Eaton-Lambert, bem como a utilização
clínica dos inibidores da AChE edrofônio (ação curta) e piridostigmina/neostigmina (ação mais
longa) nestas afecções.
A ligação da ACh aos receptores NM resulta em despolarização das células musculares, os inibidores
da AChE não são efetivos para reverter a ação de agentes que provocam paralisia ao induzir uma
despolarização sustentada, como a succinilcolina. Com efeito, inibidores de AChE em doses
suficientemente altas podem exacerbar a fraqueza e a paralisia já existentes, devido ao bloqueio
despolarizante. Na miastenia gravis, são produzidos autoanticorpos contra os receptores NM. Esses
anticorpos induzem a internalização de tais receptores e bloqueiam a capacidade da ACh de
ativá-los. Em consequência, os pacientes com miastenia gravis apresentam fraqueza significativa.A
síndrome de Eaton-Lambert também se caracteriza por fraqueza muscular, todavia, esse distúrbio é
causado por autoanticorpos produzidos contra os canais de Ca2+. Tanto a entrada pré-sináptica de
Ca2+ quanto a liberação subsequente de ACh em resposta à despolarização das terminações axônicas
são atenuadas. Os inibidores da AChE de ação curta, como o edrofônio, diminui a fraqueza quando o
bloqueio é atribuível a agonistas competitivos do AChR ou a certas doenças, como a miastenia
gravis ou a síndrome de Eaton-Lambert. Em contrapartida, se houver maior redução da força
muscular com a administração de edrofônio, será possível suspeitar de bloqueio despolarizante. A
meia-vida curta desse agente assegura que a exacerbação desta última condição só durará uma
quantidade mínima de tempo. Para o tratamento crônico da miastenia gravis, os inibidores da AChE
de ação mais longa, como piridostigmina, neostigmina e ambenônio, constituem os agentes
preferidos.
03) Os inibidores da AChE medeiam efeitos terapêuticos ao potencializar as ações
parassimpáticas em tecidos-alvo como a córnea, trato gastrintestinal (TGI) e/ou trato urinário
(TU). Comente a atuação destes fármacos no glaucoma e no alívio de distensão abdominal como
atonia da bexiga e/ou íleo paralítico.
A aplicação tópica dos inibidores da AChE na córnea diminui a pressão intraocular ao facilitar o efluxo
de humor aquoso. A neostigmina, fármaco mais popular para essa aplicação, é tipicamente usado
para alívio da distensão abdominal. Tais fármacos inibem a colinesterase, impede a destruição da
acetilcolina, facilitando a transmissão do impulso nervoso na placa neuromotora. Logo, nos tecidos
contendo musculatura lisa, os inibidores de AChE facilitam a transmissão dos impulsos motores e
sensoriais, restaurando a função muscular normal.
04) Justifique o uso dos inibidores da AChE no tratamento dos sintomas da doença de
Alzheimer (DA); comente sobre a utilização terapêutica, farmacocinética e efeitos adversos da
utilização dos fármacos Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina nesta patologia.
Os fármacos que possuem como característica serem inibidor reversível da acetilcolinesterase são
normalmente utilizados para o tratamento de Alzheimer. Contudo, a utilização desses
medicamentos tem como “efeito colateral” em sua maioria, náuseas, vômitos, agitação, anorexia,
bradicardia, confusão mental, rash cutâneo, mialgias, diarreia, ataxia, dispepsia, vertigens e
tremores, alguns dos quais parecem ser dependentes da dose. Podendo ate resultar em problemas
hepáticos por aumento dessas enzimas hepaticas (transaminases, gama-glutaril transpeptidase) e
da bilirrubina. A tacrina , trata-se de um agente inibidor reversível da colinesterase, que no nível
central aumenta as concentrações de acetilcolina no córtex cerebral; ao mesmo tempo, bloqueia a
degradação da acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos ainda não lesados pelo processo
neurodegenerativo, que assim permanecem funcionantes. Essa droga é absorvida de forma rápida
e alcança as concentrações plasmáticas máximas em 1 a 2 horas. Os alimentos reduzem sua
biodisponibilidade em cerca de 30% a 40. Este colinomimético central sofre um intenso processo
de biotransformação hepática por parte do sistema do citocromo P450 e se transforma em
múltiplos metabólitos que ainda não foram identificados. Sua meia-vida de eliminação é de 2 a 4
horas, liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 55%, e suas concentrações séricas médias são
mais elevadas em mulheres do que em homens. Já o cloridrato de donepezila exerça sua ação
terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da
acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Os níveis
plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral e as
concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de
distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas
diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estadode equilíbrio que é atingindo em
torno de duas a três semanas. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações
plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram
pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia e os alimentos não altera sua absorção. Os
metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação),
o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6
(via N-oxidação). A rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do
tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da
acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. A rivastigmina é
absorvida rápida e atinge as Concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 1 hora.
05) Todos os fármacos da classe denominada colinérgicos diretos ligam-se aos sítios de ligação
da ACh, ou seja, são agonistas dos receptores colinérgicos e podem ser divididos em agentes
seletivos para receptores muscarínicos e receptores nicotínicos, embora seja observada alguma
reatividade cruzada com praticamente todos esses agentes. Os agonistas dos receptores
muscarínicos são divididos estruturalmente em ésteres de colina e alcaloides. Em relação a estes
fármacos pede-se:
a) Faça um paralelo entre as ações e aplicabilidade clínica dos ésteres de colina metacolina,
carbacol e betanecol;
b) A maioria dos alcalóides tem valor principalmente na pesquisa farmacológica, mas em
algumas situações clínicas podem ser usados. Quais são estas situações e quais fármacos são
utilizados?
c) Em relação à seguinte afirmativa: “A succinilcolina é um éster de colina com alta afinidade
com os receptores nicotínicos e resistente à AChE. É utilizada para induzir paralisia durante a
cirurgia por meio de bloqueio despolarizante.” Explique o que compreende este bloqueio
despolarizante e em que situação clínica é utilizado a succinilcolina.
06) Os compostos anticolinérgicos (antagonistas colinérgicos) que atuam sobre os receptores
muscarínicos são utilizados para produzir efeito parassimpaticolítico nos órgãos-alvo. Esses
compostos, ao bloquear o tônus colinérgico normal, possibilitam o predomínio das respostas
simpáticas. Os anticolinérgicos mais comumente encontrados são alcalóides de ocorrência natural
ou compostos de amônio quaternário sintéticos. Em relação a estes fármacos, pergunta-se:
a) O protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a atropina, alcalóide natural
encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona. Ainda hoje a atropina é usada
clinicamente? Em quais situações? Como é a atuação da atropina em receptores nicotínicos?
b) A escopolamina (butilbrometo de hioscina), amina terciária, difere da atropina por seus
efeitos significativos sobre o SNC. Quais são as aplicações clinicas e formas de administração
deste alcalóide anticolinérgico?
c) Comente a aplicabilidade dos seguintes fármacos anticolinérgicos:
- metilescopalamina e o glicopirrolato e pirenzepina
- Ipratrópio e tiotrópio
7) A atropina, obtida do extrato de beladona, foi um dos primeiros fármacos usados no
tratamento dos sintomas da doença de Parkinson (DP). Os antimuscarínicos ainda são
empregados algumas vezes em pacientes com DP. Pergunta-se:
a) Quais são estes fármacos e com qual objetivo são utilizados?
Agente antimuscarínico que age como antagonista competitivo, o atropion é um exemplo de
medicamento utilizado a base de atropina, que é um coadjuvante nos tratamentos de úlcera,
doenças no trato gastrointestinal e biliar, cólicas menstruais.
b) Comente o uso destes fármacos no paciente idoso e os efeitos adversos potenciais em
pacientes geriátricos e pacientes com comprometimento cognitivo.
Em altas doses a atropina pode causar, por tempo prolongado, midríase, boca seca, taquicardia,
agitação, delírio e aumento da temperatura corporal, efeito mais sensível em crianças e lactentes até
quando é administrada em doses menores. Também pode resultar em efeitos sobre o sistema
nervoso central como ataxia, alucinações, incoerência verbal, hiperatividade, convulsão e febre),
principalmente em pacientes mais sensíveis como crianças e idosos.
8) Os antagonistas seletivos dos receptores nicotínicos são usados principalmente para
produzir bloqueio neuromuscular não despolarizante (competitivo).
a) Quais são estes fármacos, como atuam e em que situação clínica são utilizados?
Os antagonistas seletivos dos receptores nicotínicos são utilizados durante procedimentos
cirúrgicos, por exemplo. Os agentes bloqueadores não-despolarizantes da junção neuromuscular
atuam ao antagonizar diretamente os receptores nicotínicos de ACh, impedindo, assim, a ligação da
ACh endógena e a despolarização subsequente das células musculares. Pancurônio, Tubocurarina,
Vecurônio, Rocurônio, Mivacúrio são exemplos.
b) Apresentam reações adversas, quais?
Hipertensão, taquiarritmia, apneia, broncoespasmo, insuficiência respiratória, salivação, rubor
(mivacúrio).
c) Leia atentamente e comente sobre o tópico “conclusão e perspectivas” em relação ao uso
de fármacos colinérgicos na prática clínica (Capítulos 9 Farmacologia Colinérgica do livro: GOLAN).
No geral, existem duas classes principais de receptores colinérgicos, os nicotínicos e muscarínicos.
Os nicotínicos são canais regulados por ligantes, que necessitam da ligação direta de duas moléculas
de acetilcolina para sua abertura. Esses receptores incluem todos os receptores colinérgicos na
junção neuromuscular e predominam nos gânglios autônomos. As funções colinérgicas principais
consistem em contração do músculo esquelético e atividade autonômica. As principais aplicações
dos agentes farmacológicos são bloqueio neuromuscular por antagonistas competitivos e
bloqueadores despolarizantes; bloqueio ganglionar, que resulta em respostas dos órgãos efetores
opostas àquelas produzidas pelo tônus autônomo normal.
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G, os quais se ligam à acetilcolina e
iniciam a sinalização por meio de diversas vias intracelulares. Tanto receptores nicotínicos quanto
muscarínicos são onipresentes no SNC, onde os efeitos da acetilcolina consistem em analgesia,
despertar e atenção. Os fármacos mais efetivos para o SNC atualmente disponíveis aumentam a
transmissão colinérgica endógena ao inibir a ação da acetilcolinesterase, a enzima que hidrolisa a
ACh.